Soutenance mémoire
STRUCTURE ET CARACTERISTIQUE DU VIRUS [9-14]
Le VHB est un virus complexe dont certaines propriétés (mode de réplication et possibilité d’intégration dans le génome cellulaire) le rapprochent des rétrovirus. Le VHB est un virus à ADN enveloppé de la famille des Hepadnaviridae. L’ADN du VHB est circulaire, bicaténaire sur les trois-quarts du cercle et donc monocaténaire sur un quart. Il mesure 3,2 kb. Il contient 4 gènes principaux :
– gène préS/S qui code pour les protéines de surface (protéine S, protéine préS2/S, protéine préS1/préS2/S) ;
– gène préC/C qui code pour deux protéines : l’antigène HBe qui est excrété et l’antigène de capside HBc. L’antigène HBc est présent dans la particule virale mais n’est pas directement détectable dans le sang ;
– gène Pol qui code pour la polymérase virale. La polymérase deu VHB a une activité reverse transcriptase ;
– gène X qui code pour une protéine transactivatrice
Dans le sang d’un malade en phase active de synthèse virale, on peut observer trois types de structure :
– des sphères de 2O nm de diamètre ;
– des tubules de 20 nm de diamètre et de 200 à 700 nm de longueur qui sont un empilement de sphères ;
– des particules de Dane de 42 nm de diamètre qui sont constituées d’un core (nucléocapside contenant un ADN bicaténaire associé à une ADN polymérase) et d’une enveloppe.
Les particules de Dane représentent le virus complet, cependant les sphères et tubules correspondent à l’enveloppe (autrefois appelée antigène Australia). A côté des particules virales complètes, on trouve dans le sang des protéines virales excrétées par les cellules infectées. Il s’agit des protéines de surface (Ag HBs) : +/- Ag préS2, +/- Ag préS1 et Ag HBe. L’antigène HBe est associé à une forte prolifération virale.
MODES DE TRANSMISSION ET FACTEURS DE RISQUE
Modes de transmission [15-16-17] Le virus de l’hépatite B est présent dans le sang, le sperme, les sécrétions vaginales, la salive et se transmet selon trois modes principaux :
– voie parentérale ou hématogène : la transfusion sanguine est le premier facteur de transmission. Depuis l’affaire du sang contaminé et la mise en place de mesures gouvernementales très strictes et le contrôle systématique du sang des donneurs, le risque est devenu faible. Le mode de transmission explique la forte prévalence du VHB chez les sujets hémophiles, les hémodialysés, les transplantés rénaux. La voie sanguine peut aussi être secondaire à la toxicomanie, à des pratiques du type tatouage voire acupuncture, mais aussi lors de blessure cutanée accidentelle des personnels de santé.
– voie sexuelle ; c’est actuellement le plus important. L’hépatite B doit être considérée comme une maladie sexuellement transmissible. A ce titre, une découverte d’une hépatite B doit faire rechercher les autres MST et la découverte d’une MST doit faire rechercher une hépatite B.
Ce mode de transmission explique la forte prévalence chez les sujets homosexuels.
– transmission périnatale ou verticale. Elle se fait de la mère au fœtus
Au moment de l’accouchement, l’enfant est contaminé à l’occasion de microtransfusion maternofoetales qui se produisent pendant le travail. A la voie sanguine s’associe le risque de contamination de l’enfant par les sécrétions vaginales durant son passage dans la filière génitale. L’Ag HBs est retrouvé dans 50% des sangs du cordon, dans 35% des liquides amniotiques et dans 95% des liquides gastriques des enfants nés de mères Ag HBs+. Il n’y a pas de transmission salivaire prouvée du VHB. [5]
Facteurs de risque [15]
– Toxicomanie
– Multipartenariat sexuel
– Cohabitation avec un porteur chronique (conjoint, famille, etc 😉
– Exercice d’une profession de santé
– Recours à certaines thérapeutiques invasives telles que dialyse, transplantation, transfusion, biopsies endoscopique, etc.
Arguments cliniques
La majorité des hépatites chroniques sont asymptomatiques. On peut observer une asthénie, une anorexie, des douleurs de l’hypochondre droit une hépatomégalie modérée, et des signes extra-hépatiques. Tous ces signes peuvent être intermittents, apparaissant seulement au moment des poussées. Parfois l’atteinte n’est découverte qu’au stade de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire. A ce stade de cirrhose, il est habituel de trouver des signes d’insuffisance hépatocellulaire ou d’hypertension portale (circulation collatérale, splénomégalie, varices œsophagiennes à l’endoscopie).
Hépatite chronique B [8]
Objectifs
– L’objectif initial est l’arrêt de la multiplication virale B objectivée par la disparition de l’ADN du virus B dans le sérum, puis, si l’arrêt de la multiplication est prolongé, une séroconversion HBe qui est souvent stable et aboutit à une disparition quasi complète de l’activité de l’hépatite chronique.
– Puis, si l’arrêt de la multiplication est complet, l’objectif devient la séroconversion HBs, qui est définitive et caractérisée par la disparition complète de l’activité de l’hépatite chronique.
Antiviraux utilisés
• Interféron alpha recombinant : L’interféron alpha a un effet antiviral sur l’infection par le virus B par deux mécanismes :
. effet antiviral rapide en inhibant les ARN viraux et en activant les enzymes antivirales ;
. augmentation de l’efficacité de la réponse immunitaire cellulaire vis-à-vis des cellules hépatiques infectées en augmentant l’expression des antigènes d’histocompatibilité de classe I et en stimulant l’activité des lymphocytes T helper et des cellules natural killer. La posologie est de 5 millions d’UI 3 fois par semaine pendant 6 mois en cas de virus sauvage et au moins 1 an en cas de VHB mutant pré-C, par voie sous-cutanée ou intramusculaire. L’interféron alpha permet d’obtenir une réponse antivirale biologique et histologique chez 1/3 des malades, mais il peut entrainer une majoration de la cytolyse et par conséquent, est contre-indiqué en cas de cirrhose avec insuffisance hépatique.
• Peginterféron alpha-2a (PEGASYS®) 180 µg en sous-cutané pendant 6 mois.
• Lamivudine (ZEFFIX®)
La lamivudine ou 2’, 3’-Didéoxy-3’-thiacytine ou EPIVIR® est un antiviral analogue lévogyre de la didéoxycytine. Elle a un effet sur l’inhibition de la transcriptase reverse. Sa posologie est de 100 mg/jour soit 1 comprimé/jour per os. La lamivudine permet de négativer la détectin d’ADN du VHB par les techniques d’hybridation moléculaire classiques chez 100% des patients et une séroconversion HBe dans 50% des cas après 4 ans d’administration.
• Adéfovir (HEPSERA®) : Analogue nucléotidique inhibant la polymérase du VHB indiqué en cas de résistance à la lamivudine ou d’emblée. Sa posologie est de 10mg/jour en per os.
Indications Chez le malade atteint d’hépatite chronique B, l’indication thérapeutique dépend du dégré d’activité de la maladie évalué par l’activité des aminotransférases, la charge virale et le score histologique.
– Activité des aminotransférases élevée > 5N, charge virale basse (10 puissance 7 copies/mL), lésions histologiques modérées ou sévères : traitement antiviral (interféron ou lamivudine) car probabilité de réponse prolongée = 50%
– Activités des aminotransférases basses < 2N, charge virale élevée (> 10 puissance 8 copies/mL), lésions histologiques minimes : pas de traitement antiviral car probalité de réponse < 10%, surveillance biologique.
– Cirrhose virale B : Lamivudine (ou interféron avec réduction de la posologie) si cirrhose non décompensée ; lamivudine si cirrhose décompensée.
Transplantation hépatique Elle est indiquée en cas de cirrhose sévère avec insuffisance hépatique. L’utilisation systématique en péri-opératoire de gammaglobulines spécifiques anti-HBs à fortes doses diminue le pourcentage de réapparition de l’Ag HBs dans le sérum après transplantation. En cas de récidive de l’infection virale B après transplantation, le traitement repose sur la lamivudine.
Indications thérapeutiques, posologie et durée du traitement
Hépatites aiguë C L’interféron standard en monothérapie permet une éradication du virus dans plus de 80% des cas. Le schéma thérapeutique est de 5 à 10 millions d’unités par jour pendant 4 à 6 semaines, éventuellement prolongé trois fois par semaine pendant 20 semaines. Ce traitement est proposé en particulier après contamination professionnelle (accident d’exposition au sang) en cas de positivité de l’ARN du VHC (recherche par PCR 15 jours et un mois après la contamination). En cas d’hépatite aiguë C ictérique, il est recommandé de ne pas traiter immédiatement (50% de guérison). Un traitement sera proposé en cas de positivité de l’ARN viral 12 semaines après le début de l’ictère.
Hépatite chronique C La bithérapie doit être essayée en l’absence de contre-indication au traitement par ribavirine. L’association la plus efficace est interféron pégylé + ribavirine. Cette association permet d’obtenir entre 60% (génotype 1) et 80% (génotypes 2 et 3) de négativation prolongée de l’ARN sérique du VHC. L’interféron retard en monothérapie peut être proposé en cas de contre-indications à la ribavirine ou en tant que traitement d’entretien en cas de non réponse virologique, s’il est bien toléré.
Indications : Le degré de fibrose hépatique est le principal marqueur de la sévérité de l’hépatite C chronique. Les indications thérapeutiques sont donc basées sur le score histologique de fibrose classé de F0 à F4 dans la grille de Metavir.
• Hépatite chronique minime (F0 ou F1) ou hépatite chronique à transaminases normales : en l’absence de facteurs aggravants (obésité, consommation excessive d’alcool, co-infection VIH) une simple surveillance parait suffisante. L’existence de manifestations extrahépatiques ou une forte demande du patient peuvent faire proposer un traitement, en particulier en cas de génotype 2 ou 3.
• Hépatite chronique modérée ou sévère F2 ou F3 : ces patients doivent être traités quel que soit le grade de l’activité nécrotico-inflammatoire.
• Cirrhose (F4) : en cas de réponse virologique, le traitement permettrait une diminution des complications évolutives de la cirrhose (carcinome hépatocellulaire, épisodes de décompensation). Il doit donc être proposé. En l’absence de réponse virologique, le traitement par interféron peut être proposé pour ralentir la progression de la maladie. Le traitement antiviral est contreindiqué en cas de cirrhose décompensée.
Durée du traitement
– Le traitement est poursuivi 12 mois chez les malades infectés par un génotype 1 (ou 4, 5, 6) associé à une charge virale élevée > 800 000 UI/mL.
– Un traitement de 6 mois est suffisant en cas de génotype 2 ou 3.
Résultats du traitement Les deux principaux facteurs prédictifs de bonne réponse sont :
– Un génotype 2 ou 3
– Une faible charge virale.
Cette bithérapie permet d’éliminer durablement le virus chez 50% des malades avec des disparités importantes selon la charge virale et le génotype. En effet, en cas de génotype 1 avec charge virale élevée, le taux de réponse virologique prolongée ( ALAT normale et ARN viral C par PCR négatifs 6 mois après l’arrêt du traitement) est de 40 à 50% contre 80 à 90% en cas de génotype 2 ou 3.
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Table des matières
Introduction
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I- Rappels anatomique, histologique et physiologique du foie et des voies biliaires
1-L foie
1-1 Rappel anatomique
1-2 Rappel histologique
1-3 Rappel physiologique
2- Les voies biliaires
2-1 Rappel anatomique
2-2 Rappel physiologique
II- Hépatite virale B
1 Structure et caractéristique du virus
2- Epidémiologie
3- Modes de transmission et facteurs de risque
4- Histoire naturelle de l’infection par le VHB
5-Physiopathologie
6- Diagnostic positif
7- Traitement et prophylaxie
III- Hépatite virale c
1- Structure et caractéristique du virus
2- Epidémiologie
3- Mode de transmission et facteurs de risque
4- Histoire naturelle
5- Physiopathologie
6- Diagnostic positif
7- Traitement et prophylaxie
IV- Association des hépatites virales B et C aux autres infections
1- Hépatite virale C et SIDA
2- Hépatite virale B et SIDA
3- Hépatite B/C et alcoolisme
4- Co-infection hépatites virales B/C et tuberculose
5- Co-infection hépatite virale B/C et bilharziose
DEUXIEME PARTIE : METHODOLOGIE ET RESULTATS
Méthodes Et Patients
Résultats
TROSIEME PARTIE : COMMENTAIRE ET DISCUSSION
Commentaires et discussion
Suggestions
Conclusion
Bibliographies
Annexes
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