Cancers du col de l’utérus

Le cancer du col utérin (CCU) est le premier cancer en termes de fréquence et de mortalité chez la femme au Sénégal [1]. Le papillomavirus est un virus très courant qui se transmet sexuellement. La plupart des nouvelles infections s’éliminent spontanément, mais quand elles persistent, elles peuvent entrainer le développement de lésions précancéreuses pouvant évoluer en cancer [2]. En effet, l’implication de l’HPV dans le CCU a été rapportée pour la première fois par le virologiste allemand Harold Zur Hausen en 1980 [3,4]. Plusieurs études ont par la suite corroboré cette association en retrouvant une liaison plus forte de l’HPV au CCU que celle du tabac au cancer du poumon. En 1996, l’OMS reconnait l’HPV-HR comme la principale cause du CCU [4]. Il existe dans la littérature une distribution variable des HPV en fonction des critères géographiques et ethniques [5]. Ainsi au Sénégal, une étude préalable réalisée dans quatre régions du pays chez 936 femmes asymptomatiques avait montré une prévalence de 18,1% d’infection d’HPV à haut risque (HPV-HR). Les types d’HPV-HR retrouvés par ordre de fréquence étaient l’HPV 31 (25,9%), l’HPV 52 (19,4%), l’HPV 45 (13,5%), l’HPV 16 (13%) et l’HPV 51 (10,6%) [1]. Il s’agit d’un problème de santé publique d’où l’urgence des mesures préventives parmi lesquelles la vaccination et le dépistage. Beaucoup de pays ont mis en place un programme de dépistage basé sur la cytologie [6]. Elle a permis de diminuer l’incidence des cancers invasifs et la mortalité dans la plupart des pays [7,8].

Cancers du col de l’utérus (CCU)

Le col utérin

Le col de l’utérus est situé à l’extrême inférieure de l’utérus qui s’ouvre sur le vagin. En son centre se trouve un orifice de quelques millimètres de diamètre, le canal cervical. Sur le plan histologique, la paroi du col de l’utérus est constituée de trois tuniques: une tunique périphérique appelée adventice, une tunique moyenne fibro-musculaire et une tunique superficielle, la muqueuse. Cette muqueuse est composée de deux épithéliums:
● un épithélium exo-cervical:c’est un épithélium pavimenteux malpighien non kératinisé pluristratifié qui recouvre l’exocol (partie intra-vaginal du col),
● un épithélium endocervical: c’est un épithélium cylindrique glandulaire unistratifié qui recouvre l’endocol (muqueuse du canal endocervical).Il est principalement constitué de cellules sécrétrices séparées du chorion par une lame basale.

La zone de jonction pavimento-cylindrique (figure 1): c’est la zone de rencontre entre les deux épithéliums. Théoriquement, il s’agit d’une jonction brutale avec un passage instantanée du revêtement malpighien au revêtement cylindrique. En effet, cette zone de jonction est particulièrement sensible, de par sa complexité, sa fragilité mécanique et la fréquence de ses microérosions, dues en particulier aux relations sexuelles. Elle a aussi été décrite comme une zone de fragilité immunitaire. Ainsi, cette zone est considérée comme la cible des HPV et le lieu de naissance de la majorité des lésions cervicales [9,10].

Epidémiologie

Les infections à virus du papillome humain (VPH) à haut risque oncogène sont responsables de 7,7 % des cancers dans les pays en développement, principalement le cancer du col de l’utérus [12].

Avec une prévalence mondiale estimée à 2,3 millions de femmes atteintes, une incidence annuelle mondiale estimée à 528 000 nouveaux cas et une mortalité estimée à 266 000 décès chaque année, le cancer du col de l’utérus occupe le deuxième rang mondial des cancers affectant la femme [13]. Chaque minute de chaque jour, un nouveau cas de cancer du col de l’utérus frappe une femme [13]. Ce cancer est le plus fréquent chez la femme dans de nombreux pays d’Afrique subsaharienne, avec plus de 75 000 nouveaux cas et près de 50 000 décès par an [14] (figure 2). Par exemple, l’incidence annuelle du cancer du col est de l’ordre 50 cas pour 100 000 femmes en Tanzanie ou au Mozambique. Chaque année en Afrique, le cancer du col touche 27,6 femmes pour 100 000 et 17,5 pour 100 000 en décèdent [13]. En comparaison, l’incidence du cancer du col aux Etats-Unis au sein de la population afro-américaine était d’environ 70 cas pour 100 000 femmes dans les années 1960, durant lesquelles furent introduits les premiers frottis cervicaux de dépistage, contre actuellement environ 6 nouveaux cas pour100 000 femmes [13,15]. Ainsi, contrairement aux pays développés caractérisés par le déclin progressif du cancer du col, la progression constante et alarmante de ce cancer est observée en Afrique subsaharienne. D’après l’Organisation mondiale de la sante, le cancer du col tuera d’ici 2030 plus de 443 000 femmes par an dans le monde dont près de 90 % en Afrique subsaharienne. L’augmentation de l’incidence du cancer du col en Afrique contrecarre désormais les progrès réalisés chez la femme africaine en matière de diminution de la mortalité maternelle et de longévité [16]. Au plan économique, l’impact du cancer du col est également plus important dans les pays à ressources limitées que dans les pays développés. Ainsi, parmi l’ensemble des cancers, le cancer du col de l’utérus est responsable de près de2,4 millions d’années de vie perdues chez les femmes entre 15 et 59 ans, ce qui représente 22 % des années de vie perdues par cancer dans les pays à ressources limitées, 10 % dans les pays à revenus intermédiaires et 5 % dans les pays développés [17].

Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus 

Le cancer du col de l’utérus est dû à une infection virale persistante par la famille des papillomavirus humain (HPV) [4]. En effet, une infection par l’HPV est retrouvée chez 90 à 100 % des patientes ayant développé un cancer du col utérin [18]. Parmi les 120 virus HPV répertoriés, un peu moins d’une vingtaine sur une quarantaine infectant la sphère anogénitale ont été identifiés comme étant des virus à haut risque pour le développement de cancer du col de l’utérus [19]. Les génotypes viraux HPV 16 et 18 sont les sous-types oncogéniques majeurs, retrouvés dans 2/3 des cas, suivis des génotypes HPV 31, 33, 35, 45, 52, et 58. L’infection à HPV au niveau des cellules de la couche basale de l’épithélium cervical se traduit par une intégration de l’ADN viral au niveau du génome cellulaire, conduisant à l’expression des protéines virales E6 et E7 au sein des cellules infectées. Ces protéines vont inhiber l’action de certains gènes suppresseurs de tumeur : la protéine E6 va provoquer la dégradation de la protéine p53 et la protéine E7 va entraîner l’inactivation de la protéine pRb par séquestration. Au final, l’action des protéines virales E6 et E7 sur les antioncogènes p53 et pRb va entraîner une prolifération cellulaire et une instabilité génétique, sources d’événements mutationnels au niveau de l’ADN des cellules infectées. L’accumulation de mutations va aboutir à la transformation des cellules infectées en cellules dysplasiques puis en cellules cancéreuses [20]. L’infection par l’HPV est une condition nécessaire mais pas suffisante au développement du cancer du col. D’autres facteurs sont associés au développement de ce cancer comme le tabagisme, la multiplicité des partenaires sexuels, la précocité des premiers rapports sexuels, l’immunodépression et les autres infections sexuellement transmissibles (Neisseria gonorrhea, Chlamydia trachomatis, VIH), mais aussi l’infection par l’herpès simplex virus 2 (HSV 2) [21]. La prédisposition génétique, comme dans la plupart des cancers, pourrait être un cofacteur important, mais elle n’intervient probablement que dans une faible proportion de cancers du col de l’utérus. Les recherches en cours tentent d’identifier les facteurs prédisposant à l’acquisition et à la persistance de l’infection à HPV et ceux prédisposant à la progression de l’infection à HPV vers un cancer [22]. L’infection par l’HPV a aussi comme particularité d’être plus persistante chez les patientes séropositives pour le VIH que chez les patientes séronégatives. De plus, il a été observé moins de régression spontanée des lésions cervicales viro-induites chez ces patientes que chez les patientes séronégatives. Une autre particularité est la présence plus fréquente de coinfection par plusieurs génotypes d’HPV chez une même patiente [23]. L’infection à HPV est une infection sexuellement transmissible. Durant toute sa vie, la probabilité pour une femme de contracter une infection à HPV est de plus de 80 %, cette infection survenant dans la moitié des cas dans les trois premières années suivant les premiers rapports sexuels [24]. L’infection à HPV disparaît le plus souvent spontanément au bout de six mois à deux ans [25]. Cependant, chez 10 à 20 % des femmes sexuellement actives, cette infection virale peut persister et ainsi être à l’origine, plusieurs années après la contamination, de lésions dysplasiques pouvant progresser en cancers invasifs. Les lésions initiales de bas grade induites par l’HPV peuvent régresser spontanément suite à l’intervention du système immunitaire. En cas d’infection persistante par un HPV à risque oncogénique majeur et en  présence de cofacteurs, les cellules basales infectées de l’épithélium malpighien vont accumuler les événements mutationnels HPV induits conduisant à la transformation en carcinome invasif [26]. Les lésions dysplasiques se développent essentiellement au niveau de la jonction endocervical cylindrique exo cervicale malpighienne [27]. Il existe trois classifications permettant de décrire la sévérité des lésions dysplasiques au niveau des cellules de l’épithélium cervical: celles de l’OMS et de Richart qui sont toutes deux des classifications histologiques et celle de Bethesda qui elle est une classification cytologique. Afin de mieux tenir compte du potentiel évolutif des lésions observées, Richart a proposé par la suite de simplifier sa classification en distinguant les CIN de bas grade correspondant aux CIN 1 et les CIN de haut grade correspondant aux CIN 2 et CIN 3.Les lésions de bas grade sont productives de particules virales infectantes et sont plutôt liées à des génotypes d’HPV à faible risque évolutif, elles ont une densité cellulaire faible ainsi qu’une activité mitotique peu élevée. En revanche, les lésions de haut grade ne produisent pas ou peu de particules virales infectantes et sont liées à des génotypes d’HPV à haut risque évolutif, elles ont une densité cellulaire élevée ainsi qu’une activité mitotique importante. Une autre classification appelée classification de Bethesda  distingue elle aussi deux groupes en fonction de la gravité des dysplasies: les lésions malpighiennes intra-épithéliales de bas grade (LSIL) à faible risque évolutif et les lésions malpighiennes intra-épithéliales de haut grade (HSIL), à haut risque évolutif [28].

Concernant les dysplasies au niveau de l’épithélium cervical glandulaire, la classification de Bethesda distingue les cellules glandulaires atypiques (AGC) et les adénocarcinomes in situ (AIS) comme étant des lésions à risque évolutif vers les adénocarcinomes invasifs. Pour chaque grade de lésions cervicales précancéreuses, il existe une probabilité de régression (de 32 à 57 en fonction de la gravité de la lésion) vers un épithélium normal, suivant la clairance virale, et une probabilité de persistance ou de progression vers un stade plus avancé. Ainsi les lésions de bas grade (CIN1) montrent une fréquence de régression élevée et une fréquence de progression vers une CIN plus sévère ou un cancer faible. En revanche, les lésions de haut grade (CIN 2 et CIN 3) régressent à un degré moindre alors que la fréquence de progression vers un carcinome invasif est élevée [25].

Cliniquement, le cancer du col de l’utérus peut se manifester au stade invasif par des métrorragies souvent provoquées, des leucorrhées ou des douleurs pelviennes, mais il est souvent asymptomatique et diagnostiqué suite à un frottis cervico-utérin pour les formes débutantes. Le diagnostic positif se fait le plus souvent par biopsies lors d’une colposcopie. Sur le plan histologique, les carcinomes épidermoïdes représentent 70 à 80 % des cancers du col de l’utérus et sont développés à partir de lésions néoplasiques intraépithéliales cervicales (CIN), les adénocarcinomes représentent 10 à 20% des cancers et sont développés à partir de cellules glandulaires atypiques (ACG) ou bien d’adénocarcinomes in situ (AIS) [23].

vaccination prophylactique 

L’étiologie virale du cancer du col de l’utérus a fortement encouragé la recherche de stratégies prophylactiques permettant de prévenir les infections par HPV et d’empêcher donc le développement des lésions précancéreuses et cancéreuses associées. Récemment, deux vaccins prophylactiques ciblant les HPV oncogènes 16 et 18 ont été développés et commercialisés dans différents pays [43]. L’un bivalent, Cervarix* dirigé contre les HPV16 et 18, a pour objectif la prévention des dysplasies de haut grade du col de l’utérus (CIN 2/3) et du cancer du col de l’utérus; et l’autre quadrivalent, Gardasil*qui cible les HPV 16 et 18 ainsi que deux HPV-BR( HPV6 et 11), a pour objectif la prévention des dysplasies de haut grade du col de l’utérus (CIN 2/ 3), des cancers du col de l’utérus, des dysplasies de haut grade de la vulve ( VIN 2/3) et des verrues génitales externes ( condylomes acuminés). Ces vaccins sont préparés à partir de pseudo-particules virales ou virus Like Particules (VPL) auto-assemblées et hautement purifiées de la principale protéine de la capside L1.Ces VPL ne contiennent pas d’ADN viral: elles n’ont ni la capacité d’infecter les cellules ni celle de se multiplier. Elles ne peuvent en aucun cas provoquer de lésions ou induire un cancer. Les vaccins anti-HPV sont indiqués pour une population bien particulière. Ce sont les jeunes filles/femmes entre 9 et 26 ans et qui n’ont pas encore débuté leur activité sexuelle [44]. Dans cette population, la probabilité d’avoir déjà eu une infection HPV est très minime, voire nulle, vu le mode* sexuel* de transmission du virus. Ces vaccins sont administrés par voie intramusculaire selon un schéma vaccinal consistant en trois injections. Ce schéma est pratiquement le même pour les deux vaccins avec des injections réalisées 2 mois et 6 mois après la première pour le vaccin quadrivalent (Gardasil*) et 1 mois et 6 mois après la première pour le vaccin bivalent (Cervarix*). Bien que l’introduction sur le marché de cette première génération de vaccins contre l’HPV représente un élément important dans la prévention du cancer, plusieurs aspects supplémentaires doivent être résolus ou améliorés pour optimiser l’efficacité du vaccin. La spécificité de type d’HPV représente une des principales limites. En effet, l’efficacité du vaccin concerne les types d’HPV ciblés avec une protection croisée minimale contre d’autres types d’HPV oncogènes. Par conséquent, un certain nombre de cancers (20 à 30%) liés à d’autres génotypes ne pourront pas être évités. Enfin, le coût de ces vaccins est surement un frein à leur application à grande échelle, dans la majorité des pays à ressources faibles ou moyennes, où le cancer du col utérin  est très répandu. Une étude récente a montré l’efficacité d’un nouveau vaccin non avalent contre l’infection à HPV 6,11,16,18,31,33,45,52 et 58[45].

Systèmes et programmes de vaccination anti-HPV

Actuellement la vaccination anti-HPV est pratiquée à l’échelle mondiale. De nombreux pays industrialisés ont instauré un programme de vaccination national subventionné par l’état, avec des modalités différentes. Dans certains d’entre eux, comme les UK, le Portugal, la vaccination anti-HPV est assurée gratuitement via un programme scolaire. Les estimations indiquent une couverture vaccinale atteignant les 80% de la population ciblée dans ces programmes. Dans d’autres pays, comme la Hollande l’Italie ou le Danemark, la vaccination anti-HPV est aussi gratuite, mais assurée par les services sanitaires avec une couverture vaccinale qui varie entre 45 et 58% [46]. En France, la vaccination anti-HPV est recommandée par la haute Autorité de Santé pour les jeunes filles de 11 à 14 ans avec un rattrapage possible jusqu’à 20 ans. Par ailleurs, un remboursement de 65% est proposé pour cette vaccination [47] Dans les pays en voie de développement, comme le Sénégal, là où environ 88% des cas de mortalité par cancer du col utérin surviennent, la vaccination, en général, ne rentre pas dans les programmes nationaux de vaccination [48]. Cependant, de nombreuses études ont été faites dans ces pays, afin de définir les stratégies les plus efficaces et les plus acceptables permettant une mise en place de la vaccination anti-HPV. Les études sur l’acceptabilité de la vaccination au sein de ces pays ont montré des niveaux satisfaisants voire excellents quand il s’agit d’un vaccin gratuit. Ainsi, en l’absence de programmes gouvernementaux finançant entièrement, ou en grande partie, les frais de la vaccination, le prix du vaccin constitue à ce jour la barrière principale.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: GENERALITES SUR LES CANCERS DU COL DE L’UTERUS
CHAPITRE I: Cancers du col de l’utérus
I.1. Le col utérin
I.2. Epidémiologie
I.3 Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus
Chapitre II : Méthodes de Traitement et Prévention
II.1 Méthodes de traitement des lésions précancéreuses
II.2 Méthodes de traitement des cancers du col utérin invasifs
II.3 Méthodes de prévention
Chapitre III: Méthodes de détection des HPVs et techniques de Génotypage
III.1 Méthodes de détection des HPVs
III.2 Techniques de génotypage des papillomavirus humain
III.3 Quantification de l’ADN HPV
DEUXIEME PARTIE: NOTRE ETUDE
CHAPITRE I : Patients et Méthodes
Objectif Général
Objectif spécifique1
Objectif spécifique 2
I.1 Type d’étude
I.2 Cadre de l’étude
I.3 Population d’étude
I.4 Matériels et Méthodes
I.4.1Matériel
I.4.1.1 Procédure de collecte des données
I.4.1.2 Echantillonnage
I.4.2Méthode d’étude
I.4.2.1 Extraction ADN viral
I.4.2.2 Génotypage HPV par la méthode Multiplex
I.4.3 Analyses Statistiques
Chapitre II : RESULTATS
II.1Caractéristiques des patientes
Chapitre III : DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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