CANCER COLORECTAL METASTATIQUE

Traitement actuel

En dehors de localisations secondaires exclusivement hépatiques où un traitement curateur chirurgical garde toute sa justification, la chimiothérapie cytotoxique reste la pierre angulaire du traitement des cancers colorectaux métastatiques. Elle a permis en moins de 20 ans de passer d’une médiane de survie globale de moins de 6 moins à plus de 3 ans (5). Le traitement systémique consiste le plus souvent en une chimiothérapie à base de 5 FU associée à un deuxième cytotoxique l’Oxaliplatine ou l’Irinotecan (5–8). Récemment, l’ajout à ces doublets d’une biothérapie antiangiogénique ou inhibitrice de l’EGFR a permis de gagner en efficacité. En effet l’ajout à une chimiothérapie du bevacizumab, anticorps monoclonal antiangiogénique ciblant le VEFG, a montré un gain de survie globale et sans progression respectivement de 5 et 4 mois en première ligne tout comme son maintien en 2ème ligne (9,10)

Le Cetuximab, premier anticorps monoclonal IgG1 ciblant l’EGFR, a montré quant à lui dans le traitement du CCRM un avantage, non seulement en monothérapie chez des patients prétraités mais également en première ligne, en association à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’irinotecan, avec un gain de plus de 3 mois en survie globale (11–15). Un prérequis indispensable à son utilisation reste la recherche de mutations des différentes isoformes du gène Ras qui constitue le principal facteur de non réponse à cette thérapeutique (16). La protéine Ras est située en aval de l’EGFR dans la cascade de transmission des signaux de prolifération. La présence de mutation activatrice de Ras induit une activation constitutive de la voie des MAP kinases indépendamment des signaux régulateurs comme l’activation d’amont de l’EGFR rendant donc son inhibition inefficace.

Chez les patients ne présentant pas de mutation de l’oncogène Ras, la séquence optimale entre les différentes biothérapies n’est pas encore définie. Néanmoins deux études randomisées ont récemment tenté de répondre en partie à cette question. L’essai européen FIRE 3 a comparé l’ajout du Cetuximab à celui du Bevacizumab en première ligne métastatique en association à un doublet de chimiothérapie par FOLFIRI (17). Dans cette étude, un des objectifs secondaires à savoir l’évaluation de la survie globale retrouve une augmentation significative de 3.7 mois en faveur du cetuximab. Ce bénéfice obtenu n’a pas été confirmé par les données de l’étude randomisée nord américaine CALGB/SWOG 80405 qui comparait ces mêmes biothérapies associées à un doublet de chimiothérapie FOLFOX ou FOLFIRI (18). Le cetuximab reste une option thérapeutique de choix aussi bien en association aux polychimiothérapies de première ligne que lors des traitements ultérieurs ou encore en monothérapie chez les patients prétraités (13,15,19).

Problématique

Les données actuelles de la littérature issues de la recherche clinique ont permis des améliorations significatives de la prise en charge des patients en oncologie grâce essentiellement aux avancées cliniques de ces 20 dernières années. La conceptualisation des essais thérapeutiques et le développement d’innovations thérapeutiques sont inévitablement passés par une connaissance approfondie de la biologie tumorale et se sont naturellement appliquées en première intention à une population de patients ne présentant que peu de comorbidités qui auraient pu gêner leurs applications cliniques. Par conséquent les sujets âgés ont longtemps été sous représentés dans les essais thérapeutiques alors que classiquement le cancer colorectal a un âge médian au diagnostic de plus de 70 ans. Une analyse rétrospective de plus de 50000 patients, inclus dans 495 essais, ne retrouvait que 32% de patients de plus de 65 ans alors que la proportion de ces patients parmi les cancers incidents était de 61% aux Etats –unis (20,21). Les essais récents ne dérogent pas à cette règle comme dans l’essai FIRE-3 publié en 2015 où moins d’un tiers des patients inclus avait plus de 70 ans.

En pratique courante, il a déjà été mis en évidence que les patients âgés étaient globalement sous-traités comparativement à leurs contemporains plus jeunes (22). Une cohorte danoise a également montré que seuls 32% des patients de plus de 75 ans atteints d’un cancer colorectal de stade 3 à 4 étaient adressés à un oncologue (23) . En France, il a été récemment observé sur une large cohorte que seul 50% des patients de plus de 75 ans avec une maladie métastatique se voyaient proposer une chimiothérapie, contre 85% des patients plus jeunes (p<0.0001) (24).

Traitement du sujet âgé

Pourtant, plusieurs études ont démontré que les sujets âgés, sous réserve de comorbidités modérées, pouvaient être éligibles à un traitement cytotoxique. Folprecht et al. en reprenant les données de 22 essais, ont montré que le traitement par 5-FU était aussi efficace chez les patients de plus de 70 ans en bon état général que dans le reste de la population (25). Une bithérapie cytotoxique était quant à elle tout aussi envisageable dans la population âgée où l’association 5-FU irinotecan a pu montrer une efficacité et une toxicité similaire chez des patients de plus de 70 ans inclus dans des essais de phase 3 (26). De la même façon Seymour et al., dans l’essai FOCUS 2, ont montré qu’une bithérapie associant 5-FU et oxaliplatine était réalisable chez des patients âgés ou fragiles avec une toxicité acceptable (27). Une analyse poolée de 4 essais randomisés évaluant le schéma FOLFOX 4 contre une chimiothérapie par 5FU montrait un bénéfice identique en survie sans progression chez les patients de plus de 70 ans à celui retrouvé chez les patients plus jeunes avec néanmoins une toxicité hématologique plus importante (29).0000000000 L’émergence récente des thérapies moléculaires ciblées impliquant des mécanismes d’élimination et des profils de tolérance distincts des chimiothérapies cytotoxiques, a imposé de réévaluer leurs impacts spécifiquement chez les sujets âgés. Certaines biothérapies ont déjà pu être étudiées dans ce cadre. Plusieurs études ont en particulier évalué une biothérapie antiangiogénique, le bevacizumab, dans cette population (28).

En effet chez les patients de plus de 75 ans, l’ajout du bevacizumab à la capécitabine apporte un bénéfice similaire à celui des patients plus jeunes sans surtoxicité (29). L’étude AVEX a montré chez des patients non éligibles à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou de 5-FU, un bénéfice en survie sans progression à l’association capecitabine-bevacizumab par rapport à une monothérapie par capécitabine (30). Ce bénéfice a été confirmé par une analyse regroupant quatre essais (trois 1 en première ligne et un de deuxième ligne) évaluant le bevacizumab à une chimiothérapie de 5-FU (31). Le gain obtenu est similaire à celui des patients plus jeunes au prix toutefois d’une augmentation des événements thromboemboliques. Récemment, l’essai prodige 20 a montré un bénéfice au bevacizumab associé à la chimiothérapie (FOLFIRI, FOLFOX ou LV5-FU) chez une cohorte de patient de plus de 75 ans. La survie sans progression médiane passait de 7,8 mois à 10,7 avec le bevacizumab (HR = 0.60 IC 95% [0.4 ;0.95]) (32).

A contrario, l’autre classe de biothérapie, les anticorps monoclonaux inhibiteurs de l’EGFR avec comme fer de lance le cetuximab, n’a été que peu évalué chez le patient âgé. Les seules données disponibles dans la littérature sont représentées par la tolérance de l’association du cetuximab à la capécitabine sur une cohorte de 66 patients de plus de 70 ans en première ligne métastatique (33). Une analyse rétrospective a également pu évaluer une association du cetuximab à une chimiothérapie par irinotecan et observer l’efficacité et la tolérance sans que l’âge supérieur ou inférieur à 65 ans ainsi que les comorbidités n’aient d’influence sur les données analysées (34–36) C’est donc dans ce contexte que s’intègre l’analyse présentée ici. Nous avons évalué rétrospectivement la tolérance et l’efficacité du cetuximab en association à la chimiothérapie dans une population de patients de plus de 70 ans, atteints de cancers colorectaux métastatiques. Nous avons cherché à analyser l’influence des comorbidités et de l’âge sur le profil de tolérance et l’efficacité du traitement caractérisée par le taux de réponse, les survies globale et sans progression.

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Table des matières

INTRODUCTION
Introduction
Traitement actuel
1.Problématique
2.Traitement du sujet âgé
PATIENTS ET METHODES
1.Sélection et description de la cohorte de patients
2.Type de traitements
3.Evaluation de la survie
4.Aspects éthiques et réglementaires
5?Analyses statistiques
RESULTATS
1.Etude descriptive de la population
2.Traitements reçus
3.Survie
DISCUSSION
1.Caractéristiques de notre population
2.Efficacité
3.Toxicité
4.Statut ras
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIES ET REFERENCES
FIGURES
TABLEAUX
TABLE DES MATIERES
ANNEXES