Caractéristiques des différents types de diabète

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Le diabète de type 1 (ou DT1) 3

Le diabète de type 1 ou DT1 résulte d’une insulinopénie c’est-à-dire d’un défaut de production d’insuline : carence absolue en insuline par destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine (plus de 90 % des cellules détruites).
Le DT1 est un diabète auto-immun. L’agression auto-immune découle d’une susceptibilité génétique. Les cellules sécrétrices (cellules bêta) des îlots de Langerhans au sein du pancréas sont peu à peu infiltrées par des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, puis détruites. On observe également une production par les lymphocytes B d’autoanticorps dirigés contre certains antigènes pancréatiques. La destruction des cellules bêta s’étend sur plusieurs années. Au début ce phénomène reste asymptomatique et la glycémie à jeun est normale (prédiabète), mais l’on peut détecter la réaction auto-immune grâce à la positivité des tests immunologiques et la diminution de la sécrétion d’insuline. L’âge de diagnostic se décale vers des âges de plus en plus jeunes et la fréquence de la maladie avant l’âge de 5 ans a doublé en 15 ans.
Quand environ 80 à 90% des cellules insulinosécrétrices sont détruites, la maladie se manifeste sur le plan clinique. L’hyperglycémie aggrave à son tour la destruction des cellules (glucotoxicité), engendrant un cercle vicieux.
Plus rarement, il s’agit d’une forme à anticorps négatifs, dite « diabète de type 1 idiopathique non auto-immun. »

Le diabète de type 2 (ou DT2)4

A ses débuts, le diabète de type 2 ou DT2 se manifeste par un excès d’adiposité abdominale voire d’obésité abdominale (c’est-à-dire périmètre abdominal > 102 cm chez l’homme et > 88 cm chez la femme) à l’origine d’une insulinorésistance. Cette dernière s’illustre par une réduction de l’action de l’insuline sur les tissus cibles : plus faible utilisation du glucose par le muscle, accroissement de la production de glucose par le foie, libération d’acides gras libres par le tissu adipeux. Il n’y a pas de problèmes de synthèse d’insuline mais de réactivité des récepteurs à l’insuline : carence relative par insulinorésistance.
Les cellules bêta, pour compenser cette diminution d’action de l’insuline vont en augmenter la production. Il n’y aura donc pas de diabète au premier abord. Et ceci peut durer plusieurs années durant lesquelles l’obésité abdominale ira croissante, réclamant toujours plus d’insuline au pancréas. Jusqu’au jour où ce mécanisme de compensation deviendra insuffisant. La glycémie deviendra élevée, le patient sera alors diabétique avec d’abord des anomalies de l’insulinosécrétion puis, au fur et à mesure du temps, une aggravation de l’insulinopénie. L’intervalle de temps entre le début de la maladie et son diagnostic est de 4 à 7 ans en moyenne.
Voici un tableau récapitulatif des principales différences entre ces deux principaux types de diabète.

Le diabète insulino-requérant

Il arrive fréquemment que le DT2 devienne insulino-requérant (requérant de l’insuline). Le pancréas, fatigué de devoir fournir toujours plus d’insuline pour un même résultat, fini par en produire de moins en moins. L’insulino-requérance peut également devenir de plus en plus prononcée, voire irréversible, rendant les besoins en insuline au-deçà de ce dont est capable le pancréas.

Le diabète gestationnel

Il s’agit d’un diabète diagnostiqué pendant la grossesse, au moment du bilan prénatal le plus souvent et non suite à l’apparition de symptômes. Le pancréas de la mère n’est pas suffisamment performant pour subvenir aux besoins en insuline pendant la gestation. Il peut ne pas survenir à chaque grossesse et notamment pas obligatoirement dès la première mais il peut par contre s’installer et rester même après l’accouchement. Les symptômes sont identiques alors au diabétique de type 2. Il existe souvent des prédispositions génétiques.
Avant tout traitement, un régime hygiéno-diététique sera utilisé dans un premier temps. S’il est insuffisant, la femme enceinte devra utiliser l’insuline, seul traitement utilisable pendant la grossesse (CRAT).

Etats prédiabétiques 8

Ce sont des états en général asymptomatiques. Ils sont toutefois à considérer avec attention car ils peuvent conduire à des complications vasculaires. De plus, ils constituent des états annonciateurs d’un diabète car leur conversion en diabète patent est fréquente si des mesures préventives adéquates ne sont pas mises en œuvre chez ce type de sujets. Deux états peuvent être individualisés.

Intolérance glucidique (impaired glucose tolerance IGT)

L’intolérance glucidique/intolérance au glucose/intolérance aux hydrates de carbone est définie par l’épreuve d’HGPO. Ce sont des sujets qui ont une glycémie à jeun strictement inférieure à 1,26g/L (7mmol/L). A la deuxième heure d’une charge en glucose (75gr), la glycémie est supérieure ou égale à 1,40g/L mais reste strictement inférieure à 2g/L, ce qui reste insuffisant pour entraîner une glycosurie. Chez l’adulte, l’intolérance au glucose est souvent rencontrée chez des sujets en surcharge pondérale ou obèses et chez des sujets ayant des antécédents familiaux de diabète sucré. Les taux de conversion en diabète de type 2 sont de l’ordre de 10% par an. Ce taux peut être réduit de moitié par des mesures hygiéno-diététiques telles qu’une perte de poids ou une activité physique régulière.

Anomalie de la glycémie de jeûne (impaired fasting glycemia IFG)

C’est un état qui est caractérisé par une glycémie à jeun supérieure ou égale à 1g/L mais inférieure à 1,26g/L. Devant cet état, il peut être utile de pratiquer une épreuve d’HGPO pour préciser les anomalies glycémiques à la deuxième heure du test. Si le sujet ayant une anomalie de la glycémie à jeun a :
– Une glycémie < 1,40g/L à la deuxième heure de l’HGPO, il est normotolérant au glucose ;
– Une glycémie ≥ 1,40g/L et < 2g/L, il est intolérant au glucose ;
– Une glycémie ≥ 2g/L, il a un diabète.
L’HGPO est donc un test important pour préciser l’importance des désordres glycémiques chez un sujet qui a une anomalie de la glycémie à jeun. De toute manière, ce dernier état est à considérer comme un état prédiabétique qui nécessite une prise en charge.

Diabètes dits « secondaires »9

Ils découlent en réalité d’une autre pathologie sous-jacente mais ont pour conséquence un état diabétique avec tous les symptômes qui l’accompagne. Ils seront d’origine pancréatique, hépato-pancréatique ou encore endocrinienne.
Chacun n’aura pas le même rapport à l’insuline. Certains seront décrits comme insulino-dépendants, d’autres insulino-requérants ou encore résistants à l’insuline.
Un tableau récapitulatif ci-dessous permet d’avoir un aperçu des affections mises en cause ainsi que des principaux éléments du diagnostic permettant de conclure à un diabète secondaire.

Interprétation des résultats

Sécrété de manière simultanée avec l’insuline, le C-peptide l’insulinosécrétion du sujet. Cette mesure est entre autres sécrétion résiduelle chez un DT1 traité par insuline.
Par contre, en cas d’insuffisance rénale, le dosage du C-peptide est difficile à exploiter. S’il y a une insuffisance rénale complète (inférieur à 30mL/min/1,73m2), la valeur de la concentration en C-peptide est multipliée par 6.
Comme pour l’insuline, le taux de C-peptide varie avec l’âge : il augmente avec ce dernier.
O C-peptide plasmatique
A jeun, il varie de 0,2-0,45 à 1,10-1,60 nmol/L selon les techniques de dosage (sachant qu’1 nmol/L = 3,02 ng/mL)
O C-peptide urinaire
Il varie de 8 à 40 nmol/24h. Les taux sont très variables d’un jour à l’autre chez une même personne, ce qui en limite son utilisation potentielle.

Utilités du dosage

La détermination du C-peptide n’est pas une indication pour le diagnostic du diabète.
Chez le DT1 :
Le dosage du C-peptide plasmatique, au cours le plus souvent d’un test au glucagon permet de quantifier la sécrétion résiduelle du pancréas, lorsque le sujet est traité par insuline. Chez le DT1, si la valeur du C-peptide plasmatique est ≥ 0,2 nmol/L, on pourra dire que ce patient présente un risque de complications chroniques moins élevé que celui dont la valeur est ≤ 2 nmol/L.
Le C-peptide est décrit comme le marqueur le plus fiable de l’efficacité des traitements visant à épargner les cellules β du pancréas endocrine chez le DT1.
Chez le transplanté pancréatique :
Après la transplantation, le dosage du C-peptide permet de conclure au bénéfice réel de la transplantation même après reprise de l’insulinothérapie.
Chez le DT2 :
Si le sujet est de poids normal et qu’il présente une augmentation en C-peptide < 0,45 nmol/L alors qu’il est sous glucagon, un échec des antidiabétiques oraux peut être établi.

Corps cétoniques

Ce terme regroupe 3 éléments :
– L’acétoacétate (AcAc)
– Le 3-βhydroxybutyrate (3HB)
– L’acétone
Si la glycémie est haute ou que l’insuline est absente, l’acétylCoA cellulaire va s’accumuler à cause de l’augmentation de la βoxydation des acides gras. L’AcAc est alors produit qui subira une réduction au sein des mitochondries hépatiques en 3HB. L’acétone, lui, découle de la décarboxylation spontanée de l’AcAc.
L’AcAc et le 3HB diffusent dans le sang et les urines, l’acétone lui est éliminé par les poumons (d’où l’haleine dit cétonique chez le patient diabétique avec une acidocétose sévère).
La cétogenèse va en augmentant, de manière physiologique, au cours du jeun. Le rapport 3HB/AcAc est de 1 chez un individu normal mais est ≥ 3 en cas de diabète avec acidocétose.
Une recherche négative de corps cétoniques dans les urines a une valeur prédictive négative élevée d’exclusion d’acidocétose chez les diabétiques symptomatiques.
L’American Diabetes Association en 2004 a déclaré la détection des corps cétoniques comme élément important du suivi du diabète de type 1, de la grossesse chez une femme diabétique et du diabète gestationnel. Il préconise un dosage systématique en cas d’affections aigües, de situations de stress, de glycémies élevées de manière constante, pendant la grossesse, et en cas de symptômes d’acidocétose (douleurs abdominales, vomissements ou nausées).
Pour l’HAS, les corps cétoniques sont à surveiller chez tout patient diabétique insulinotraité suggérant même une autosurveillance systématique dans certains cas :
– Patients diabétiques de type 1 porteurs d’une pompe à insuline
– Femmes enceintes
– Enfants diabétiques de type 1
Le dosage des corps cétoniques permettra de mieux distinguer chez le DT1 une simple hyperglycémie d’une décompensation métabolique.
L’intérêt de la détermination des corps cétoniques dans d’autres formes de diabète (gestationnel, de type 2…) reste à préciser.

Microalbuminurie

Microalbuminurie = excrétion urinaire d’albumine comprise entre 20 et 200 µg/min = 30 à 300 µg/24h, qui apparaissent lorsque le filtre glomérulaire rénal s’altère.
Il est reconnu qu’un taux d’albumine urinaire > 20 mg/L est pathologique.
Au-delà de 300mg/24h, on parle d’albuminurie ou de protéinurie.
Depuis 1981 avec une publication de Viberti, la présence d’albumine dans les urines à des taux indétectables par bandelette ou par méthodes colorimétriques usuelles est de manière certaine connu comme marqueur de l’évolution de la néphropathie diabétique mais aussi du risque cardio-vasculaire. Cette mesure a donc une valeur prédictive de la survenue de lésions microangiopathiques, le seuil critique de complications rénales étant fixé à 50mg/24h.
Ce dosage devient donc indispensable à toute prise en charge de patients diabétiques, d’autant que, si ce dépistage est réalisé assez tôt, le traitement de l’atteinte rénale est efficace. Il s’inscrit dans le bilan biologique rénal annuel (créatininémie à jeun, calcul de la clairance de la créatinine, microalbuminurie), lequel s’accompagne d’un bilan lipidique.
30 à 40 % des personnes diabétiques souffrent de néphropathie et la microalbuminurie en est le signe le plus précoce.
Il est important de noter que l’excrétion d’albumine dans les urines suit un rythme circadien et des variations sont attendues en fonction notamment de l’exercice physique, de l’alimentation et de la posture.
Il est conseillé de travailler sur les urines de la première miction du matin avec recueil en milieu de jet. La microalbuminurie est stable 7h à température ambiante.
Il est à noter aussi que l’on ne passe pas d’un stade « normal » à un stade « microalbuminurie » d’un coup mais qu’il s’agit d’une évolution, avec altération plus ou moins lente, de l’état rénal et de la capacité de filtration glomérulaire de l’albumine.
D’ailleurs, même si les chiffres du dosage sont bons, une augmentation est le reflet d’un risque de morbi-mortalité accru.

Avenir des principaux marqueurs biologiques 

La définition actuelle du diabète sucré est basée sur la mesure de la glycémie à jeun, de la glycémie à la deuxième heure d’une HGPO et de l’HbA1c.
Le débat n’est toutefois pas clos entre ceux qui prônent l’HbA1c et ceux qui la réfutent.
Les tenants de l’HbA1c ont fondé leur démarche sur plusieurs arguments. L’HbA1c est actuellement devenue un dosage fiable dont les variabilités interindividuelles et intra-individuelles sont plus faibles que celles de la glycémie à jeun.
L’HbA1c intègre une période de 3 mois alors que la glycémie à jeun n’est que le reflet de l’instant où est réalisée la mesure.
La glycémie à jeun peut être modifiée par des paramètres liés au sujet lui-même : état de stress au moment du prélèvement, jeûne de plus de 8heures non respecté. La glycémie peut également varier en fonction de la conservation de l’échantillon après le prélèvement. En effet, le glucose se dégrade dans le tube de prélèvement par phénomène de glycolyse. Même lorsque toutes les précautions sont prises, cette glycolyse peut être présente et fausser les résultats. L’HbA1c échappe aux réserves que nous venons de faire. Par ailleurs, les résultats des études épidémiologiques montrent que le risque de rétinopathie, même modéré, est virtuellement absent lorsque l’HbA1c reste en dessous de 6,5%. Ces arguments semblent donc convaincants pour intégrer l’HbA1c dans la définition du diabète sucré.
Toutefois, de nombreux problèmes sont soulevés par cette intégration :
– L’HbA1c ne peut être mesurée de manière fiable et standardisée que dans certains pays ; 26 (Monnier 2014)
– Le coût du dosage de l’HbA1c est plus élevé que celui de la glycémie ;
– Le dosage de l’HbA1c n’est pas fiable pour estimer l’équilibre glycémique dans certaines conditions : anémies et hémoglobinopathies ;
– Le dosage de l’HbA1c risque de changer le nombre de sujets diabétiques. Certains sujets considérés comme non diabétiques avec la définition glycémique risquent d’être catalogués comme diabétiques avec la nouvelle définition. A l’inverse, d’autres patients considérés comme diabétiques risquent de ne plus l’être ;
Ceci nous amène à conclure que l’HbA1c ne doit pas être le seul critère diagnostic comme certains l’avaient suggéré au départ. La mesure de la glycémie à jeun garde toute sa valeur et le diagnostic de diabète doit reposer sur la mesure de ces deux paramètres.

Table des matières

able des matières
Table des tableaux
Table des figures
Liste des abréviations
Partie 1 : Généralités sur le diabète : focus sur le DTII
1. Le diabète
1.1. Historique
1.2. Anatomie du pancréas
1.3. Définition du diabète
1.4. Caractéristiques des différents types de diabète
1.5. Marqueurs de diagnostic du diabète
1.6. Marqueurs de l’auto-immunité des diabètes : les auto-anticorps
1.7. Place de l’hérédité
1.8. Marqueurs de suivi du diabète
1.9. Avenir des principaux marqueurs biologiques
1.10. Epidémiologie
2. Complications possibles
2.1. Complications aigües
2.2. Complications chroniques
Partie 2 : Les thérapeutiques possibles
1. Les antidiabétiques oraux
1.1. Les biguanides
1.2. Les sulfamides hypoglycémiant
1.3. Les glinides
1.4. Les inhibiteurs des α-glucosidases
1.5. Les incrétino-mimétiques
1.6. Les glitazones
2. Les insulines et formes galéniques d’insuline
2.1. Mécanisme d’action
2.2. Indications
2.3. Contre-indications
2.4. Effets indésirables
2.5. Modification de la pharmacocinétique
3. Recommandations de la HAS et de l’ANSM, janvier 2013 : Places et limites des traitements du Diabète de type 2 (Collège de la Haute Autorité de Santé 2013b)
3.1. Message essentiel
3.2. Stratégie thérapeutique et profils particuliers
Partie 3 : Focus sur le VICTOZA®
1. Historique des recherches sur les incrétines.
1.1. Le GIP
1.2. Le GLP-1
2. Le gène proglucagon : Structure et régulation de l’expression spécifique à la localisation histologique.
3. Traduction du Proglucagon
4. Sécrétion, métabolisme et clairance du GLP-1
4.1. Sécrétion
4.2. Métabolisme rénal et présentation de la DPP-4
4.3. Clairance : Variations des taux de GLP-1 après le repas. Comparaison avec les personnes atteintes d’obésité et/ou de diabète
5. Le récepteur au GLP1
6. Actions biologiques du GLP1
6.1. Pancréas
6.2. Système nerveux central et périphérique
6.3. Système gastro-intestinal
6.4. Système cardiovasculaire
6.5. Muscle, tissu adipeux, foie
7. Actions potentielles de son métabolite : GLP-1 (9-36) NH2
8. Autres effets après administration d’incrétines.
8.1. Effets indésirables gastro-intestinaux
8.2. Poids
8.3. Pression artérielle
8.4. Cardiovasculaires
8.5. Cancer : thyroïde et pancréas
8.6. Pancréatites
8.7. Avis des autorités et des revues spécialisées
9. Activité des incrétines et études LEAD
10. Incrétines et incrétino-mimétiques comme agents thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2.
10.1. Agonistes du récepteur au GLP-1.
10.2. Inhibition de l’activité de la DPP-4 pour augmenter l’activité incrétine dans le traitement du diabète de type 2.
11. Potentiel des incrétines dans le traitement du diabète de type 1.
12. Le Liraglutide et le traitement de l’obésité
13. Futures recherches cliniques en vue d’une meilleure connaissance des incrétines.
Partie 4 : étude au CHU de Rouen
1. Introduction
2. Matériels et méthodes
3. Résultats
3.1. Primo-instauration
3.2. Instauration antérieure
3.3. Totalité de la population retrouvée en 2015
4. Discussion
4.1. Ratio Hommes/Femmes
4.2. IMC moyen
4.3. Ancienneté du diabète
4.4. Age moyen du patient à l’instauration du Victoza®
4.5. Diabète et thérapeutiques
4.6. HbA1C
4.7. Impact sur le poids
4.8. Causes des arrêts
5. Conclusion
Bibliographie

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