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Cancers de l’ovaire
Anatomie et physiologie de l’ovaire
L’anatomie et la physiologie ovariennes sont utiles à connaître pour comprendre la pathologie fonctionnelle de l’ovaire. L’ovaire est un organe pair de siège intrapéritonéal situé dans le petit bassin, de part et d’autre de l’utérus, en arrière du ligament large. Il est constitué de trois structures anatomiques distinctes, un épithélium cœlomique de surface comparable histologiquement au péritoine recouvrant les organes pelviens, un stroma fait de tissu fibreux dense constituant sa structure interne et contenant des cellules thécales et de la granulosa dérivées des cordons sexuels, ainsi que des cellules germinales (ovocytes) situées à la périphérie du stroma (Bazot et al., 2004). Sa vascularisation est assurée par l’artère ovarienne naissant de l’aorte, qui pénètre dans l’ovaire par l’intermédiaire du mésovarium. Le drainage veineux se fait via le plexus ovarien qui communique avec le plexus utérin dans le ligament large (Bazot et al., 2004). La veine ovarienne naît du plexus ovarien comme une veine unique ou plus fréquemment comme des troncs veineux multiples qui remontent en regard de la face antérieure du muscle psoas pour rejoindre la veine cave inférieure à droite et la veine rénale gauche. L’ovaire a une double fonction, exocrine (maturation et émission cyclique de l’ovocyte) et endocrine (imprégnation hormonale œstroprogestative de l’appareil génital féminin), sous le contrôle des gonadotrophines hypophysaires (Bazot et al., 2004).
Types histologiques des cancers de l’ovaire
Selon la dernière classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), il existe plusieurs groupes de tumeurs primitives ovariennes en se basant sur les corrélations morphologiques existant entre l’aspect histologique de la tumeur et l’aspect histologique des constituants de l’ovaire normal. Dans le cadre de notre étude, nous nous limiterons à la description des tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire qui représentent près de 90 % des cancers de l’ovaire. Les adénocarcinomes résultent, soit de la transformation maligne de l’épithélium de surface de l’ovaire ou des kystes d’inclusion de cet épithélium, soit d’une « greffe » ovarienne d’une lésion maligne de l’épithélium du pavillon de la trompe (De Pauw et al., 2012). Les tumeurs germinales et les tumeurs du mésenchyme et des cordons sexuels correspondent aux deux autres grandes catégories de cancers de l’ovaire, elles sont beaucoup plus rares (De Pauw et al., 2012). Les tumeurs épithéliales malignes dérivent de l’épithélium de la surface de l’ovaire et du stroma adjacent (Wang et al., 2006). Chacun de ces sous-types histologiques est associé à des altérations génétiques moléculaires distinctes (Wang et al., 2006). Elles sont subdivisées en sept sous types histologiques:
❖ Tumeurs séreuses : elles sont caractérisées par une prolifération épithéliale identique à celle de l’épithélium de surface. La plupart des auteurs admettent qu’elles sont secondaires à une transformation de kystes d’inclusion de l’épithélium de surface. Elles représentent 40 % des cancers de l’ovaire et surviennent entre 50 et 60 ans (âge moyen de 56 ans) (Mohammadi-kuehn, 2011). Les lésions sont bilatérales dans deux tiers des cas.
❖ Tumeurs endométrioïdes : caractérisées par la présence de glandes tubulaires ressemblant à celles de l’endomètre (Mohammadi-kuehn, 2001). Elles représentent 20 % des cancers de l’ovaire, sont bilatérales dans 30 % des cas et surviennent entre 50 et 60 ans (Mohammadi-kuehn, 2011). Dans 15 à 30 % des cas elles sont associées à un adénocarcinome de l’endomètre synchrone ou pas.
❖ Tumeurs mucineuses : elles sont caractérisées par une prolifération de cellules mucosécrétantes. Elles représentent 10 % des cancers de l’ovaire. Il s’agit de formations tumorales souvent très volumineuses. Il faut systématiquement évoquer une origine métastatique (notamment digestive) dans les formes bilatérales.
❖ Tumeurs à cellules claires : elles sont caractérisées par la présence de cellules épithéliales volumineuses avec un cytoplasme abondant. Elles représentent 5 % des cancers de l’ovaire et surviennent entre 40 et 70 ans. Le diagnostic différentiel se fait avec les dysgerminomes, les métastases des adénocarcinomes à cellules claires, les tumeurs endométrioïdes, les tumeurs de Krukenberg.
❖ Tumeurs de Brenner ou à cellules transitionnelles : elles représentent moins de 3 % des cancers de l’ovaire et surviennent entre 40 et 50 ans. Elles sont le plus souvent bénignes et unilatérales.
❖ Tumeurs mixtes épithéliales : elles associent au moins deux des cinq principaux types histologiques de tumeurs épithéliales précédemment décrits, chaque contingent cellulaire devant représenter au moins 10 % du volume tumoral pour être retenu (Mohammadi-kuehn, 2011).
❖ Tumeurs indifférenciées : elles sont caractérisées par des structures épithéliales peu différenciées pour permettre leur classification dans l’un ou l’autre des sous types histologiques précédemment cités.
Facteurs de risques
Le cancer ovarien est un processus prolifératif, primitif ou secondaire, bénin ou malin, d’aspect kystique, solide siégeant au niveau de l’ovaire et dont la croissance n’est pas directement liée à un dysfonctionnement hormonal. Bien que l’incidence et la mortalité de cette maladie soient élevées, son étiologie n’est pas entièrement bien comprise (Razi et al., 2016). L’un des principaux problèmes d’élucidation de la pathogenèse du cancer de l’ovaire est qu’il s’agit d’une maladie hétérogène composée de différents types de tumeurs présentant des caractéristiques et un comportement clinico-pathologique très différents (Kurman, 2010). Traditionnellement, l’épithélium de surface de l’ovaire était considéré comme la principale source de tumeurs malignes de l’ovaire. En effet, la théorie de l’ovulation incessante présuppose que l’implication répétée de la surface ovarienne dans le processus d’ovulation est un facteur de risque du cancer de l’ovaire (Nezhat et al., 2015). Un certain nombre de facteurs peuvent augmenter le risque de développer le cancer de l’ovaire :
❖ Facteurs génétiques : les facteurs génétiques sont peut-être l’association la plus forte et la plus cohérente avec un risque accru du cancer de l’ovaire (Prat et al., 2005). Cependant, certaines sont présentes dès la conception (mutations constitutionnelles, ou encore germinales) et expliquent les prédispositions génétiques aux cancers (StoppaLyonnet, 2010). Il a été estimé qu’au moins 5 à 10 % des cas de cancers de l’ovaire surviennent dans le contexte d’une prédisposition génétique majeure (De Pauw et al., 2012). Les deux principales formes héréditaires d’adénocarcinomes ovariens correspondent aux formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire associées à une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1 ou BRCA2 et au syndrome de Lynch (anciennement appelé syndrome HNPCC) qui est un autre syndrome de prédisposition héréditaire aux cancers à transmission autosomique dominante (De Pauw et al., 2012). Environ 10 à 20% des cancers de l’ovaire de haut grade ont été associés à des mutations de la lignée germinale dans BRCA1 et BRCA2, tandis que 50% d’entre eux ont été associés à des altérations somatiques (Mahalaxmi et Santhy, 2017). Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs et contribuent normalement à la réparation de l’ADN et à la régulation de la transcription en réponse aux dommages de l’ADN (Paul et Paul, 2014).
❖ Facteurs hormonaux : la « mise au repos » des ovaires semble être un facteur protecteur : ainsi la multiparité et la prise d’une contraception hormonale pendant plus de cinq ans permettraient de diminuer le risque du cancer de l’ovaire de 20 % et 50 % respectivement (Mohammadi-Kuehn, 2011). Par opposition, la nulliparité et une première grossesse tardive augmenteraient ce risque. L’utilisation des contraceptifs oraux confère une protection de longue durée contre les cancers ovariens avec une décroissance du risque en fonction de la durée d’utilisation (Holschneider et Berek, 2010). En effet, l’on a constaté que la réduction du risque du cancer persiste jusqu’à 30 ans après consommation des contraceptifs oraux (Engbang et al., 2015).
❖ Autres facteurs de risque : antécédents familiaux, si la mère ou la sœur d’une femme a eu un cancer de l’ovaire, du sein, ou de l’utérus elle risque de développer le cancer de l’ovaire (Zayyan, 2017). Le risque de développer un cancer ovarien augmente avec l’âge. Les femmes âgées de plus de 50 ans présentent un risque plus élevé de développer le cancer de l’ovaire (Zayyan, 2017). Les femmes qui avaient déjà eu des kystes ovariens ou l’endométriose sont également susceptibles de développer le cancer ovarien. L’obésité, le tabagisme et un style de vie sédentaire sont liés à un plus grand risque de cancer. L’exposition des ovaires aux contaminants pelviens et aux agents cancérigènes peut jouer un rôle dans la pathogenèse du cancer de l’ovaire.
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Table des matières
INTRODUCTION
Chapitre I. REVUE BIBLIOGRAGHIQUE
I.1. Généralités
I.2. Cancers de l’ovaire
I.2.1. Anatomie et physiologie de l’ovaire
I.2.2 Types histologiques des cancers de l’ovaire
I.2.3 Facteurs de risques
I.2.4 Epidémiologie
I.3. Marqueurs sériques des cancers de l’ovaire
I.4. Altérations de l’ADN mitochondrial
Chapitre II. MATERIEL ET METHODES
II.1 Patientes et prélèvements
II.1.1 Extraction de l’ADN du sang
II.1.2 Amplification en chaine par polymérase (PCR) de la D-Loop
II.1.3 Séquençage de la D-Loop
II.2 Analyses moléculaires
II.2.1. Identification des mutations ponctuelles
II.2.2. Polymorphisme et diversité génétique de la D-Loop
II.2.3. Analyse de la région D310
II.2.4. Différentiation et structuration génétique de la D-Loop
II.2.5. Tests de neutralité
Chapitre III. RESULTATS ET DISCUSSION
III.1 RESULTATS
III.1.2 Séquences obtenues
III.1.3 Analyses Génétiques
III.1.3.1 Mutations de la D-Loop
III.1.3.2 Diversité génétique de la D-Loop
III.1.3.3 Polymorphisme de la région D310
III.1.4 Différentiation et structuration génétique de la D-Loop
III.1.5 Evolution génétique de la D-Loop
III.2 DISCUSSION
CONCLUSION
