Caractéristiques cliniques de la Trisomie 21 et craniofaciales

 Caractéristiques cliniques de la Trisomie 21

Les patients porteurs de Trisomie 21 présentent un large spectre de symptômes cliniques atteignant tous les systèmes tant au niveau structural que fonctionnel. Cependant la prévalence ainsi que la sévérité de ces symptômes sont très variables selon les individus. Certains, comme le retard mental, sont observés chez quasiment tous les patients, mais pour la grande majorité d’entre eux la Trisomie 21 constitue plutôt un facteur de risque. Aucun trait phénotypique de la Trisomie 21 ne lui est propre, ils sont tous présents dans la population générale mais à une prévalence plus faible.

Caractéristiques craniofaciales et anomalies du squelette

Les caractéristiques physiques associées à la Trisomie 21 ont été les premières à être décrites. Dès la naissance, les individus porteurs de Trisomie 21 présentent un faciès caractéristique associé à une brachycéphalie (malformation du crâne) : le visage est rond et plat, le crâne est plus petit et l’occiput aplatit. Les fentes palpébrales sont obliques en haut et en dehors (yeux bridés) et associées à un épicanthus interne (repli de peau). L’iris peut présenter des tâches de couleur appelées taches de Brushfield. La nuque est courte, plate et large avec un excès de peau et les premières vertèbres cervicales présentent des malformations. La racine nasale est plate, le nez court et les narines antéversées. La bouche est petite et ouverte en permanence, les lèvres et la langue sont épaisses. Les oreilles sont petites et rondes avec un repli horizontal du bord supérieur du repli entourant le pavillon de l’oreille.

Les individus porteurs de Trisomie 21 se caractérisent également par un corps trapu, un bassin étroit, un abdomen distendu, parfois des scolioses malformatives et des malformations des membres : des mains larges avec des doigts courts et ne présentant qu’une seule fissure transversale ainsi qu’une brachymésophalangie (raccourcissement de la deuxième phalange des doigts) et une clinodactylie (déviation latérale) du 5ème doigt, des pieds petits, larges et plats et présentant un écartement important des deux premiers orteils (Roubertoux and Kerdelhué, 2006; Delabar et al., 2006) .

Cerveau, Cognition et Comportement

Le retard mental est le phénotype le plus marquant de la Trisomie 21. La grande majorité des patients présente un faible quotient intellectuel (QI) allant de modérément (70) à sévèrement retardé (30) (Vicari, 2004; Vicari, 2006). Contrairement à la population générale, leur QI décroît au cours de leur vie. Chez l’adulte, cela peut être du à un vieillissement accéléré (Bush and Beail, 2004) et/ou à la forte prévalence de démence sénile de type Alzeihmer observée dans cette population. De fait, à partir de 40 ans, les patients présentent les signes neuropathologiques caractéristiques de la maladie d’Alzheihmer : plaques amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires. La sécrétion de protéine β-amyloïde commence dès l’enfance et se prolonge au cours du temps avec une accélération vers 35-45 ans (Lott and Head, 2005).

Les patients présentent des capacités normales dans l’accomplissement des tâches imples mais présentent des difficultés dans les tâches faisant appel à la mémoire spatiale et la mémoire à long terme. Ils présentent également des difficultés dans l’acquisition de nouvelles compétences (Roubertoux and Kerdelhué, 2006; Vicari, 2006). Les enfants porteurs de Trisomie 21 présentent un léger retard au cours des premiers stades de l’apprentissage de la motricité (rouler, s’asseoir). Ce retard s’accélère au cours du développement : les enfants porteurs de Trisomie 21 ne maîtrisant la marche qu’entre 15 et 74 mois contre 18 mois maximum dans la population générale (Vicari, 2006). Ce retard de développement s’accompagne d’une difficulté dans le maintien de la posture souvent attribuée à une hypotonie, fréquente chez les patients. Elle est associée à une laxité ligamentaire qui a comme conséquence une mobilité excessive des articulations. Mais d’autres études modèrent cette hypothèse et suggèrent l’existence de défaut dans les mécanismes de contrôle de la posture (Shumway-Cook and Woollacott, 1985; Roubertoux and Kerdelhué, 2006).

Les patients présentent souvent des problèmes de surdité ainsi que de faibles capacités linguistiques sans qu’aucune association n’ait pu être mise en évidence (Roizen et al., 1993). De plus, les enfants porteurs de Trisomie 21 présentent une plus grande fréquence de problèmes ophtalmologiques, le plus souvent du type myopie, hypermétropie ou astigmatisme, moins fréquemment du type strabisme ou opacité du cristallin (Caputo et al., 1989). Les individus porteurs de Trisomie 21 peuvent présenter des troubles du comportement, surtout adaptatif (anxiété, dépression) ainsi que des défauts de l’attention et de l’activité motrice (hyperactivité), plus rarement des troubles autistiques ou des comportements agressifs. Ils peuvent également faire preuve d’une grande sociabilité et affectivité (Roizen and Patterson, 2003). Au niveau anatomique, l’autopsie d’individus porteurs de Trisomie 21 a permis d’observer une diminution globale du poids du cerveau et particulièrement du cervelet ainsi que des lobes frontaux et temporaux (Wisniewski, 1990). Ces observations furent confirmées par la suite grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM). On observe chez les patients une baisse du volume global du cerveau ainsi qu’une réduction disproportionnée du volume de différentes structures du cerveau impliquées dans l’apprentissage cognitif et moteur, en particulier l’hippocampe (situé dans le lobe temporal) et le cervelet. (Raz et al., 1995; Pinter et al., 2001). Au contraire, les noyau sous-corticaux tel le noyau lenticulaire ainsi que le cortex postérieur (pariétal et occipital) sont des structures particulièrement préservées (Pinter et al., 2001).

Certains auteurs ont avancé des hypothèses permettant d’expliquer le profil neurophysiologique des patients au regard des défauts de structure de leur cerveau. Ainsi les faibles performances linguistiques pourraient être expliquées par une déstabilisation de la structure fronto-cérébelleuse impliquée dans l’articulation et la mémoire verbale (Fabbro et al., 2002) alors que les défauts de mémoire à long terme pourraient être la conséquence d’un dysfonctionnement de l’hippocampe (Pennington et al., 2003). Au niveau cellulaire, plusieurs études ont rapporté une diminution du nombre de cellules dans certaines aires du cerveau, en particulier la couche corticale III, l’hippocampe et l’olive inférieure (Delabar et al., 2006) ainsi que dans le cervelet (Baxter et al., 2000). Il a également été observé une désorganisation des couches corticales associée à une arborisation axonale et dendritique anormale, plus dense chez le nouveau-né porteur de Trisomie 21. Puis cette densification de l’arborisation s’inverse à partir de 2 ans (Delabar et al., 2006).

Malformations viscérales

Malformations cardiaques 

Des cardiopathies sont observées chez 40% à 50% des patients porteurs de Trisomie 21. Il s’agit de malformations congénitales pouvant entrainer la mort. Les anomalies les plus fréquemment observées concernent des défauts de cloisonnement entre les cavités inter-auriculaires (CIA) et inter-ventriculaires (CAV) pouvant aboutir à une déviation du flux sanguin, la formation d’un canal atrio ventriculaire (CAV), la persistance du canal artériel ou bien une tétralogie de Fallot. Dans 45% des cas, il s’agit d’une anomalie du septum atrio-ventriculaire et dans 35% des cas d’une anomalie du septum ventriculaire. (Freeman et al., 1998) .

Troubles gastro-intestinaux 

Les patients présentent une fréquence élevée d’anomalies gastro-intestinales. La maladie de Hirschsprung qui se traduit par une absence partielle ou totale de ganglions nerveux le long des intestins et notamment du colon est 50 fois plus fréquente dans la population porteuse de Trisomie 21 et le risque de sténose duodénale (rétrécissement du duodénum provoquant une constipation ou une occlusion intestinale) 300 fois plus élevé. La Trisomie 21 est également souvent associée à l’atrésie de l’œsophage, l’imperforation anale ou bien au pancréas annulaire (Delabar et al., 2006; Antonarakis et al., 2004; Dalla Vecchia et al., 1998).

Défaillance du système immunitaire

Les patients présentent une sensibilité accrue aux infections, particulièrement au niveau oto-rhino-laryngologique (oreille, nez et gorge) et présentent souvent des maladies de peau de type mycose. Pourtant aucune étude n’a rapporté d’immunodéficience sévère chez ces individus. La Trisomie 21 a cependant été associée à plusieurs anomalies du système immunitaire affectant à la fois la réponse humorale et la réponse à médiation cellulaire : des anomalies de la morphologie et du fonctionnement du thymus, des taux anormalement élevés des lymphocytes T (avec inversion du rapport CD4/CD8) et des lymphocytes NK (‘natural killer’) bien que l’activité des lymphocytes NK soit faible chez les patients. Au contraire le taux de lymphocytes B circulant est faible, l’expression de certaines cytokines (IL-2) est également diminuée, la sérologie présente des taux élevés en IgG et faibles en IgM.

Table des matières

Introduction
1 De la Trisomie 21
1.1 De l’idiotie à la Trisomie 21
1.2 Caractéristiques cliniques de la Trisomie 21
1.2.1 Caractéristiques craniofaciales et anomalies du squelette
1.2.2 Cerveau, Cognition et Comportement
1.2.3 Malformations viscérales
1.2.4 Défaillance du système immunitaire
1.2.5 Troubles hormonaux
1.3 Épidémiologie, Étiologie et Mécanisme
2 Du chromosome 21
2.1 Cartographie du Chromosome 21
2.2 Contenu génique du Chromosome 21
2.3 Le protéome du Chromosome 21
2.4 Comparaison de la séquence du chromosome 21
3 Des modèles d’étude de la Trisomie 21
3.1 Les modèles de trisomie partielle
3.1.1 Ts16
3.1.2 Ts65Dn
3.1.3 Ts1Cje
3.1.4 Ms1/Ts65Dn
3.1.5 Ts1Rhr et Ms1Rhr/Ts65Dn
3.1.6 Ts1Yah et Ts2Yah
3.2 Les modèles trans-chromosomiques
3.2.1 Tc1
3.3 Les modèles murins monogéniques
3.4 Limitations des modèles murins
4 Des modifications de l’expression des gènes dans la Trisomie 21
4.1 Les puces à ADN
4.2 L’effet du dosage génique
4.3 Quelles conséquences sur le transcriptome ?
4.4 ‘Effet de dosage génique’ ou ‘rupture de l’homéostasie’ ?
5 Hypothèses et objectifs de travail
5.1 Contexte
5.2 Pathologie du cervelet dans la Trisomie 21
5.3 Caractérisation du phénotype cérébelleux
5.4 Analyse du transcritome au cours du développement du cervelet
5.5 Caractérisation du génome de la lignée Ts1Cje
Matériels et Méthodes
Les souris Ts1Cje
Marquages immunohistochimiques
Imagerie par résonance magnétique
Analyse du transcriptome avec des puces RNG/MRC
Analyse du transcriptome avec des puces Illumina
Analyse du génome par puce CGH
Mesure de l’expression des gènes par PCR quantitative en temps réel
Résultats
Conclusion

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