Caractéristiques de la population

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Matériel et Méthode

Type d’étude :

Nous avons réalisé une étude épidémiologique rétrospective analytique et évaluative monocentrique au sein du service de réanimation et surveillance continue pédiatrique du Centre Hospitalier Universitaire de Caen entre le 1er janvier 2017 et le 31 décembre 2018. Il s’git d’un service de réanimation et surveillance continue pédiatrique médico-chirurgical (hors chirurgie cardiaque) de 12 lits qui accueille les enfants de la naissance jusqu’à l’âge de 18 ans.
Cette étude a reçu l’avis favorable du Comité Local d’Ethique de la Recherche en Santé du CHU de Caen le 24 avril 2019.

Population :

Tous les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans hospitalisés dans l’une des deux unités du service sur la période ont été inclus dans l’étude. Les patients de plus de 18 ans et ceux dont l’hospitalisation était programmée par un réanimateur dans le cadre d’un suivi (exemple : réglage de ventilation non invasive (VNI)) étaient non-inclus. Nous avons exclus secondairement les séjours d’une durée de moins de 12h (simple surveillance post-opératoire, les patients décédés avant leur arrivée ou dans la demi-journée suivant leur arrivée).

Protocole de l’étude :

Les patients ont été sélectionnés rétrospectivement à partir d’un listing des patients hospitalisés tenu par le personnel para-médical du service.
Les patients ont été répartis rétrospectivement en 2 groupes IPP et non-IPP définis logiquement par la prescription ou non d’IPPs au cours de leur séjour.
Excepté l’utilisation d’IPPs, l’ensemble des patients était pris en charge selon les standards de pratique du service en termes de monitorage, de support ventilatoire, de support nutritionnel, d’antibiothérapie, d’analgésie et de sédation. La prise en charge était laissée à la discrétion de l’équipe médiale responsable du patient et était guidée par l’évaluation clinique et paraclinique du pédiatre réanimateur en charge. En l’absence de comorbidité, la sortie du service vers une unité de pédiatrie standard était généralement effectuée dans les 24 heures suivant l’obtention d’un état respiratoire, hémodynamique et neurologique stables et satisfaisants sans support.

Critères de jugement :

Le critère de jugement principal était la survenue d’INs selon la définition du Comité Technique des Infections Nosocomiales et des Infections Liées aux Soins (CTINILS) : une infection est liée aux soins si elle survient au décours d’une prise en charge d’un patient et si elle n’était ni présente, ni en incubation au début de cette prise en charge avec un délai entre l’admission et début de l’infection de 48-72h pour les infections bactériennes et quand elles concernaient l’infection d’un site opératoire. Les critères de jugements secondaires étaient :
– la survenue d’hyponatrémie définie comme une concentration plasmatique en sodium inférieure à 136 mmol/l.
– la proportion de prescriptions d’IPPs jugées pertinentes au regard des différentes recommandations. La prescription d’IPPs était considérée comme pertinente si elle satisfaisait aux indications de l’AFSSAPS de 2008 (Annexe 1) ou aux indications de prophylaxie de l’ulcères de stress de réanimation en pédiatrie.
L’indication de la prophylaxie antiulcéreuse était définie par l’association d’au moins deux des trois facteurs de risque identifiés dans la littérature (4) en 1998 et réadaptés aux connaissances actuelles et aux problématique du recueil rétrospectif. Ces trois facteurs de risques comprenaient :
– L’insuffisance respiratoire ; que nous avons, pour le besoin de l’étude, définie par la nécessité d’une ventilation mécanique qu’elle soit invasive ou non.
– La coagulopathie ; identifié par la présence d’au moins d’un des critères suivants : un taux plaquettaire < 100 000/mm3, la concentration en fibrinogène < 4.4 µmol/L (1,5g/L) , ou un INR > 1,5.
– Et un score de PRISM > 10. Pour cette étude nous avons utilisé la troisième version du score (annexe 3).

Modalité de recueil :

Les données ont été recueillies par consultation des dossiers médicaux. Les données ont été colligées sur une fiche de recueil (annexe 2) puis saisies au sein d’un classeur Excel®. Souhaitant volontairement étudier les séjours, chaque nouvelle hospitalisation était comptée comme une inclusion dans l’étude. Ainsi un même patient a pu être inclus plusieurs fois dans l’étude dès lors qu’il répondait aux critères d’inclusion et avait moins de 18 ans lors de l’admission concernée. Chaque admission était traitée de façon indépendante.
Pour chaque inclusion, nous avons recueilli les données démographiques (âge, poids, antécédents personnels), des données sur la prise en charge médicale, notamment la présence de matériel invasif (sonde urinaire, cathéter central, ventilation mécanique) et pharmacologique, avec l’idée de recherche des facteurs de risque d’infections nosocomiales ou d’hyponatrémie et la durée du séjour dans l’unité et au sein du CHU de Caen.
En ce qui concerne spécifiquement l’évaluation de la prescription d’IPPs nous avons recueilli le type de molécule prescrite, la posologie, le mode d’administration et l’indication. Nous avons retenu la prophylaxie de l’ulcère de stress comme indication devant un faisceau d’arguments (post-opératoire, jeûne prolongé, score de PRISM élevé) et quand aucune autre indication n’était mentionnée.

Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide des logiciels R (version 3.5.2) et graphpad PRISM (version 8.1.12).
Le calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN), a été réalisé après une revue de la littérature de réanimation pédiatrique qui a mis en exergue une prévalence d’INs de l’ordre de 20% (23.6% en Europe (25), 14-26,3% en France (26), 19,5% au Pérou (27)). A partir de cette analyse de la littérature et adaptation à notre expérience locale (unité de surveillance continue associée, absence de réanimation néonatale dans notre population), nous avions donc estimé une prévalence théorique dans notre cohorte sécuritaire maximale à 5% et une augmentation à 10% dans le groupe IPP (Nous avons doublé notre estimation d’INs dans le groupe IPP sur les données de la littérature adulte (30)) avec une puissance à 80% et un risque alpha à 0,05. Ainsi le NSN était de 424 sujets par groupe soit un total 848 sujets. Nous avons anticipé d’atteindre ce NSN sur une durée d’étude de 2 à 3 ans.
Les variables continues ont été exprimés en moyenne (+/- écart-type) ou médiane avec écarts interquartiles selon la distribution des variables (test de Shapiro-Wilk). Les variables discontinues ont été exprimées en nombre avec pourcentage.
Les tests de comparaison ont été réalisés en fonction du type de variables : les données continues ont été comparées selon leur distribution par un test T de Student ou un test de Mann-Whitney et les variables discontinues par un test de Chi2 ou un test exact de Fisher.
La durée de séjour en réanimation avant survenue d’une IN en fonction des groupes a été représentée avec des courbes de Kaplan-Meier et comparée avec un test de log Rank.
Les facteurs de risque d’IN et d’hyponatrémie ont été analysés en univariée et les variables ayant une liaison statistiquement significative (avec p<0,1) ainsi qu’une pertinence clinique ont été incluses dans l’analyse multivariée effectuée par régression logistique.
Pour ce modèle multivarié, nous avons créé une variable composite appelée DI-chir qui rassemblait les variables associées à un risque d’IN en lien avec la présence d’au moins un dispositif invasif (voie veineuse centrale, ventilation mécanique et cathéter vésical) ou le fait d’avoir été opéré. Le degré de signification statistique retenu était p < 0.05.

Résultats

Caractéristiques de la population

Nous avons inclus 768 patients pour 876 hospitalisations du 1er janvier 2017 au 31 décembre 2018 (figure 1). Le principal motif de non-inclusion de patients était les hospitalisations programmées par un réanimateur pour une évaluation de suivi notamment dans le cadre de programmation de VNI (n = 83). Le principal motif d’exclusion était la durée de séjour de moins de 12 heures (n=16) : 1 pour pose de gastrostomie par voie endoscopique sous sédation vigile, 2 pour réalisation de soins sous sédation vigile, 4 pour exsanguino-transfusion, 2 pour cure d’immunoglobulines par manque de place en onco-immunologie pédiatrique, 7 pour surveillance brève post-opératoire et 1 pour surveillance post-réalisation IRM. Il restait donc 768 séjours analysables.
Les caractéristiques démographiques des différents patients inclus dans l’étude sont représentées
dans le tableau 2. Les deux groupes étaient comparables en terme de gravité à l’admission, évaluée par le score PRISM.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été retrouvée chez 16 (6,8%) patients dans le groupe IPP et 7 (1,3%) dans le groupe non-IPP, p<0,05. Les médianes des natrémies chez les patients hyponatrémiques étaient équivalentes dans les deux groupes (133 mmol/l128 – 134 vs 132 mmol/l131 – 134, p 0,85).
Dans le groupe IPP, 7 (43%) hyponatrémies étaient associées à des médicaments hyponatrémiants (contre 0 dans le groupe non-IPP, p= 0,06) et aucune à l’utilisation de soluté hypotonique (contre 4 (57%) dans le groupe sans IPP, p<0,05)
En univariée, le risque relatif d’hyponatrémie était de 5,18IC95% 2,16 – 12,43 avec p < 0,05.

Modalité de prescription des IPPs

La spécialité la plus prescrite était l’ésoméprazole (INEXIUM®) chez 225 sujets (96%).
L’oméprazole (MOPRAL®, ZOLTUM®) a été prescrit 7 fois (2,9%) et le lanzoprazole (LANZOR®,
OGAST®, OGASTORO®) chez 2 sujets (0,8%).
L’indication majoritaire était la prophylaxie de l’ulcère de stress (n = 178, 76,1%). Nous avons retrouvé 22 sujets avec antécédents de reflux gastro-oesophagien traités par IPP (9,4%). 5 patients ayant une mucoviscidose (2,1%), 2 avaient un antécédent d’atrésie de l’œsophage (0,8%), 5 pour suspicion d’hémorragie digestive (2,1%). 5 prescrit par un ORL dans des contextes de stridor (2,1%) et 17 pour des causes non retrouvées (7,3%).
Selon nos critères basés sur la littérature et adaptés aux difficultés du recueil rétrospectif, la prophylaxie de l’ulcère de stress n’était pas indiquée chez 156 patients ayant reçu des IPPs pour cette indication. (20,3% des séjours dans notre suivi, alors qu’elle était indiquée, selon nos critères, pour 2,9% des sujets).

Discussion

Notre étude a mis en évidence une association entre la prise d’IPPs et la survenue d’INs en réanimation pédiatrique, ce même après ajustement (ORa = 2,42, IC95% 1,17 – 5,14, p<0,05), ainsi qu’avec la survenue d’hyponatrémie: 5,18 IC95% 2,16 – 12,43 avec p < 0,05. Enfin nous avons observé une proportion élevée de prescriptions d’IPPs dans le cadre d’une prévention de l’ulcère de stress qui ne respectaient pas les indications (156/178) (4).
Ce travail s’inclut dans une mouvance en faveur d’une rationalisation de la prescription des IPPs notamment en réanimation pédiatrique (23,24). En effet, cette classe médicamenteuse apparait de plus en plus associée à des effets indésirables en ce qui concerne l’association entre la prise d’IPPs et la survenue d’INs (12,28) mais aussi entre la prise d’IPPs et la survenue d’hyponatrémies (22,35), alors que parallèlement la pertinence de maintenir une prévention des hémorragies digestives est remise en question.
Si les effets délétères des IPPs sont majoritairement décrits dans la littérature lors d’une prise chronique (12,22), certains auteurs ont, comme nous, retrouvé des résultats comparables en contexte de prise aiguë (28,29). Dans une méta-analyse de 2015, Lambert et al. (30) avaient regardé la durée d’utilisation des IPPs et la survenue de pneumopathies communautaires chez des patients adultes et il en était ressorti une association significative plus importante dans le groupe ayant moins d’un mois de traitement que dans les autres groupes avec des expositions plus longues avec un OR 2,10 IC95% 1,39 – 3,16. Dans notre étude, l’utilisation d’IPPs est associée avec la survenue de tout type d’INs, mais on constate que c’est effectivement la survenue d’INs pulmonaires qui est majoritaire. Un lien avait aussi été retrouvé en 2018 par Vijay et al. (13) entre la prévention d’ulcère de stress et les INs, dans une population d’enfants intubés en réanimation (OR 5,2 IC95% 1,1 – 24,3). Même si, dans cette étude de 2018, la classe médicamenteuse utilisée n’était pas clairement identifiée, cela semble parfaitement cohérent avec l’action pro-prolifération bactérienne gastrique favorisée par la suppression acide (18,19) et l’effet dysimmunitaire (21,31) des IPPs. En dehors de cette étude, il est difficile de trouver, en pédiatrie, un lien entre pneumopathies et prophylaxie de l’ulcère de stress chez les patients ventilés (8,32). Ce n’est pas le cas en littérature adulte où de nombreuses études tendent à confirmer cela. Ainsi, la méta-analyse de Alhazzani et al. (33) en 2018 retrouvait une tendance à l’augmentation de pneumonies sous IPP versus H2RA (OR 1.27; 95% CI 0.96 – 1.68). Cette méta-analyse soulevait donc la question de l’alternative aux IPPs représentée par les H2RA. Ces données étaient d’ailleurs concordantes avec celles Lambert et al. (30) concernant les pneumopathies communautaires chez l’adulte. Cette méta-analyse ne retrouvait pas d’association statistique entre la prise d’H2RAs et la survenue de pneumopathie. Toutefois, les bénéfices des H2RAs sont tempérés du fait d’une possible meilleure efficacité des IPPs sur la réduction du risque de saignements digestifs en réanimation chez l’adulte (33,34).
Cette étude n’a pas été conçue pour évaluer l’efficacité des IPPs en prévention de la survenue d’hémorragies digestives. Nous avons noté 5 patients (0,6% de la population) ayant eu une hémorragie digestive (modalités diagnostiques non détaillées) au cours de l’étude, tous faisaient partie du groupe IPP. Toutefois, aucune conclusion ni association ne peut être tirée de ce résultat, exceptée la seule rareté des hémorragies digestives dans notre population.
Avec ou sans alternative thérapeutique, nos résultats soulignent le besoin de recommandations claires en ce qui concerne la prophylaxie anti-acide de l’ulcère de stress en réanimation. En effet, au-delà des complications associées à l’utilisation des IPPs, leur usage excessif questionne. Dans notre étude 173 patients, soient 73,9% des prescriptions des IPPs, ne relèvent d’aucune indication, soit une prescription excessive de prévention de l’ulcère de stress. Cette sur-utilisation des IPPs a déjà été observée avec des conséquences cliniques et économiques délétères (23,36). Conséquences économiques que l’on peut deviner dans notre service étant donné la précocité de survenue d’INs dans le groupe IPP. La comparaison des 2 groupes montre en effet que les INs sont plus précoces dans le groupe IPP (figure 2) et comme celles-ci prolongent la durée de séjour, elles augmentent les coûts de santé. Il est logique de penser que cette précocité a un impact significatif dans un service dont la durée de séjour médiane est courte (tableau 2). Nous envisageons d’ailleurs de réaliser un travail complémentaire visant à étudier la relation entre ce mésusage et les complications observées.
Par ailleurs, les posologies pédiatriques recommandées pour les IPPs ont été déterminées dans des indications autres chez des patients en bon état de santé non hospitalisés. Ces posologies sont difficilement extrapolables à une population réanimatoire dont l’inflammation systémique influence à la fois la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des IPPs, pouvant résulter en une efficacité au site d’action discutable et chez certains patients, une élimination erratique et changeante avec des conséquences cliniques inconnues (35).
De plus, cette étude permet de soulever la question de la place de la prescription d’IPPs en cas de jeûne. Le jeûne n’est pas clairement montré dans la littérature comme étant un facteur de risque d’hémorragie digestive en réanimation pédiatrique Dans l’étude de Chaibou et al. (4) l’analyse des variables « gastric tube » et « major surgery » pouvant correspondre aux patients a jeun n’étaient pas associé à un sur-risque d’hémorragie digestive. Nous devons ainsi nous demander si le jeûne seul mérite une prophylaxie sans qu’il soit associé aux facteurs identifiés (PRISM>10, insuffisance respiratoire et coagulopathie). .
A notre connaissance, notre étude est la première élaborée spécifiquement pour rechercher l’association entre la prescription d’IPPs et la survenue d’INs ou d’hyponatrémie en réanimation pédiatrique (16, 17, 25). La méthode employée sur cette étude est adéquate dans l’objectif de montrer l’association de la prise d’IPPs et la survenue d’INs ainsi que la recherche de FDR d’INs, notamment en monocentrique. Une étude en cas-témoin nous aurait apporté moins de détails. Toutefois, le design rétrospectif et monocentrique constitue une limite importante. Afin de satisfaire au calcul de puissance et d’assurer un recueil conséquent de patients sur un centre, avec un nombre limité d’investigateurs rétrospectivement, il a été nécessaire de restreindre le nombre de données recueillies. Ainsi, nous avons manqué de données et de puissances pour évaluer statistiquement en multivariée l’association entre IPP et hyponatrémie. Par ailleurs, même si le nombre de patients inclus était plutôt conséquent en comparaison à d’autres études réalisées avec un devis et un objectif comparables (37), nous avons manqué de puissance et dû avoir recours à une variable composite pour pouvoir réaliser l’analyse multivariée, limitée à 3 variables. Toutefois, en respectant le calcul de puissance réalisé préalablement sur notre critère de jugement principal, il nous a été possible de démontrer une association entre IPPs et INs en analyse uni et multivariée. Enfin, les résultats ne reflètent que les pratiques de prise en charge des patients et de gestion des IPPs propres à notre service. Néanmoins, notre cohorte est issue d’un service qui semble représentatif des autres services de réanimation et surveillance continue francophones du point de vue du nombre de lits, de la tranche d’âge concernée et de la pratique (38, 39).

Conclusion

Notre étude suggère une augmentation significative des risques d’INs et d’hyponatrémie chez les patients exposés à des IPPs en réanimation pédiatrique. Cette étude met en lumière la sur-utilisation et la dangerosité des IPPs en l’absence de recommandation concernant la prescription de cette classe médicamenteuse en réanimation pédiatrique. Dans ce contexte, nous attendons les résultats d’une étude prospective randomisée en cours de recrutement au Canada, afin de conclure avec davantage de certitude sur les risques associés aux IPPs en réanimation pédiatrique.

Table des matières

Sommaire
Introduction
Matériel et Méthode
1. Type d’étude
2. Population
3. Protocole de l’étude
4. Critères de jugement
5. Modalité de recueil
6. Analyse statistique
Résultats
1. Caractéristiques de la population
2. Complications
a. Infections nosocomiales
b. Hyponatrémies
3. Modalité de prescription des IPPs
Discussion
Conclusion
Bibliographie

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