Soutenance mémoire
L’immunité
Présentation générale
On regroupe sous le terme d’immunité l’ensemble des mécanismes mis en œuvre par un organisme pour se défendre contre des éléments étrangers ou « non soi » (bactéries, virus, parasites), mais également contre des éléments du « soi modifié ou altéré » (cellules apoptotiques, nécrotiques). Cette notion et la discipline associée, l’immunologie ou immunobiologie, remontent à la fin du 18e siècle et à Edward Jenner, mais il faudra attendre le 19e siècle avec les découvertes de Ehrlich, Pasteur, Koch, Von Behring/Kitasato et Elie Metchnikoff pour que celle-ci prenne réellement son essor. L’immunité d’un organisme est assurée par son système immunitaire qui regroupe l’ensemble des effecteurs (organes, cellules, molécules) travaillant de concert pour assurer l’élimination des éléments étrangers ou modifiés. Historiquement, la réponse immune est divisée en deux composantes principales :
– L’immunité innée permettant une réponse immédiate contre une large gamme de pathogènes ou d’éléments du soi modifié au travers de motifs spécifiques (PAMPs ou « Pathogen-Associated Molecular Patterns », ACAMPs ou « Apoptotic CellsAssociated Molecular Patterns, DAMPs ou « Damage-Associated Molecular Patterns »)
– L’immunité adaptative se mettant en place plus tardivement mais possédant une spécificité supérieure avec notamment la production d’anticorps dirigés contre des épitopes précis des pathogènes.
L’immunité innée
Afin de simplifier la présentation des mécanismes de l’immunité innée, nous ne traiterons ici que le cas de pathogènes (virus, bactérie, parasites), des évènements similaires se produisant lors de la reconnaissance du soi modifié.
L’immunité innée est la première ligne de défense rencontrée par les agents infectieux et est initiée dès les premières phases de la stimulation immunitaire. Elle est tout d’abord composée d’une barrière physique constituée des épithéliums muqueux (muqueuse pulmonaire, gastrointestinale, génitale) et externes (peau). Ceux-ci, en plus d’empêcher la pénétration dans l’organisme (dans les tissus et dans la circulation sanguine), produisent des substances (peptides antimicrobiens, enzymes), modulent le pH du milieu ou sont associés avec une flore bactérienne protectrice. Ces éléments permettent de limiter le développement et la fixation des pathogènes. Si ces barrières physiques sont brisées (lésions), les agents infectieux peuvent pénétrer au sein des tissus ou dans la circulation sanguine. Ils peuvent alors être pris en charge par les macrophages résidant dans les tissus et les neutrophiles circulant dans le sang. Ces cellules possèdent à leur surface un arsenal de récepteurs qui interagissent avec des motifs présents sur les pathogènes (PAMPs), soit directement, soit par l’intermédiaire de molécules pontantes appelées opsonines. Elles peuvent également reconnaître des motifs à la surface des cellules apoptotiques (ACAMPs) ou des motifs associés à la dégradation de cellules du soi (DAMPs). Certaines de ces opsonines, les collagènes de défense, sont également impliquées dans l’activation de la cascade du complément, un élément essentiel de l’immunité innée qui sera décrit plus en détail dans les parties suivantes. Une partie de ces récepteurs participent au phénomène de phagocytose pour éliminer les pathogènes tandis que d’autres agissent à la manière de détecteurs comme les récepteurs de la famille Toll-like (TLR) en alertant le système immunitaire de la présence d’un danger. A ce titre, nous nous intéresserons par la suite à deux de ces récepteurs, CR1 (le récepteur pour C3b et C4b) et la calréticuline, pour leur capacité à lier certains collagènes de défense. La fixation du pathogène à la surface de ces cellules effectrices est également associée à la libération de molécules comme les cytokines (TNF-α, IL-1, IL-6) qui modulent le comportement des cellules à proximité ou à distance, ou comme les chimiokines (IL-8, IP-10, Eotaxine) qui sont libérées pour recruter par chimiotactisme d’autres types cellulaires (neutrophiles, monocytes) dans les foyers d’infection et amplifier ainsi la réponse immunitaire.
Ces deux classes de molécules contribuent ensemble à l’établissement du processus d’inflammation. Lorsque les mécanismes de l’immunité innée s’avèrent insuffisants, la réponse adaptative peut prendre le relais. Plus longue à se mettre en place, elle nécessite tout de même l’implication de l’immunité innée. En effet, l’internalisation des pathogènes, leur dégradation par des phagolysosomes et la présentation des peptides correspondants (ou « processing ») à la surface de cellules dendritiques (un type de macrophage) en association avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH I ou II), est une étape primordiale pour activer les effecteurs de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B). Cette dernière nécessite cependant que les cellules dendritiques migrent vers d’autres compartiments (organes lymphoïdes secondaires).
Le système du complément
Tout d’abord considéré comme une réponse complémentaire à l’action des anticorps, le système du complément s’est rapidement imposé comme un acteur essentiel du système immunitaire. Son rôle dès les premières phases de la stimulation immunitaire permet de détecter les premiers signaux de dangers et de les signaler, de recruter les effecteurs de l’immunité innée (chimiotactisme), de participer à l’élimination des pathogènes (lyse, phagocytose, inflammation) et de conduire à l’établissement d’une réponse immunitaire pérenne (immunité adaptative). Le complément est composé de nombreuses protéines plasmatiques circulantes ou membranaires (plus d’une quarantaine) capables de s’associer entre elles et dont certaines peuvent s’activer séquentiellement. Ces protéines sont majoritairement synthétisées par le foie mais peuvent également être produites localement par certains types cellulaires. Ce système en cascade permet d’amplifier localement un signal conduisant à l’établissement d’une réaction plus importante et à l’élimination du pathogène.
La cascade du complément
Bien que partageant un tronc commun, les premières étapes d’activation de la cascade du complément sont classiquement composées de trois voies d’activation distinctes. Ces trois voies sont associées à des molécules initiatrices différentes possédant des propriétés de reconnaissance propres :
– La voie classique et la voie lectine sont déclenchées par la reconnaissance de motifs spécifiques à la surface des pathogènes. Cette reconnaissance est assurée par des opsonines de la classe des collagènes de défense, respectivement C1q pour la voie classique ou la MBL et les ficolines L, M et H pour la voie lectine.
– La voie alterne est associée à l’activation spontanée (hydrolyse) de C3 à proximité de la surface des pathogènes et au dépôt de l’opsonine C3b.
– Une quatrième voie, associée aux mécanismes de la coagulation, semble actuellement émerger (Amara et al., 2008). En effet, des protéases impliquées dans la cascade de la coagulation (plasmine, thrombine, élastase) pourraient activer des composants de la voie du complément et vice-versa.
|
Table des matières
INTRODUCTION
I. L’immunité
I.1. Présentation générale
I.2. L’immunité innée
I.3. Le système du complément
I.3.1. La cascade du complément
I.3.2. La régulation du complément
I.4. Pathologies associés au complément et thérapies
I.5. Connections avec d’autres processus biologiques
I.6. Mécanismes de subversion de la voie du complément
II. Les collagènes de défense activant le complément
II.1. Généralités
II.1.1. C1q
II.1.2. Les collectines
II.1.3. Les ficolines L, H et M
II.2. Double facette pour les collagènes de défense
II.2.1. Les motifs activant le complément
II.2.2. Les récepteurs des collagènes de défense
II.3. Implication fonctionnelle de l’interaction avec les récepteurs
II.3.1. Phagocytose de pathogènes
II.3.2. Elimination de cellules apoptotiques
II.3.3. Synthèse de cytokines
II.3.4. Autres contributions
II.4. Pathologies associées
III. TcCRT, la calréticuline de Trypanosoma Cruzi
III.1. Structure et fonctions de la calréticuline humaine (HuCRT)
III.1.1. Structure
III.1.2. Fonctions
III.2. La TcCRT et son implication dans la maladie de Chagas
III.2.1. La maladie de Chagas
III.2.2. La TcCRT, homologue de la calréticuline humaine
III.3. La TcCRT, facteur de virulence de T. cruzi
III.3.1. Pénétration dans les cellules de l’hôte
III.3.2. Inactivation de la voie du complément
IV. CR1(CD35), récepteur pour C3b et C4b
IV.1. Généralités
IV.1.1. Localisation
IV.1.2. Régulation de l’expression
IV.1.3. Génétique et polymorphisme
IV.2. Structure
IV.2.1. Généralités
IV.2.2. Structures résolues de CR1
IV.2.3. CR1, une molécule glycosylée
IV.3. Ligands connus de CR1
IV.3.1. C3b/C4b/iC3b
IV.3.2. C1q et MBL
IV.3.3. Autres ligands identifiés
IV.4. Activités biologiques
IV.4.1. Protection des cellules du soi
IV.4.2. Elimination des complexes immuns
IV.4.3. Activation des lymphocytes
IV.4.4. Phagocytose
IV.4.5. Signalisation cellulaire
IV.4.6. Et CR1 soluble ?
IV.5. Pathologies et thérapies associées à CR1
IV.5.1. Paludisme
IV.5.2. Maladies neurodégénératives – Cas d’Alzheimer
IV.5.3. Maladies auto-immunes – Cas du SLE
IV.5.4. Invasion des pathogènes – Cas du VIH et de M. tuberculosis
IV.5.5. CR1 comme molécule thérapeutique
V. Le projet de thèse
CONCLUSION
