Cancer du sein controlatéral

Épidémiologie

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le cancer est une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Quatorze millions de nouveaux cas ont été diagnostiqués en 2012 et, de ce nombre, huit millions de personnes sont décédées (1). Mondialement, les cancers les plus fréquents pour l’ensemble des femmes et des hommes sont : le cancer du poumon (13,0 % du nombre total de cancers), du sein (11,9 %), du côlon-rectum (9,7 %) et de la prostate (7,8 %). Selon le sexe, les cinq types de cancers les plus courants chez les hommes sont : le cancer du poumon, de la prostate, du côlon-rectum, de l’estomac et du foie, tandis que chez les femmes, il s’agit : du cancer du poumon, du sein, du côlon-rectum, du col de l’utérus et de l’estomac (2) (Figure 1.1). L’incidence du cancer est en augmentation dans la majorité des régions du monde, mais il existe une inégalité importante entre les pays riches et pauvres. Selon le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), les taux d’incidence demeurent très élevés dans les régions les plus développées. Cependant, la mortalité est beaucoup plus grande dans les pays pauvres étant donné le retard dans la détection de la maladie et l’impossibilité d’accéder aux traitements de pointes (3). Selon la Société canadienne du cancer en 2015, 196 900 nouveaux cas de cancers ont été diagnostiqués et ont causé 78 000 décès, ce qui représente environ 30 % de tous les décès (la principale cause de décès au Canada). Selon les estimations, après avoir reçu leur diagnostic, 63 % des Canadiens atteints d’un cancer vivent 5 ans ou plus, mais les taux de survie varient en fonction du type de cancers (4).

Étiologie

Pour mieux comprendre le développement du cancer, il faut regarder l’étiologie humaine ainsi que les différentes caractéristiques acquises par les cellules normales pour se transformer en cellules cancéreuses. Notre corps humain est constitué d’un grand nombre de différents types de cellules. Ces cellules peuvent se diviser et se développer pour se substituer à d’autres qui ont été perdues lors d’une usure normale ou d’une lésion suivant un cycle de vie. Le maintien de la normalité du génome est dû à l’équilibre entre les cellules qui se reproduisent et les cellules qui meurent dans un tissu sain, ce qui s’observe dans les différentes étapes du cycle cellulaire telles que la croissance, le fonctionnement, la reproduction ainsi que la mort cellulaire. Lorsque l’équilibre entre la division et la mort cellulaire est rompu, un cancer peut survenir. Le tissu va se développer pour former une tumeur constituée des cellules qui acquièrent de nouvelles capacités comme le potentiel de se répliquer d’une façon illimitée, l’insensibilité aux signaux anti-croissance, l’échappement à l’apoptose ainsi que la capacité d’envahir les tissus voisins. Elles vont également proliférer d’une façon incontrôlée en accumulant des modifications (mutations, anomalies ou altérations) dans le génome. La prolifération incontrôlée des cellules peut 3 aboutir à la formation de tumeurs qui peuvent être bénignes (non cancéreuses), en formant des cellules qui restent localisées dans la même partie du corps, ou malignes (cancéreuses) lorsque les cellules ont une capacité d’envahir les tissus voisins (5).

Parfois, ces cellules se propagent dans d’autres parties du corps et c’est ce qui est appelé une métastase. Le développement et la progression tumorale ainsi que la métastase peuvent être expliqués par l’ignorance des signaux envoyés par les cellules normales étant donné que les cellules cancéreuses perdent leur polarité ainsi que la caractéristique d’adhésion entre elles selon le processus de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) qui nécessite une répression d’E-cadhérine. Selon l’emplacement et les types cellulaires où le cancer a pris naissance, il existe différents types histologiques du cancer comme le carcinome (tissu épithélial), la leucémie (tissus sanguins), les lymphomes (cellules du système immunitaire), le myélome (cellules de la moelle osseuse), le sarcome (os), et le mésothéliome (tissus du système nerveux) (6). Selon la Société de recherche sur le cancer, le type de cancer le plus fréquent est le carcinome, qui représente près de 90 % de tous les cancers. Un carcinome est qualifié comme un cancer solide qui se caractérise par la formation des cellules cancéreuses plus ou moins soudées entre elles contrairement aux cellules leucémiques qui se propagent et se déplacent librement dans le sang. Le carcinome prend naissance dans la peau ou l’épithélium qui est le tissu qui revêt les organes internes comme le poumon, le foie ainsi que le sein.

Cancer du sein

Le cancer du sein est le plus fréquent chez les femmes et représente 16 % de l’ensemble des cancers féminins selon l’OMS (7). Ce cancer touche aujourd’hui une femme sur neuf (8), et est donc une maladie très fréquente dans le monde occidental (9). On estime que 5 à 10 % des cas de cancer diagnostiqués dans le monde ont des origines génétiques héréditaires ce qu’on appelle un cancer du sein familial tandis que les cas de cancer restant sont identifiés comme cancers sporadiques ou non familiaux (10). Selon la Société canadienne du cancer, en 2016, 25 700 femmes et 230 hommes canadiens auront un diagnostic de cancer du sein et 4 900 femmes et 55 hommes mourront de la maladie (11). Le cancer du sein est très souvent considéré comme une maladie des pays industrialisés dut à l’évolution du mode de vie et donc l’augmentation des facteurs de risque alimentaires et hormonaux. En effet, l’incidence du cancer du sein est faible (inférieure à 20/100 000) dans la plupart des pays d’Afrique subsaharienne, en Chine et dans d’autres pays d’Asie de l’Est, à l’exception du Japon.

Cependant, il faut noter que les taux les plus élevés de cancer du sein (80-90/100 000) sont enregistrés en Amérique du Nord, Amérique du Sud, surtout le Brésil et l’Argentine, en Europe du Nord et de l’Ouest et en Australie selon les statistiques de l’OMS (Figure 1.2). Une majorité (69 %) de l’ensemble des décès du cancer du sein se répertorie dans les pays en voie de développement (7). Le plus souvent, le cancer du sein survient chez les patientes âgées de plus de 50 ans et son incidence augmente de 1 % par an. Parmi les femmes diagnostiquées, 40 % décèdent de cette maladie. Le taux de survie à 5 ans après le diagnostic varie selon l’âge et le type histologique du cancer et le pays. Par exemple, le taux de survie le plus élevé (80 %) est remarqué dans les pays industrialisés tels qu’Amérique du Nord, la Suède et le Japon tandis qu’il diminue à 60 % dans les pays en voie de développement pour arriver à 40 % dans les pays pauvres (3). Cette différence de taux de survie dépend des choix politiques de chaque pays qui déterminent la tranche d’âge admissible à la mammographie, qui représente une radiographie à faible dose pour les seins afin de détecter la présence de tumeurs, et le délai de répétition de l’examen. Selon le CIRC, le dépistage par mammographies chez les femmes âgées de 50 à 69 ans a permis de réduire de 25 % la mortalité selon des essais randomisés et a permis également de réduire de 35 % la mortalité chez les femmes ayant accepté de participer aux programmes de dépistage (12). L’étiologie du cancer du sein de même que les principaux types histologiques peuvent à leurs tours varier le risque de développer un cancer du sein controlatéral.

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Table des matières

Résumé
Abstract
Liste des tableaux
Liste des figures
Abréviations
Dédicaces
Remerciements
Avant-propos
Chapitre 1. Introduction
1.1 Le cancer
1.1.1 Épidémiologie
1.1.2 Étiologie
1.2 Cancer du sein
1.2.1 Épidémiologie
1.2.2 Étiologie
1.2.2.1. L’origine du cancer du sein
1.2.2.2 Les types histologiques de cancer du sein
1.2.2.3 Les sous-types moléculaires de carcinomes mammaires
1.2.3 Facteurs de risque du cancer du sein
1.2.4 Traitement du cancer du sein
1.3 Cancer du sein controlatéral
1.3.1 Épidémiologie
1.3.2 Facteurs de risque de cancer du sein controlatéral
1.4 Épigénétique
1.4.1 Historique
1.4.2 Modifications covalentes des histones
1.4.3 Le positionnement des nucléosomes
1.4.4 L’expression de l’ARNs non-codants
1.4.5 La méthylation de l’ADN
1.4.5.1 Historique
1.4.5.2 Mécanisme de méthylation
1.4.5.3 Rôle de la méthylation dans le développement cellulaire
1.4.5.4 Implication de la méthylation de l’ADN dans le cancer
1.4.5.5 Thérapie épigénétique
1.4.6 La méthylation de l’ADN dans le cancer du sein
1.4.6.1 Méthylation des gènes spécifiques dans les tissus mammaires normaux
1.4.6.2 Méthylation globale de l’ADN
1.5 Techniques pour étudier la méthylation
1.5.1 Les techniques enzymatiques
1.5.1.1 Enzymes de restriction
1.5.1.2 LUMA : « LUminometric Methylation Assay »
1.5.2 Les techniques non enzymatiques
1.5.2.1 Immunoprécipitation de l’ADN méthylé (MeDIP)
1.5.2.2 Polymerase chain reaction (PCR)
1.5.2.3 Chromatographie liquide à haute performance sur gel dénaturant (DHPLC)
1.5.2.4 Clonage et séquençage
1.5.2.5 Pyroséquençage
1.5.2.6 Illumina Infinium HumanMethylation 450 Assay
1.6 Différents types d’échantillons pour la recherche
Chapitre 2. Problématique, hypothèse et objectifs
2.1 Problématique
2.2 Hypothèse
2.3 Objectifs
Chapitre 3. Mise au point de la méthode d’extraction de l’ADN
3.1 Introduction
3.2 Méthode
3.3 Résultats
3.3.1 Préparation des échantillons
3.3.2 Choix de kit
3.3.3 Déparaffinage des tissus
3.3.4 Digestion par protéinase K
3.4 Conclusion
Chapitre 4. Matériels et Méthodes
4.1 Sélection des groupes
4.1.1 Collecte d’échantillons
4.2 Sélection des tissus
4.2.1 Effet de champ
4.3 Extraction de l’ADN
4.4 Contrôle de qualité
4.5 Conversion de bisulfite
4.6 Restauration de l’ADN
4.7 Illumina infinium 450k
4.8 Analyse bio-informatique et statistique
Chapitre 5 : Résultats
5.1 Méthylation de l’ADN et cancer du sein controlatéral
5.1.1 Caractéristiques de la population pour l’étude principale
5.1.2 Méthylation globale de l’ADN et le risque de cancer du sein controlatéral
5.1.3 Différence de la méthylation globale de l’ADN selon la localisation des CpGs
5.1.4 Identification des sites différentiellement méthylés reliés au développement du cancer du sein controlatéral
5.1.5 Identification des régions différentiellement méthylées reliées au développement du cancer du sein controlatéral
5.2 Méthylation de l’ADN et cancer du sein
5.2.1 Caractéristiques de la population pour l’étude secondaire
5.2.2 Méthylation globale de l’ADN et le risque de cancer du sein
5.2.3 Différence de la méthylation globale de l’ADN selon la localisation des CpGs
5.2.4 Identification des sites différentiellement méthylés reliés au développement du cancer du sein
5.2.5 Identification des régions différentiellement méthylées reliées au développement du cancer du sein
5.3 Identification des gènes impliqués dans le développement d’un cancer du sein primaire et controlatéral par chevauchement des résultats entre les deux études.
Chapitre 6. Discussion et conclusion
6.1 Discussion
6.2 Conclusion
6.3 Perspective
Bibliographies
Annexe