Caractéristiques de la tumeur primaire, épaisseur et ulcération, paramètre T 

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Le derme

Le derme est un tissu conjonctif habituellement lâche en périphérie et plus dense en profondeur. Il contient de nombreux vaisseaux sanguins et lymphatiques, des nerfs et des terminaisons nerveuses sensitives libres et corpusculaires, ainsi que diverses annexes cutanées dérivées de l’épiderme et plongeant dans le derme. Situé sous l’épiderme, le derme est dix à quarante fois plus épais. Il abrite les glandes sébacéeset sudoripares, qui sécrètent le sébum et la sueur, ainsi que les follicules pileux.
Les principales cellules du derme sont les fibroblastes, qui synthétisent le collagène et l’élastine. L’élastine rend le derme souple et extensible, tandis que le collagène lui confère sa résistance et permet la cicatrisation des tissus endommagés en cas de blessure de la peau. (Collège des enseignants en dermatologie de France 2011)

L’hypoderme

C’est la couche la plus profonde et la plus épaisse de la peau. L’hypoderme estmajoritairement composé de cellules graisseuses, les adipocytes, qui isolent l’organisme des variations de température et forment un matelas protecteur contre les pressions auxquelles la peau est soumise.
Continuant le derme vers la profondeur, l’hypoderme est un tissu conjonctif lâche richement vascularisé qui, selon les conditions de nutrition et les régions de la peau, contient plus ou moins de tissu adipeux. (Collège des enseignants en dermatologie de France 2011)

Les mélanocytes

Quelle que soit leur localisation dans la peau, les mélanocytes ont une origine embryologique commune, la crête neurale. Les précurseurs des mélanocytes, lesmélanoblastes, sont de grandes cellules rondes ou ovalaires qui se différencient en mélanocytes en devenant dendritiques et en démontrant une activité DOPA oxydase.
Cette différenciation a lieu chez l’homme entre la huitième et la quatorzième semaine de gestation. Les mélanocytes colonisent le derme et l’épiderme avant la différenciation des poils et, au stade initial de l’apparition des poils, se répartissent au hasard sans localisation privilégiée dans l’ébauche pilaire. Ce n’est qu’après le sixième mois de la vie intra-utérine, que les mélanocytes se localiseront dans l’infundibulum et au sommet de la papille dermique dans le bulbe pileux. Le nombre des mélanocytes dermiques diminue durant la gestation et ils ont virtuellement disparu à la naissance, alors que les mélanocytes épidermiques établis à la jonction dermo-épidermique continuent de proliférer et commencent à produire des mélanosomes dans lesquels est synthétisée la mélanine. (Syndicat national des dermatologues vénérologues 2011). Les mélanocytes constituent la 2ème grande population cellulaire de l’épiderme. Les mélanocytes sont présents dans la peau, mais également dans certains organes sensoriels, rétine, oreille interne, système nerveux central. Dans la peau, ils sont situés dans la couche basale de l’épiderme ou dans la partie inférieure des follicules pileux. Les mélanocytes sont distribués régulièrement dans l’assise basale de dermiques dans les follicules pileux. (Faculté de médecine Pierre et Marie CURIE).
Les mélanocytes sont des cellules épithéliales dendritique spécialisées quipossédent une activité dopa-oxydasique et synthétisent les mélanines : phéomélanines et eumélanines. Les mélanines ont deux fonctions :
– Elles donnent à la peau sa « couleur », les phéomélanines étant des pigments jaunes-rouges et les eumélanines, des pigments brun-noirs; la pigmentation constitutive s’oppose à la pigmentation « facultative » communément appelée bronzage qui apparaît après l’irradiation des UV.
– Les eumélanines ont un rôle photoprotecteur. En revanche, sous l’action des radiations lumineuses, les phéomélanines sont cancérigènes. La répartition entre les eumélanines et les phéomélanines varie selon les individus et conditionne leur phototype cutané. (Collège des enseignants en dermatologie de France 2011)

Les différentes formes de mélanome

Le mélanome nodulaire

Le mélanome nodulaire (10 à 15 % des cas) forme une excroissance de chair de couleur brune ou noire,son évolution est plus rapide. Il faut y penser devant une excroissance qui se développe rapidement et forme une boule de couleur brune, parfois rosée, voire couleur de la peau normale.

Le mélanome acral

Le mélanome acral (2 à 10 % chez les sujets à peau blanche) se développe en général au niveau des paumes des mains,des plantes des pieds et des ongles. Au niveau des ongles, une bande brune, comme un code barre peut être le signe d’un mélanome débutant. Ce type de mélanome est particulièrement fréquent chez les sujets à peau noire ou pigmentée. (P.ABIMELEC 2013) 9

Le mélanome de Dubreuilh

Le mélanome de Dubreuilh est la forme la plus rare de mélanome (5 % des cas), il forme une tache brune, large et irrégulière, le plus souvent située sur le visage de sujets âgés de plus de 60 ans; son évolution est plus lente.

Caractérisation de la tumeur

Grâce aux examens de diagnostic, on détermine le stade du cancer. Trois critères sont pris en compte :

Caractéristiques de la tumeur primaire, épaisseur et ulcération, paramètre T

Lorsque des cellules cancéreuses apparaissent, elles sont d’abord localisées à les couches plus profondes le derme et l’hypoderme. (Syndicat national des dermatologues vénérologues 2011). L’épaisseur de la tumeur donne donc une indication sur le degré d’extension de la maladie au moment du diagnostic. On utilise pour ce faire l’indice de Breslow qui mesure l’épaisseur comprise entre les cellules superficielles de l’épiderme et la cellule maligne la plus profonde. L’ulcération, en surface du mélanome est également un important facteur de pronostic. Il s’agit de la destruction de l’épiderme en regard du mélanome, cette ulcération est visible au microscope, ou parfois à l’œil nu, lorsque le mélanome saigne par exemple.

Les facteurs de risques :

Le risque de développer un mélanome au cours de la vie varie en fonction de facteurs externes, de facteurs environnementaux ainsi qu’en fonction de facteurs génétiques. (Haute Autorité de Santé 2003)
· Les facteurs de risque principaux du mélanome cutané sont les caractéristiques physiques des individus présentant un faible taux de mélanine produite. La peau claire, les cheveux roux ou blonds, nombreuses éphélides (taches de rousseur), les yeux clairs, une sensibilité particulière au soleil, sont autant de signes de facteurs de risque pour les individus présentant c’est caractéristiques.
· Les sujets à peau claire qui présentent de nombreux «grains de beautés » ou naevi sont plus souvent victimes du mélanome. Ce cancer touche aussi de façon exceptionnelle les patients à peau noire ou pigmentée, particulièrement sur les paumes et les plantes des pieds. Le mélanome est très rare chez lespersonnes à la peau noire et chez les Asiatiques. Quand il survient, il s’agit généralement d’un type particulier de mélanome appelé « mélanome lentigineux des extrémités » ou mélanome acral se développant sur les paumes, la plante des pieds ou sous les ongles.
· Les facteurs environnementaux et comportementaux liés à l’exposition solaire et aux ultraviolets artificiels, ainsi que les antécédents personnels de cancers cutanés ou familiaux de mélanome et l’immunodépression sont également à prendre en compte dans le dépistage des personnes à risque de développer un mélanome.
· L’exposition solaire excessive est le facteur essentiel du risque de développement de mélanome. Les coups de soleil augmentent le risque de développer un mélanome, surtout ceux survenant durant l’enfance.
· L’utilisation de bancs solaires: l’exposition aux UV artificiels pour obtenir un bronzage accroît le risque de développer un mélanome, en particulier lorsque l’on utilise ces équipements avant l’âge de 30 ans.
· Un autre facteur de risque à prendre en compte est le nombre de nævus. Nævus est le terme médical désignant le grain de beauté. La majorité des grains de beauté ne se présentent pas de risque cancéreux, mais la présence de nombreux grains de beauté (plus de 100) ou de grains de beauté atypiques présentant au moins 3 des caractéristiques ABCDE augmentent le risque potentiel de développer au cours de la vie un mélanome.
· Les nævi congénitaux présents dès la naissance, de grande dimension, plus de 5 centimètres, présentent un risque de se transformer en mélanome. Les personnes ayant de grands nævi congénitaux doivent donc être suivies régulièrement.
· Pour ce qui est des facteurs génétiques, un antécédent de mélanome augmente le risque d’avoir un autre mélanome à un endroit différent. Avoir un parent au premier degré, parents, frères et sœurs, enfants, atteint d’un mélanome augmente le risque d’en développer un soi–même. Certaines mutations génétiques héréditaires sont connues, telles que la mutation du gène CDKN2A.
· L’âge de l’individu est également à prendre en compte. Le risque de mélanome augmente avec l’âge, bien que le mélanome soit moins lié au vieillissement que les autres types de cancer et qu’il peut survenir chez les personnes ayant moins de 30 ans.
· Les personnes avec une immunité réduite vont avoir un risque plus élevé de développer un mélanome. Le déficit immunitaire peut être provoqué par une maladie comme le sida ou par des immunosuppresseurs.
· Le Xeroderma Pigmentosum est une maladie rare et héréditaire qui altère la capacité de l’organisme à réparer les dommages causés par les U.

Les chimiothérapies

Le déroulement du traitement est soigneusement planifié par l’équipe médicale en fonction de la situation du patient. Le médecin qui prend en charge le patient lui remet un calendrier qui détermine le lieu et les jours de traitement, ainsi que les noms des médicaments utilisés. (Haute Autorité de Santé, 2010)
La durée totale du traitement est variable. Il se compose de périodes dechimiothérapie à proprement parler, appelées cures, et de périodes de repos qui permettent au corps de récupérer entre deux cures. Une évaluation de la réponse thérapeutique, est réalisée après les deux ou trois premières cures. Elle permet de prolonger le traitement s’il est efficace ou de le modifier s’il est inefficace.
Les médicaments de chimiothérapie utilisés pour traiter un mélanome sont administrés sous forme liquide, le plus souvent à l’aide d’un cathéter veineux central appelé chambre implantable.
Avant chaque cure un examen clinique et des examens de sang sont réalisés pourvérifier que l’état de santé du patient permet de poursuivre le traitement. En cas d’anomalies, le traitement peut être remis à plus tard ou modifié.

L’Interféron alpha: ROFERONÆ

L’Interféron 2 est un interférons recombinants qui a une durée de vie supérieure dans l’organisme, permettant des administrations plus espacées. C’est un traitement visant à stimuler les défenses immunitaires de l’organisme contre les cellules cancéreuses. C’est un traitement dit adjuvant venant compléter le traitement standard (ici la chirurgie d’exérèse) avec pour but de diminuer le risque de récidive de la maladie. (Institut National du Cancer 2010)
Les effets secondaires sont en général plus importants en début de traitement puis tendent à diminuer spontanément, les plus fréquents sont :
· Un syndrome pseudo-grippal avec une fatigue, de la fièvre, des douleurs articulaires et musculaires et des tremblements. Ces effets surviennent essentiellement en début de traitement, environ 6 heures après l’injection et sont très nettement atténués par la prise de paracétamol.
· Rougeur ou induration au point d’injection. (Institut National du Cancer 2010)
On observe plus rarement :
· Des troubles digestifs à type de nausées, modification du goût, vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.
· Des troubles cardiovasculaires : hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque
· Des troubles neurologiques : vertiges, troubles visuels, perte de mémoire, modification de l’humeur, dépression.
· Une altération du foie, surveillée par les mesures des gammas GT et des phosphatases alcalines principalement.
· Une diminution des valeurs sanguines avec une anémie (baisse des globules rouges), une thrombopénie (baisse des plaquettes) et une leucopénie (baisse des globules blancs).
Une surveillance biologique pré-thérapeutique doit être établie, elle sera renouvelée tous les 3 mois. Cette surveillance comporte les principales valeurs habituelles des surveillances, NFS (numération de formule sanguine), ionogramme, urée, créatinine, Ph alcalines, gamma GT. Les valeurs biologique limites sont les même que pour tout autre bilan.
Si une anomalie des valeurs biologiques est majeure ou récidive à la reprise du traitement, on peut discuter de reprendre l’interféron à une dose inférieure de 50 %.
Si malgré cette diminution de dose l’anomalie se reproduit on arrêtera alors définitivement l’interféron. (Réseau mélanome ouest, 2010)

YERVOYÆ

L’ipilimumabDCI commercialisé sous le nom de YERVOYÆ par le laboratoire Bristol Myers Squibb, est un anti corps monoclonal humanisé dirigé contre l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques.
Il est indiqué dans le traitement des mélanomes avancés de stade III ou IV, c’est-à- dire non résécables ou métastatiques, chez des patients adultes ayant déjà été traités par une autre thérapie.
Son action sur le mélanome est indirecte, il active les lymphocytes T cytotoxiques en inhibant un récepteur antigène régulant de façon négative leur activation et leur prolifération, ce qui a pour effet d’augmenter le nombre de lymphocytes T cytotoxiques qui vont ensuite infiltrer la tumeur pour la détruire en jouant leur rôle d’inducteur de cytolyse.

Structure du YERVOYÆ

L’ipilimumabDCI est un anticorps monoclonal entièrement humain de l’immunoglobuline G (IgG), sous-catégorie 1, chaîne légère kappa, se liant spécifiquement au CTLA-4 avec une avidité apparente de 10,5 nm, et il présente une cinétique de liaison et de dissociation relativement lente. La formule moléculaire du produit prédominant est C6572 H10126 N1734 O2080 S40. L’IpilimumabDCI est formé de quatre chaines de polypeptides, identiques deux à deux, deux chaines lourdes de 447 acides aminés et deux chaines légères de 215 acides aminés, pour un poids moléculaire total de 147 991 Da (dalton). L’ipilimumabDCI est produit par culture cellulaire mammifère (ovaire de hamster chinois).

Mode d’action des lymphocytes T

Les lymphocytes T sont des cellules de l’immunité spécifique, ce qui nécessite de pouvoir reconnaitre spécifiquement des antigènes nécessitant une réaction du système immunitaire. Les antigènes peptidiques, pour être reconnus par les lymphocytes T, doivent au préalable être rendus accessibles à un récepteur pour l’antigène présent à la surface du lymphocyte T (TCR). Cette fonction de présentation de l’antigène est assurée par les molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). (M. SIMON 2009)
Quand l’organisme rencontre une cellule cancéreuse, tout le problème est de lareconnaitre comme ne faisant plus partie du SOI, car de par son activité d’envahissement et de multiplication anarchique, elle met en danger le reste de l’organisme. Comme il s’agit d’une cellule, les principaux acteurs de la réponse immunitaire seront les lymphocytes T ainsi que les cellules NK. Dans le cas d’une tumeur comme le mélanome qui nous intéresse ici c’est le CMH de type I qui va jouer un rôle important dans l’activation de la réponse immunitaire vis-à-vis des cellules cancéreuses. Il arrive que certaine cellules cancéreuses échappent à l’action des lymphocytes T CD8+, en perdant leur protéines du CMH I, ce qui empêche la liaison des récepteurs TCR des lymphocytes et donc l’activation de ceux-ci. (Collège des Enseignants d’Immunologie, 2012) L’activation d’un lymphocyte T cytotoxique (CD8+), lui permettant de jouer son rôle de destruction de cellules anormales, est la résultante de la somme de plusieurs signaux envoyés au lymphocyte par une cellule présentatrice d’antigène.
Les lymphocytes T-CD8 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des molécules du CMH-I. Les lymphocytes T-CD8 circulent à l’état pré-cytotoxique et reçoivent des signaux d’activation pour devenir cytotoxiques. Ces signaux leurs sont donnés suite à leur interaction, avec la cellule présentant le fragment antigénique associé au CMH-I. on distingue deux types de signaux :
· Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmique des chaînes du CD3 associées au TCR.
· Des signaux de costimulation, indispensables à une activation totale du lymphocyte, qui sont induits par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la surface du lymphocyte T-CD8 et le récepteur B7.
Le récepteur B7 est exprimé par les cellules présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). L’activation n’est pas directe, et nécessite une seconde interaction avec une cellule présentatrice d’antigène qui sera principalement la cellule dendritique. La cellule dendritique exprime parfois trop faiblement le récepteur B7. De cette manière, suivant la situation à laquelle on est confrontée, le lymphocyte T-CD8 peut être activé par :
La cellule dendritique infectée : Les cellules dendritiques infectées présentent directement le B7 et en quantité suffisante. Ils permettent ainsi l’activation du LT cytotoxique qui ira lyser la cellule cible présentant l’antigène. L’antigène devra être présenté par les molécules du CMH-I et donc correspondre à des antigènes synthétisés dans la cellule (antigène viral…).

Table des matières

Table des matières
I) LE MELANOME
A) Rappel sur la structure de la peau
1) L’épiderme
2) Le derme
3) L’hypoderme
4) Les mélanocytes
B) Le mélanome
1) Les différentes formes de mélanome
a) Le mélanome nodulaire
b) Le mélanome acral
c) Le mélanome de Dubreuilh
2) Caractérisation de la tumeur
a) Caractéristiques de la tumeur primaire, épaisseur et ulcération, paramètre T
b) Atteinte ou non des ganglions lymphatiques, la présence ou non de métastases « en transit » : paramètre N
c) Présence ou non de métastases à distance : paramètre M
3) Stades du cancer
4) Population cible
5) Les facteurs de risques :
6) Le diagnostic
C) Les traitements
1) La chirurgie
2) Les chimiothérapies
a) La Dacarbazine DCI
b) La Fotémustine DCI
c) Autres traitements de chimiothérapie
3) L’immunothérapie
a) L’Interféron alpha: ROFERONÆ
4) La radiothérapie
5) Récapitulatif
6) Les effets secondaires possibles en cas d’association
D) Constat actuel.
II) YERVOYÆ
B) Structure du YERVOYÆ
C) Mécanisme d’action :
1) Rappel immunologique.
a) Présentation des acteurs du système immunitaire
Les polynucléaires neutrophiles
Les polynucléaires éosinophiles
Les polynucléaires basophiles
Les monocytes
Les cellules NK
Le Complément
Les lymphocytes
b) Mode d’action des lymphocytes T
c) Les marqueurs des lymphocytes T
d) Action des lymphocytes T
e) Action de l’ipilimumab DCI
D) Efficacité clinique
1) Posologie
2) Autorisation temporaire d’utilisation
3) Etudes de phase III
E) Effets secondaires
1) Effets indésirables très fréquents (affecte plus d’1 patient sur 10)
2) Effets indésirables fréquents (affecte 1 à 10 patients sur 100)
3) Arrêt du traitement
F) Interaction médicamenteuse
G) Pharmacodynamie.
H) Coût du traitement
I) Intérêt du médicament
III) ZELBORAF
A) Présentation
1) Généralités sur le vemurafenib DCI
2) Données démographiques pour le vemurafenib DCI
3) Structure du vemurafenib DCI
B) Mécanisme d’action
1) Rappel sur le cycle cellulaire.
a) La phase G1 ou Gap1 (intervalle 1)
b) La phase SA
c) La phase G2
d) Phase mitotique: La mitose
La prophase
La pré-métaphase
La métaphase
L’anaphase
La télophase
e) La cytodiérèse
2) Les protéines régulatrices du cycle cellulaire
a) Les protéines CDK
b) Les cyclines
c) Les protéines inhibitrices CKI
d) Mécanismes de contrôle
Le contrôle du point R.
Contrôle du point G2.
Contrôle de la métaphase, contrôle du point M.
e) Rétrocontrôle du cycle cellulaire.
La protéine p53.
La protéine p21.
La protéine p16.
f) Les points de contrôles
3) Voie des MAPK
4) Cascade des MAP Kinases
5) Identification de la mutation BRAF 600
6) Mécanisme d’action du vemurafenibDCI
C) Etude de phase III
D) Effets secondaires
E) Interaction médicamenteuse
F) Intérêt du médicament
IV) COMPARAISON DES DONNEES DISPONIBLES.
A) Structure et forme galénique
B) Prescription
C) Coût
D) Population cible
E) Mécanisme d’action
F) Posologie
G) Effets secondaires
H) Interactions médicamenteuses
I) Résultats cliniques
J) Conclusion finale
V) LISTE DES ABRÉVIATIONS
VI) BIBLIOGRAPHIE

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