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Age et sexe
L’âge est l’un des facteurs de risque les plus importants du cancer du sein. Dans la population générale, la maladie est rare chez les femmes de moins de 30 ans (< 25 cas pour 100 000) ; l’incidence du cancer du sein augmente par la suite de façon linéaire jusqu’à 80 ans pour atteindre un plateau avec environ 500 cas pour 100 000. Le cancer du sein chez l’homme est semblable au cancer du sein chez la femme, néanmoins ce cancer ne représente que moins de 1 % de tous les cancers du sein qui affectent les hommes (137).
Facteurs génétiques
L’histoire familiale, attribuée à des facteurs génétiques similaires parmi les membres d’une même famille est l’un des facteurs de risque établis pour le cancer du sein. Le risque de développer un cancer du sein est deux à trois fois supérieur chez les femmes ayant un parent au premier degré (mère, sœur, fille) qui en est atteint. Pour les femmes avec un ou deux membres de la famille au premier degré atteints, le risque cumulé de cancer du sein jusqu’à l’âge de 80 ans s’élève respectivement à 13,3 % ou 21,1% (32).
Toutefois, des études épidémiologiques récentes montrent que malgré le risque accru de développer un cancer sein quand un parent proche est atteint, seul une femme sur dix ayant un parent au premier degré malade, développera la pathologie.
En outre, les cancers du sein familiaux associés aux mutations constitutionnelles délétères se développeraient à un âge relativement jeune. Il est estimé que 10-15% des cancers du sein et 25-40% des patientes âgées de moins de 35 ans ont une prédisposition génétique. Bien qu’environ 54% des cancers du sein familiaux soient causés par des gènes de susceptibilité non identifiés, cinq principaux gènes suppresseurs de tumeurs répondant à un mode de transmission autosomique dominant ont été identifiés à ce jour. Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont les principaux. Même si BRCA1 est très différent de BRCA2, les mutations de ces deux gènes sont à l’origine d’environ 80 à 90 % des cancers familiaux et ne sont que très rarement impliqués dans les cancers du sein sporadique (c’est-à-dire survenant en dehors d’un contexte familial). Les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 ont un risque de cancer du sein précoce 20 fois plus élevé (137).
Avant 50 ans, le risque moyen de cancer du sein est plus important chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 en comparaison avec celles porteuses d’une mutation BRCA2. Par rapport à la population générale, le risque relatif de cancer du sein pour les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 diminue avec l’âge, avec des valeurs qui dépassent 30 fois avant 40 ans et qui atteignent 14 fois après 60 ans. En revanche, l’effet d’une mutation délétère de BRCA2 après l’âge de 40 ans est associé à un risque de cancer du sein multiplié par 11 (55, 137).
Trois autres prédispositions autosomiques dominantes du cancer du sein surviennent dans un contexte familial ou individuel spécifique et rare. Les mutations constitutionnelles du gène CHEK2 sont retrouvés dans 5% des cancers familiaux et les femmes porteuses d’une altération du gène CHEK2 ont deux fois plus de risque de développer un cancer du sein, indépendamment d’éventuels antécédent familiaux. Les mutations du gène TP53 (syndrome de Li-Fraumeni) sont impliquées dans moins de 1% des cancers familiaux. Enfin, les mutations du gène PTEN (syndrome de Cowden) se retrouvent dans une très faible proportion de syndrome familial de cancer du sein (55).
Facteurs hormonaux
Facteurs endogènes
Age précoce des premières menstruations et ménopause :
Tout facteur prolongeant la durée de l’imprégnation par les hormones ovariennes favoriserait la survenue de cancer du sein. Par conséquent, une survenue précoce des premières menstruations (avant 12 ans) et ou une ménopause tardive augmenteraient le risque de développer ce cancer (131). D’une manière générale, les femmes qui ont leur ménopause après 50 ans environ présentent un risque accru de cancer du sein par rapport à celles dont les menstruations cessent précocement. Le risque augmente d’environ 3% pour chaque année supplémentaire, à partir de l’âge présumé de la ménopause. Le mécanisme par lequel la ménopause tardive augmente le risque de cancer du sein semble le fait d’une production prolongée des hormones ovariennes (99).
Grossesse et parité
Généralement, les femmes qui ont mené au moins une grossesse à terme avant l’âge de 30 ans présentent, en moyenne, un risque de cancer du sein diminué de 25% par rapport aux femmes nullipares. La multiparité a un effet protecteur vis-à-vis du cancer du sein sporadique et cet effet semble corrélé positivement au nombre d’accouchement (113).
En effet, la grossesse provoque une différenciation accélérée du tissu mammaire et une prolifération rapide de l’épithélium. Les changements amorcés au cours de la première grossesse en particulier si elle est survenue précocement, sont accentués par chacune des grossesses ultérieures et le développement du cancer du sein est lié à la vitesse de prolifération des cellules épithéliales mammaires et inversement au degré de différenciation (101).
Allaitement maternel :
L’implication de l’allaitement comme risque de cancer du sein est controversé. En effet, les variations du risque de survenu de la maladie en fonction de la durée de l’allaitement, sont faible. Les femmes qui ont allaité pendant une durée totale d’au moins 25 mois présentent un risque réduit de 33 %, par rapport à celles qui n’ont jamais allaité. Une diminution significative du risque de cancer du sein de plus de 4 % a été rapportée pour chaque période d’allaitement de 12 mois. L’effet protecteur de l’allaitement sur le risque de cancer du sein semble plus important chez les femmes jeunes que chez les femmes plus âgées. D’une manière générale, le risque de survenu du cancer du sein est inversement proportionnel à la durer de l’allaitement (115).
Le mécanisme par lequel l’allaitement diminue le risque de cancer du sein semble résulter des changements hormonaux endogènes. La lactation entraine la diminution du niveau d’exposition cumulative aux œstrogènes chez la femme. La lactation réprimerait ainsi l’apparition et le développement des cancers du sein.
Les femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 qui ont allaité pendant une durée totale d’au moins douze mois présentent un risque réduit de 45%, par rapport à celles qui n’ont jamais allaité. Cette mutation n’est pas observée chez les femmes porteuses de la mutation BRCA2 (65).
Facteurs exogènes
Contraception orale
Une utilisation à long terme des contraceptifs oraux est associée à une augmentation du risque de cancer du sein dans la population générale. Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein est augmenté significativement de 24% chez les femmes utilisant couramment les contraceptifs oraux. Cependant, cet accroissement de risque chute dès l’arrêt de la consommation, de sorte que, dix ans après l’utilisation, aucune augmentation significative de risque n’est manifeste.
Le risque de cancer du sein associé à l’utilisation des contraceptifs oraux est particulièrement accru chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 (132).
Ovariectomie et traitement hormonal substitutif (THS)
Chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 et dans la population générale, l’ovariectomie prophylactique bilatérale réduit le risque de cancer du sein d’au moins 50%. La conséquence de cette chirurgie préventive pour les femmes porteuses d’une mutation de BRCA1/2 pré-ménopausées est l’induction d’une ménopause dont les nombreuses conséquences affectent considérablement la qualité de vie (112).
Le THS de la ménopause est par conséquent prescrit pour pallier la diminution du niveau des hormones ovariennes circulantes et retarder les effets de la ménopause. Les femmes sous THS présentent un risque augmenté de cancer du sein, en comparaison aux femmes qui ne l’ont jamais utilisé, et le risque de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation. Pour les femmes ayant suivi le THS pendant cinq ans ou plus, le risque est augmenté de 26 % à 35 %. Cependant, le risque attribuable (effet réel du THS) diminue dès l’arrêt du traitement. Le risque relatif est de deux chez les femmes utilisant une association œstroprogestative, tandis qu’il n’est augmenté que de 30 % chez les femmes recevant un traitement ostrogénique seul (11, 112) .
Tandis qu’il est suggéré que le THS, en particulier en association œstroprogestative, multiplie par deux le risque du sein sporadique, les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 qui ont subi une ovariectomie prophylactique et qui prennent le THS voient leur risque de développer un cancer du sein diminué de 63% par rapport à celles qui ont subi la chirurgie préventive et ne reçoivent pas le THS (11).
2.4. Facteurs hygiéno-diététiques
2.4.1. Alimentation
L’association entre le risque de cancer du sein sporadique et les principales composantes de l’alimentation humaine incluant les fruits, les légumes, les produits laitiers, la viande, le poisson, les nutriments, les fibres et phyto-œstrogènes a fait l’objet de nombreuses études. Un intérêt particulier a été porté sur aux graisses alimentaires. D’une manière générale, les résultats restent discordants. Par ailleurs, la restriction de l’apport énergétique durant l’enfance ou avant la première grossesse réduit le risque de cancer du sein de 23 % à 76 %. Le mécanisme de cette association impliquerait le recul de l’âge d’apparition des premières règles et la diminution du niveau de l’hormone de croissance IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) et des œstrogènes (39).
Alcool
L’alcool est le seul facteur nutritionnel établi de risque de cancer du sein. Ce risque augmente d’environ 7 % pour une consommation moyenne d’une boisson alcoolique par jour. La consommation d’alcool influe également sur le pronostic des patientes. En effet, Les femmes ayant un cancer du sein, et consommant au moins une boisson alcoolique par jour, ont une durée de survie diminuée de 15 % à 40 %, comparativement à celles qui ne boivent pas d’alcool. L’alcool provoque une augmentation du niveau des hormones dans le sérum et une production accrue de facteurs de croissance IGF. Les IGF agissent comme des mitogènes, inhibent l’apoptose et interagissent avec les œstrogènes. Une production accrue d’IGF augmente le risque de cancer du sein, surtout avant la ménopause (24).
Tabac
La fumée du tabac est une importante source de substances carcinogènes. Pourtant, la cigarette n’est pas considérée comme un facteur de risque établi du cancer du sein. Certains investigateurs ont trouvé que les fumeuses présentent un risque réduit, d’autres aucun risque, d’autres ont rapporté une augmentation de risque associé au tabagisme. Le tabagisme passif semble associé à un risque augmenté d’environ 60 % ; ce risque est multiplié par trois chez les femmes après la ménopause. L’effet protecteur de la cigarette dans le cancer du sein serait dû à une diminution des œstrogènes circulants et à l’action anti-ostrogénique du tabac. Il a été rapporté que les fumeuses ont une ménopause précoce et une concentration urinaire réduite d’œstrogènes pendant la phase lutéale du cycle menstruel (69).
Obésité et prise de poids
L’obésité augmente d’environ 50% le risque de cancer du sein sporadique chez les femmes ménopausées, probablement à cause de l’augmentation des concentrations sériques d’œstradiol libre. Toutefois, l’obésité serait associée à un risque réduit chez les femmes avant la ménopause dans les pays économiquement développés, en raison de l’augmentation des cycles anovulatoires qui donnent lieu à une diminution du niveau d’œstrogènes circulants.
Par ailleurs, la prise de poids pendant l’adolescence et le début de la vie adulte semble avoir un effet majeur sur le risque de cancer du sein familial. Dans la population générale, les femmes ayant un surpoids de plus de 20kg à partir de l’âge de 18 ans, présentent, après la ménopause, un risque de cancer du sein multiplié par deux.
L’excès des tissus adipeux, en particulier après la ménopause entraine l’augmentation de la production et du temps d’exposition aux hormones stéroïdiennes. Le tissu adipeux est un site privilégié de stockage et de métabolisme des stéroïdes sexuels. L’aromatisation des androgènes dans le tissu adipeux est parmi les plus importantes sources d’estrogènes circulants (118).
Facteurs environnementaux
Radiations ionisantes
Un suivi intensif de plusieurs groupes de population a montré que le sein est l’un des organes les plus sensibles aux effets des radiations. L’exposition du tissu mammaire aux radiations ionisantes, avant l’âge de 40 ans, est susceptible de provoquer un cancer du sein dans les années ultérieures. Il a également été montré que l’effet des radiations ionisantes, chez les femmes exposées avant l’âge de 40 ans, est associé à un risque de cancer du sein multiplié par trois, pour une exposition évaluée à 1 Gy. Le risque de cancer du sein est similaire pour une exposition unique ou pour des expositions multiples à intensité totale égale. Les radiations ionisantes augmentent le risque de cancer du sein dans la mesure où elles endommagent l’ADN et ses constituants (60) .
Anti-transpirants
Certains déodorants anti-transpirants contiennent des sels d’aluminium. Devant l’augmentation de l’incidence du cancer du sein dans la partie proche de la zone habituelle d’application des déodorants (quadrant Supéro-externe), des scientifiques ont supposé qu’il pourrait exister une association entre l’utilisation d’anti-transpirants contenant des sels d’aluminium et le risque de cancer du sein. En 2008, un groupe d’experts a publié une synthèse des données sur le sujet.
Elle avait pour objectif de déterminer si cette hypothèse pouvait être retenue ou non.
Après plusieurs études, l’Afssaps conclut « sur la base des données actuelles disponibles, l’exposition à l’aluminium par voie cutanée ne peut pas être considérée comme présentant un risque cancérogène » (Afssaps, 2011). Ce même rapport conclut en revanche que l’exposition à des produits anti-transpirants avec des concentrations de 20% de chlorhydrate d’aluminium ne garantit pas la sécurité sanitaire des consommateurs vis-à-vis de risques autres que cancérogènes (effets neurotoxiques notamment) (5).
Agents chimiques
Les xénœstrogènes organochlorés, en particulier les pesticides, pourraient représenter une piste sérieuse en raison de leur aptitude à se comporter comme des perturbateurs endocriniens, de leur caractère ubiquitaire, leur persistance dans l’environnement que ce soit dans l’eau, l’air ou la chaîne alimentaire et leur aptitude à exercer in vitro ou chez l’animal un pouvoir carcinogène sur les cellules mammaires .Mais leur implication est loin d’avoir été formellement démontrée (4).
Ainsi des travaux, publiés dans la revue Environmental Health Perspectives, établissent une liste de 17 substances cancérigènes hautement prioritaires parce provoquant des tumeurs mammaires chez les animaux et que de nombreuses femmes y sont exposées. Il s’agit de produits chimiques présents dans l’essence, le gasoil et autres substances d’échappement des véhicules, ainsi que des ignifuges, des textiles antitaches, des dissolvants, des décapants à peinture et des dérivés de désinfectants utilisés dans le traitement de l’eau potable (51).
Champs magnétiques
Il existe suffisamment d’indices issus d’études réalisées in vitro ou sur l’animal, d’études sur les marqueurs biologiques humais, d’études de la médecine du travail sur le travail de nuit, ou d’une simple étude longitudinale avec une série d’échantillons d’urine assez représentatif pour conclure que l’exposition à des champs magnétiques de forte puissance peut-être un facteur de risque du cancer du sein.
Des études de cas témoins ont fourni des preuves que l’exposition professionnelles, à long terme, à des champs magnétiques de très basse fréquence de forte puissance (> 10mG ou 1 μT) est un facteur de risque du cancer du sein(44).
Autres Facteurs
Densité mammographie
Le risque de cancer du sein augmente avec le niveau de densité des tissus mammaires en mammographie. Dans la population générale, on estime qu’environ 30% des cas de cancer du sein sont attribuables à une densité mammaire à la mammographie supérieure à 50% par rapport à la moyenne (105).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE CANCER DU SEIN
I. EPIDEMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUES DU CANCER DU SEIN
1. Eléments d’historique, prévalence dans le monde et au Sénégal
1.1. Dans le monde
1.2. En Afrique
1.3. Au Sénégal
2. Les facteurs de risques
2.1. Age et sexe
2.2. Facteurs génétiques
2.3. Facteurs hormonaux
2.3.1. Facteurs endogènes
2.3.1.1. Age précoce des premières menstruations et ménopause
2.3.1.2. Grossesse et parité
2.3.1.3. Allaitement maternel
2.3.2. Facteurs exogènes
2.3.2.1. Contraception orale
2.3.2.2. Ovariectomie et traitement hormonal substitutif (THS)
2.4. Facteurs hygiéno-diététiques
2.4.1. Alimentation
2.4.2. Alcool
2.4.3. Tabac
2.4.4. Obésité et prise de poids
2.5. Facteurs environnementaux
2.5.1. Radiations ionisantes
2.5.3. Agents chimiques
2.5.4. Champs magnétiques
2.6. Autres Facteurs
2.6.1. Densité mammographie
2.6.2. Stress
II. GLANDE MAMMAIRE ET DEVELOPPEMENT DES CELLULES CANCEREUSES
1. Le sein
2. Anatomie et histologie
2.1. La peau et la plaque aréolo-mamelonnaire :
2.2. La glande mammaire :
2.3. Le tissu adipeux et conjonctif :
2.4. Vascularisation artérielle et veineuse du sein :
2.5. Innervation :
III. CANCEROGENESE, MARQUEURS TUMORAUX ET CLASSIFICATION DES CANCERS
1. Cancérogénèse
1.1. Propriétés des cellules tumorales
1.2. Etapes de la cancérogénèse
1.2.1. Initiation
1.2.2. Promotion
1.2.3. Progression
1.3. Angiogenèse
1.4. Invasion tumorale
1.5. Les gènes impliqués dans la cancérogénèse
1.5.1. Les Oncogènes
1.5.2. Gènes suppresseurs
1.5.3. Gènes de maintien de l’intégrité
2.1. Les récepteurs hormonaux
2.2. Récepteurs HER2
2.3. Le CA 15-3
3. Classification des cancers du sein
3.1. Classification TNM
3.2. Classification histopathologique
3.3. Classification histologique
IV. IMMUNITE ANTITUMORALE
1. Immunosurveillance
1.1. Elimination
1.2. Equilibre (ou Immunosélection)
1.3. Echappement tumoral (ou Immunosubversion)
2. La réponse immunitaire antitumorale
2.1. Antigénicité du cancer mammaire
2.2. Mécanismes de réponse anti tumorale
2.2.1. Rôle des monocytes-macrophages
2.2.2. Rôle des polynucléaires neutrophiles
2.2.3. Action des cellules NK
2.2.4. Rôle des cellules dendritiques
2.2.5. Rôle des cytokines
2.2.6. Rôle des lymphocytes TCD4+
2.2.7. Rôle des lymphocytes T CD8 +
3. Les mécanismes d’échappement tumoral
3.1. Microenvironnement pro-tumoral
3.2. Faible immunogénicité des cellules tumorales
3.3. Recrutement de cellules immunomodulatrices
3.4. Facteurs solubles immunosuppresseurs
3.5. Dérégulation des signaux d’apoptose
V. DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE DU CANCER DU SEIN
1. Diagnostic
2. Traitement
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL EXPERIMENTAL
I. OBJECTIFS DE L’ETUDE
II. CADRE ET POPULATION D’ETUDE
III. MATERIEL ET METHODES
1. Matériel
1.1. Matériel de laboratoire
1.2. Consommables
1.2.1. Tampons préparés
1.2.2. Kit de dosage de l’IL-17A
1.3. Echantillons
2. Méthodes
2.1. Dosage de l’IL-17A
2.1.1. Principe
2.1.2. Mode opératoire
2.1.3. Expressions des résultats
2.2. Analyses statistiques
IV. RESULTATS
1. Comparaison des données générales entre patientes et contrôles
2. Analyses des taux d’IL-17A
2.1. Comparaison des taux d’IL-17A entre les contrôles et les patientes avant traitement
2.2. Relation entre les taux d’IL-17A et la taille de la tumeur :
2.3. Profil évolutif des taux d’IL-17A suivant la réponse au traitement 60
2.4. Comparaison des taux d’IL-17A entre patientes à réponse nulle, partielle et totale à la chimiothérapie
V. DISCUSSION
2. Données clinico-biologiques et immunologiques
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXES
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