Cancers des voies aérodigestives supérieures

CANCERS DES VOIES AERODIGESTIVES SUPERIEURES

Anatomie descriptive et fonctionnelle des VADS

Les VADS constituent un carrefour des voies aériennes et digestives et leurs fonctions principales sont la respiration, la déglutition et la phonation. Les Voies Aéro-Digestives Supérieures (VADS) sont constituées de plusieurs régions anatomiques individualisables. Il s’agit de la cavité buccale, de l’oropharynx, de l’hypopharynx, du larynx, des cavités naso-sinusiennes et du cavum ou nasopharynx. La trachée et l’œsophage supérieur ou cervical font partie des VADS, mais les pathologies de ces régions anatomiques sont l’apanage de spécialités différentes de l’ORL et ne seront pas décrites ici.

Cavité buccale et oropharynx
La cavité buccale, dont les rôles principaux sont la préparation du bol alimentaire par la manducation et l’articulation des phonèmes, débute après les lèvres et est constituée du vestibule, des dents, de la face interne des joues, du palais osseux, de la langue mobile et du plancher buccal. Elle est en communication avec l’oropharynx par le biais d’une structure virtuelle, l’isthme du gosier (Figure 1).

L’oropharynx est une zone anatomique carrefour, dotée d’organes lymphoïdes répartis entre les loges amygdaliennes et la base de langue, le voile du palais (ou palais mou). Ce dernier est l’ultime sous-unité, essentiellement musculaire, de cette structure et joue le rôle de sphincter du cavum lors de la déglutition (Figure 1).

Hypopharynx
L’hypopharynx joue un rôle principalement digestif et fait suite à l’oropharynx, il a la forme d’un « U » ouvert en avant dont les 2 branches enserrent le larynx. Il est constitué d’une paroi postérieure et de 2 sinus piriformes, amenant le bol alimentaire jusqu’à la bouche œsophagienne (Figure 2).

Larynx
Le larynx constitue l’organe de la phonation et de la respiration, il est subdivisé en trois étages : la sus-glotte, la glotte et la sous-glotte. L’étage glottique contient les cordes vocales et les ventricules, l’étage sus glottique est formé des bandes ventriculaires, des aryténoïdes et des 2/3 inférieurs de l’épiglotte, ce qui permet la protection des voies aériennes lors de la déglutition, et la sous-glotte est formée par l’anneau cricoïdien et se prolonge par la trachée (Figure 2).

Cavité nasale et sinus
La cavité nasale et les cavités sinusiennes constituent un organe respiratoire. Le nez possède une structure ostéo-cartilagineuse recouverte en dedans par la muqueuse respiratoire. Les cavités sinusiennes au nombre de 4 sont paires et symétriques, il s’agit des sinus frontaux, sphénoïdaux, ethmoïdaux et maxillaires. Les sinus ethmoïdaux sont les seuls à être divisés par des cloisons osseuses en de multiples cellules.

Nasopharynx
Le nasopharynx est la partie supérieure du pharynx en arrière de la cavité nasale et des choanes. L’orifice pharyngien de la trompe d’Eustache est un élément anatomique important provenant de l’oreille moyenne et qui s’abouche dans cette région, il peut parfois se trouver obstrué par une hypertrophie de végétations adénoïdiennes (organe lymphoïde) ou une lésion tumorale.

Histologie

L’ensemble des VADS est recouvert d’une muqueuse épithéliale de type respiratoire, malpighienne, pluristratifiée non kératinisée. Les muqueuses naso-sinusiennes et trachéales possèdent des cils qui permettent la clairance muco-ciliaire. Les carcinomes des voies aérodigestives supérieures correspondent le plus souvent à une histologie de carcinome épidermoïde (95% des cas). Certaines variantes histologiques représentent des entités anatomo-cliniques particulières comme les carcinomes épidermoïdes verruqueux, basaloïdes ou fusiformes. Il peut exister de façon plus anecdotique (5%) des histologies différentes de type glandulaire, mélanique, lymphomateuse ou sarcomateuse.

Epidémiologie des cancers des VADS

Les cancers des voies aérodigestives supérieures représentent un problème majeur de santé publique. Au niveau mondial il existe près de 600 000 nouveaux cas/an de cancer des VADS diagnostiqués avec un taux de décès global de 54%, ce qui en fait le 6ème cancer en incidence. Contrairement aux autres localisations tumorales, le taux de survie à 5 ans dans les cancers des VADS n’a que faiblement progressé, avoisinant 50% toutes localisations confondues. (1) Au plan national, cette entité constitue le 4ème cancer le plus fréquent chez l’homme avec près de 14 000 nouveaux cas par an. Chaque année elle est ainsi responsable de 5000 à 6000 décès malgré les mesures préventives contre le tabac et l’alcool (source : INCa). Ces cancers touchent particulièrement la région Nord-Pas-de-Calais avec une incidence de 1460 nouveaux cas/an. De plus, l’incidence annuelle dans la métropole lilloise, pour 100 000 habitants, standardisée par rapport à la population mondiale, est chez l’homme de 46,5 contre 21,8 pour la France. (2) D’une façon générale, l’incidence de ces cancers a tendance à diminuer sensiblement au cours des deux dernières décennies chez l’homme mais est en augmentation nette chez la femme.

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Table des matières

INTRODUCTION
I. Cancers des voies aérodigestives supérieures
I.A. Anatomie descriptive et fonctionnelle des VADS
I.A.1. Cavité buccale et oropharynx
I.A.2. Hypopharynx
I.A.3. Larynx
I.A.4. Cavité nasale et sinus
I.A.5. Nasopharynx
I.B. Histologie
I.C. Epidémiologie des cancers des VADS
I.C.1. Groupe « cavité buccale-pharynx-larynx »
I.C.2. Groupe « fosses nasales-cavités naso-sinusiennes »
I.C.3. Groupe « nasopharynx »
I.D. Histoire naturelle des cancers des VADS
I.E. Facteurs de risque de cancer des VADS
I.E.1. Effets cancérigènes du tabac
I.E.2. Effets cancérigènes de l’alcool
I.E.3. Human Papilloma Virus (HPV)
I.E.4. Susceptibilité génétique
I.E.5. Autres facteurs
I.F. Traitements
I.F.1. Prise en charge
I.F.2. Traitements
I.F.2.a. Chirurgie
I.F.2.b. Radiothérapie
I.F.2.c. Chimiothérapie
I.F.2.d. Thérapies ciblées ou biothérapies
– Les Inhibiteurs d’EGF-R
– Les Inhibiteurs de l’ATK
– Inhibiteurs de VEGF-R
– Inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR
– Inhibiteurs de MET et IGF-1R
– EGFR et statut HPV
II. Le système de transport des polyamines et le F14512
II.A. Les polyamines
II.A.1. Rôles des polyamines
II.A.2. Synthèse des polyamines
II.A.3. Le Système de Transport des Polyamines (STP)
II.A.4. Polyamines et cancer
II.B. Le F14512 : Inhibiteur de topoisomérase II
II.B.1. La famille des topoisomérases II
II.B.2. Le F14512 : Inhibiteur de topoisomérase II des laboratoires Pierre Fabre
II.B.3. La sonde fluorescente : Le F17073
II.B.4. Etudes précliniques et développement en clinique du F14512
OBJECTIFS DE LA THESE
RESULTATS
I. Evaluation in vitro du F14512 et de ses associations thérapeutiques
II. Evaluation de l’activité STP chez les patients
II.A. Contexte
II.B. Matériels et méthodes
II.B.1. Prélèvement tumoral
II.B.2. Préparation de l’échantillon
II.B.3. Marquage par la sonde fluorescente F17073
II.C. Résultats
III. Evaluation in vivo du F14512 et mise au point d’un modele de xenogreffe orthotopique endobuccal
III.A. Contexte
III.B. Evaluation in vivo du F14512
III.C. Mise au point secondaire du modèle de xénogreffe orthotopique endobuccale en cancérologie des VADS
III.C.1. Matériels et Méthodes
III.C.1.a. Cellules CAL33 TOMATO
III.C.1.b. Technique d’injection
III.C.1.c. Système Xenogen®
III.C.2. Résultats
CHAPITRE 4 : DISCUSSION
CHAPITRE 5 : CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE