Soutenance mémoire
Manifestations intestinales liées à l’infection par le VIH
La chronologie des manifestations intestinales liées à la pathogenèse de l’infection par le VIH fait intervenir plusieurs étapes.
Il y a d’abord la dissémination des cellules infectées par le VIH dans la muqueuse digestive de l’œsophage jusqu’au rectum au sein de la muqueuse.
Ensuite, il survient une dissémination des cellules CD4 et du ratio cellulaire T4/T8, avec diminution de la proportion de cellules productrices d’IgA au niveau de la muqueuse. Ainsi apparaît une diminution des Ig A2 et une prédominance des Ig A dirigés contre la gp 120 et la gp 160 du VIH.
L’atrophie villositaire et le retard de maturation des cellules épithéliales entraînent une réduction de l’activité enzymatique(lactases et sucrases). L’augmentation du niveau d’activité de cytokines (IL1, TNF ) de la muqueuse provoque une diminution de l’activité gastrique et une altération de la motilité intestinale.
La stase augmente les populations bactériennes entériques commensales (aérobie et anaérobie). En plus de l’entéropathie liée au VIH l’ensemble des altérations de la lamina propria et de la muqueuse intestinale prédispose aux infections entériques.
Etiologies des diarrhées au cours de l’infection à VIH
La diarrhée aiguë et/ou chronique est une complication fréquente survenant habituellement à des stades relativement tardifs de l’infection à VIH.
La diarrhée chez les patients vivant avec le VIH est causée par les entéropathogénes habituels et par les germes opportunistes.
Etiologie parasitaire
Protozoaires opportunistes
Cryptosporidium Parvum
EPIDEMIOLOGIE
La cryptosporidiose est une zoonose appartenant à la classe des sporozoaires et au sous-ordredes Eimeriorinaou vraies coccidies. Bien qu’on ait décrit 20 espèces différentes au sein du genre Cryptosporidium, les expériences de transmission croisée ont suggéré qu’il n’y ait peu ou pas de spécificité d’hôte. C. parvumest l’espèce pathogène pour l’homme et l’animal.
La transmission se fait par l’ingestion d’oocystes de cryptosporidies, infectieux dés leur excrétion fécale : ils peuvent être transmis par l’eau, par contacts directs ou indirects avec des animaux infectés (il y a un risque professionnel pour les vétérinaires et les éleveurs). La transmission interhumaine existe par l’intermédiaire de malades ou de porteurs sains, en particulier, dans les hôpitaux, les crèches oulors d’une contamination familiale ; la transmission homosexuelle pouvant participerau « Gay bowel syndrom »(manifestation gastro-enterologique du patient homosexuel) n’a jamais été prouvée (18 ).
Le cycle (88) commence par l’ingestion de l’oocyste, sphère de 4 à 6µm qui contient quatre sporozoïtes. Les sporozoïtes sontlibérés après rupture de l’oocyste dans la partie supérieure du tractus digestif et internalisés dans une vacuole parasitophore à l’apexentérocytaire, puis se différencient en trophozoïtes. Ces derniers entrent dans le cycle de mérogonie pour former par multiplication un schizonte de type I. Les mérozoïtes libérés par les schizontes de type I infectent d’autres entérocytes pour donner des schizontes de type I ou de type II. Ceux-ci forment des microgamètes et des macrogamétes qui donnent par fécondation des oocystes.
La prévalence du germe dans les selles chez les immunocompétents est plus élevée dans les pays en voie de développement (13%) quedans les pays développes (4%) (8,9,32).
Deux pics de fréquence sont observés dans les classes d’âge 1-5ans et 20-40 ans (18) ; il existe des variations saisonnières, l’incidence est plus importante si l’atmosphère est chaude et humide, en cas de mauvaises conditions socio-économiques, de contact avec des animaux (chat)(55).
PATHOGENIE
Les premiers cas de cryptosporidiose ont été décrits en 1976. Trois phénomènes interviendraient dans la pathogenèse des infections à Cryptosporidium (40,84) :
• l’interruption de l’intégrité de la muqueuse intestinale favorise la malabsorption : l’atteinte concerne tout l’intestin grêle prédominant sur l’iléon avec atrophie villositaire et infiltration mononuclée,
• la production d’une entérotoxineest encore controversée,
• les médiateurs de l’inflammation (prostaglandines) produits en réponse à l’infection interféreraient dans les échanges ioniques et participeraient à la diarrhée.
CLINIQUE
Chez le sujet immunocompétent, la cryptosporidiose prend la forme d’une diarrhée aqueuse avec fébricule, douleur abdominale et nausées.La symptomatologie évolue spontanément vers la guérison en 10 à 15 jours environ.
Chez le sujet immunodéprimé (SIDA, immunosuppresseurs, hémopathies, chimiothérapies), le tableau est celui d’une diarrhée profuse aqueuse, parfois cholériforme (plus de 10litres/24h) associée à des nausées et des vomissements dans 50% des cas et de la fièvre dans 30 % des cas.
Chez les personnes vivant avec le VIH, la cryptosporidiose peut survenir si le taux de CD4 est supérieur à 180 /mm 3 et aura alors une évolution auto limitée en 7 à 28 jours ; mais avec un taux de CD4 bas (inférieur à 180 /mm 3 ) (22) la diarrhée est abondante, sécrétoire et se chronicise chez 87 % des patients,entraînant un état de dénutrition et de déshydratation important. La plus fréquente des complicationscorrespond à une atteintedes voies biliaires ( cholangite).
DIAGNOSTIC
Il repose sur la mise en évidence du parasite dans les selles.
9 Examen parasitologique et coloration des oocystes
L’examen se fera après concentration (méthode de flottation ou méthode de Ritchie) sur frottis colorés par safranine et bleu de méthylène ou par la technique de Kinyoun qui est une coloration de Ziehl Neelsen modifiée et basée sur l’acido-alcoolo-résistance de la paroi kystique.
Marquage immunologique
Par immunofluorescence avec anticorps monoclonaux anti-paroi d’oocyste, cette technique est peu spécifique contrairement à la technique par ELISA qui est très sensible et très spécifique.
Il est parfois utile de répéter l’examen à plusieurs reprises car l’excrétion de parasite dans les selles peut être intermittente.
Biopsie intestinale
C’est la méthode la plus sensible car les lésions de la bordure en brosse sont très caractéristiques et la coloration à l’hématoxyline éosine permet la visualisation de Cryptosporidium. Cette technique est surtout utilisée au cours du SIDA.
9 Sérologie
L’immunofluorescence indirecte avec comme antigène des coupes d’intestin d’animaux surinfectés, présente une très bonne sensibilité. De nouveaux antigènes de schizontes sont à l’étude.
9 Les techniques de détection par PCR sont en cours de développement.
TRAITEMENT
Le traitement symptomatique est mis en œuvre chez le patient immunodéprimé à cause de l’abondance de la diarrhée et de sa durée.
La somatostatine (OCTREOTIDE R) à raison de 50 à 250µg, 3 fois par jour, réduit le volume des selles de 30 à 50 % mais son action antisécrétoire en inhibant la libération de gastrine, de sécrétine et de VIP reste cependant inconstante (32). La sévérité des symptômes peut nécessiter une hydratation et une nutrition parentérale.
La paromomycine (HUMAGEL R ) aminoside très peu absorbé par voie orale et se concentrantdans le colon, est le premier traitement à avoir fait la preuve de son efficacité en 1994 (21).
Bien toléré à des doses de 2g /j, il réduit ladiarrhée chez la plupart des patients mais n’éradique pas le parasite : il est ainsi employé au long cours. L’azithromycine a montré dans les études préliminaires une bonne efficacité sur la décroissance du taux d’oocyste dans les selles, mais d’autres études contrôlées ne montrent pas plus d’effets que le placebo (54).
Le nitazoxanide est un composé benzamide nitrothiazolé avec un spectre d’activité contre les helminthes, les protozoaires et les bactéries. Les études contre placebo montrent des résultats prometteurs avec des taux d’efficacité clinique et biologique, pourdifférentes doses et avec une bonne tolérance, favorables chez 86 % des patients (78,82).
La baisse importante de l’immunité de la muqueuse étant responsable de l’infection, des traitements immunomodulateurs ontété développés : transfert passif d’immunité (IgG1, IgA) par le colostrum bovin hyper immun ou par extrait dialysable de leucocytes bovins. Ces techniques restent expérimentales (32).
La thérapeutique la plus efficace est le traitement antirétroviral ou HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) qui permet une reconstitution immunitaire, et une rémission complète avec disparition de la diarrhée : les symptômes disparaissent pour un tauxde CD4 supérieur à250/mm3 . Mais l’infection n’est pas éradiquée car un échec de la thérapie antirétrovirale avecune chute des CD4 entraîne une rechute (54).
Microsporidies sp (Enterocytozoon bieneusi, Septata intestinalis)
EPIDEMIOLOGIE
Les microsporidioses sont des protozoonoses très répandues chez les animaux. La principale microsporidiose humaine est la microsporidiose intestinale à Entérocytozoon bieneusi, décrite en France en 1985.
Les spores infectantes injectent leur sporoplasmepar leur filament polaire dans l’entérocyte.
La multiplication se fait par schizogonie intracellulaire, éclatement et dissémination de proche en proche jusqu’à différenciation en sporontes donnant des spores infectantes (35).
La distribution géographique est cosmopolite, les spores se retrouvent dans le sol et les aliments ; la contamination semble pouvoir êtreoro-fécale ( une transmission par l’eau a été identifiée en France), oro-urinaire ou par inhalation ; les voies transplacentaires, par nourriture contaminée ou par contact sexuel n’ont pas été prouvées chez l’homme (27).
Entérocytozoon bieneusi est l’espèce pathogène la plus fréquemment rencontrée, suivi de Encephalocytozoon intestinalis, dans un rapport de 5 pour 1 (22).
PATHOGENIE
Chez l’hôte immunocompétent un équilibre immunologique peut s’installer donnant une infection chronique et asymptomatique (27), mais le rôle protecteur des anticorps produits reste discuté (27,35). Chez le sujet infecté par le VIH la microsporidiose apparaît quand le nombre de CD4 est inférieur à 100/mm3 . La dissémination se fait probablement par la migration dans n’importe quel organe demacrophages infectés, donnant des lésions granulomateuses. Le TNFαretrouvé à des taux élevés chez les patients infectés aurait un effet adjuvant au pouvoir pathogènedes microsporidioses.
CLINIQUE
Les microsporidioses intestinales sont dues à Enterocytozoon bieneusiet à Septata intestinalis. E. bieneusi est un parasite del’intestin grêle, responsable de diarrhée chroniqueapyrétique, surtout chez les patients infectés par le VIH, avec émission de 3 à 12 selles parjour, semi-liquides, non sanglantes. L’amaigrissement est constant. Le parasite peut s’étendre par contiguïté aux voies biliaires, aux sinus et aux poumons. Chez les patients immunocompétents, la symptomatologie digestive est plus atypique. Septata intestinalis est responsable de la même symptomatologie avec dissémination possible à l’appareil urinaire.
Les deux microsporidioses peuvent être associées chez un même individu.
Le tableau II représente les manifestations cliniques causées par les différentes espèces de microsporidies.
DIAGNOSTIC
Il repose principalement sur la mise en évidence du parasite qui peut être observé dans les selles, le liquide d’aspiration duodénale, la bile, les urines, le liquide de lavage broncho alvéolaire et diverses biopsies ; les techniques de concentration semblent inutiles.
La microscopie électronique est la méthode de référence pour le diagnostic, elle permet d’étudier la structure des microsporidies et de faire un diagnostic d’espèce, mais elle est difficile d’emploi pour lediagnostic de routine.
Les méthodes d’histochimie sont les plus employées en pratique courante mais elles ne permettent pas le diagnostic spécifique d’espèce.
Des techniques d’immunofluorescence avec des anticorps polyclonaux existent, les anticorps monoclonaux plus spécifiques sont encours de développement (90).
TRAITEMENT
L’albendazole (ZentelR), un inhibiteur des microtubules, est actuellement le médicament le plus efficace pour traiter les microsporidioses ; mais son efficacité est variable contre E. bieneusi. On l’emploie à un dosage de 400mg, 2 fois par jour pendant 2 à 4 semaines [une réponse rapide a été observée chez 3 patients sur 10 mais 4 sont restés sans réponse (54)].
La thalidomide en tant qu’inhibiteur de l’inflammation par effet anti-TNF, semble améliorer les symptômes sans diminuer pour autant le taux de TNFαdans les selles.
La fumagilline, antibiotique produit par Aspergillus fumigatusest très efficace en tant que topique pour traiter les keratoconjontivites, elle est aussi très efficace à 20 mg, 3 fois par jour per os mais provoque une thrombopénie après deux à trois semaines de traitement.
Le TNP-470, analogue de la fumagilline mais moins toxique semble un traitement d’avenir (27).
Isospora belli
EPIDEMIOLOGIE
Isospora belliest une coccidiose intestinale à l’origine de 1 à 3% des cas de diarrhée du SIDA dans les pays occidentaux, et de 15 à 20% des cas dans les pays en développement (10).
Au cours du cycle schizogonique, les trophozoïtes, vivant dans les entérocytes se transforment en schizontes multinuclées qui font éclater la cellule hôte, libérant de nombreux mérozoïtes qui gagnent de nouvelles cellules intestinales. Au cours du cycle sporogonique, les mérozoïtes se transforment en microgamètes mâles et macrogamètes femelles. De la fécondation du gamète femelle, résulte un oocystequi deviendra infestant dans le milieu extérieur en se segmentant en deux sporocystes, renfermant chacun quatre sporozoïtes. L’homme se contamine en ingérant des oocystes mûrs ( 41 ).
PHYSIOPATHOLOGIE
La destruction des cellules superficielles de la muqueuse intestinale provoque localement une chute du pH, des troubles de l’absorption, une fuite des protéines sériques et une diminution d’activité des enzymes intestinaux et de la bile.
CLINIQUE
L’isosporose réalise une diarrhée aqueuse chronique, avec douleurs abdominales, anorexie, pouvant entraîner une déshydratation importante,et parfois un syndrome de malabsorption.
L’éosinophilie sanguine est rare, plus fréquente dans les selles (cristaux de Charcot-Leyden ).
DIAGNOSTIC
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du parasite, par l’examen direct à l’état frais, après coloration des selles par la méthodeZiehl-Nielsen modifiée, ou mieux après concentration des selles par la technique de Junod.
La répétition des examens est nécessaire à causede l’élimination intermittente des oocystes.
TRAITEMENT
L’isosporose est accessible à un traitement efficace :
• BACTRIM FORTE R [ TRIMETHOPRIME( 1600mg) + SULFAMETHOXAZOLE ( 800mg) ]4 comprimés par jour en 2 prises, pendant 10 à 15 jours, avec supplémentation en acide folique, permet une disparition très rapide des troubles (48h),
• en cas d’allergie aux sulfamides: METRONIDAZOLE (FLAGYLR), 2g par jour,
• associé une éventuelle réhydratation hydro-electrolytique. Traitement d’entretien, car les rechutes sont fréquentes : BACTRIM FORTE R , 1 comprimétous les 3 jours.
Cyclospora cayetanensis
EPIDEMIOLOGIE
Coccidie décrite pour la première chez l’homme en 1979 en Nouvelle-Guinée, les études moléculaires et d’ultra structure l’ont décrite comme appartenant au phylum des apicomplexa (76). C’est une nouvelle coccidiose digestive décrite en Asie, Amérique du sud, Iles du pacifique. Cyclosporase différencie de Cryptosporidiumet d’Isosporapar les oocystes qui ne sont pas sporulés à leur émission dans les selles.
Les oocystes de 8 à 10µm de diamètre contiennent deux sporocystes avec à l’intérieur deux sporozoïtes. C’est un pathogène ubiquitaire, endémique dans certaines régions : Népal, Haïti,Pérou. Plusieurs épidémies sont survenues aux Etats-Unis (1990-1996), la transmission se faisant par l’eau, les fruits frais (framboise), les laitues, les viandes crues. La transmission est oro-fecale, les oocystes excrétés nécessitentplusieurs semaines dans des conditions favorables pour devenir infestant : ni les modes de transmission ni les réservoirs n’ont été documentés (19). Le cycle humain n’a pas encore été caractérisé.
La fréquence de l’infection par cyclospora chez les patients infectés par le VIH est variable selon les zones géographiques : importante en Haïti (11%) mais très faible aux États-Unis,peut être en rapport avec la prophylaxie par BACTRIM R.
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Table des matières
Introduction
Chapitre 1 Rappel sur la diarrhée au cours de l’infection à VIH /SIDA
1. Epidémiologie générale de l’infection à VIH/SIDA
1.1. Situation de l’infection dans le monde
1.2. Epidémiologie générale en Afrique subsaharienne
1.3. Epidémiologie en Afrique australe
1.4. Epidémiologie en Afrique occidentale et au Sénégal
1.5. Modes de transmission
1.5.1. Transmission sexuelle
1.5.2. Transmission par voie sanguine
1.5.3. Transmission verticale
1.5.4. Autres modes de transmission
2. La diarrhée au cours de l’infection à VIH/SIDA
2.1. Définition de la diarrhée ( 31)
2.2. Epidémiologie (30)
2.3. Physiopathologie de la diarrhée au cours du SIDA
2.3.1. Diarrhée osmotique
2.3.2. Diarrhée sécrétoire
2.3.3. Troubles de la motilité intestinale
2.3.4. Altérations morphologiques
2.3.5. Manifestations intestinales liées à l’infection par le VIH
2.4. Etiologies des diarrhées au cours de l’infection à VIH
2.4.1. Etiologie Parasitaire
2.4.1.1. Protozoaires Opportunistes
2.4.1.1.1. Cryptosporidium Parvum
2.4.1.1.2. Microsporidies sp(Enterocytozoon bieneusi, Septata intestinalis
2.4.1.1.3. Isospora belli
2.4.1.1.4. Cyclospora cayetanensi
2.4.1.2.Protozooses non Opportunistes
2.4.1.2.1. Entamoeba histolytica
2.4.1.2.2. Giardia intestinalis
2.4.1.2.3. Blastocystis hominis
2.4.2. Etiologie bactérienne
2.4.2.1. Mycobactéries atypiques
2.4.2.2. Salmonelles
2.4.2.3. Shigelles
2.4.2.4. Campylobacter
2.4.2.5. Clostridium difficile
2.4.2.6. Escherichia coli
2.4.3. Etiologie virale
2.4.3.1. Cytomégalovirus
2.4.3.2. Autres
2.4.3.2.1. Adénovirus
2.4.3.2.2. Rotavirus
2.4.3.2.3. Picobirnavirus
2.4.3.2.4. Calcivirus, astrovirus, SRSVs
2.4.4. Etiologie mycosique
2.4.5. Diarrhée d’origine tumorale
2.4.6 Diarrhée d’origine médicamenteuse
2.5. démarche diagnostique ( figure 1 )
2.5.1. Examen de selles
2.5.1.1. Examen bactériologique
2.5.1.2. Examen parasitologique
2.5.2. Examen endoscopique et histologique
2.6. Traitement
2.6.1. Traitement étiologique
2.6.2. Traitement symptomatique
2.6.3. Traitement antirétroviral
3. Revue de la littérature
3.1. Caractéristique des études
3.1.1. Nombre d’étude, type de publication et lieux d’étude
3.1.2. Nombre de malade dans chaque série
3.2. Méthodologie
3.2.1. Objectifs
3.2.2. Matériel et Méthode ( tableau IV )
3.3. Résultats des études
3.3.1. Données générales concernant les patients
3.3.2. Aspects cliniques
3.3.3. Aspects para cliniques
3.3.4. Aspects thérapeutiques, évolutifs
Chapitre 2 Travail Personnel
1. Objectifs de l’étude
2. Matériel et Méthode
2.1.Cadre de l’étude
2.2. Type et durée de l’étude
Critères de sélection
2.3.1. Critères d’inclusion
2.3.2. Critères d’exclusion
2.4.Recueil de données
2.4.1. Recensement des patients
2.4.2. Fiche de recueil de données ( annexe 1 )
2.4.3. Analyse des selles
2.4.3.1.Analyse parasitologique
2.4.3.2.Analyse bactériologique
2.4.3.3. Analyse virologique
2.4.4. Analyse des données
3. Résultats
3.1. Données générales concernant les patients de l’étude
3.1.1. Cas recrutés
3.1.1. Age et sexe ( figure 2 et tableau XI )
3.2. L’infection à VIH ( tableau XII )
3.2.1. Dépistage VIH avant l’entrée dans l’étude
3.2.2 Type de VIH
3.2.3. Stade CDC des patients
3.2.4. Prise detraitement antirétroviral ( tableau XIV)
3.3. Les affections associées ( tableau XV )
3.4. Antécédents d’infection opportuniste
3.5. Infections opportunistes évolutives
3.6. Examen clinique
3.6.1. Examen clinique à l’inclusion
3.6.2. Description de la diarrhée
3.6.2.1.Types de diarrhées et caractéristiques
3.6.2.2.Signes associés
3.6.2.3.Retentissement de la diarrhée
3.6.3. Autres examens
3.7. Examens paracliniques
3.7.1. Examens paracliniques usuels
3.7.1.1.Données biologiques
3.7.1.2.Profil immunovirologique
3.7.1.3.Données endoscopiques
3.8. Etiologies des diarrhées
3.8.1. Etiologies parasitaires
3.8.2. Etiologie bactérienne
3.8.3. Etiologies Mycosiques
3.8.4. Etiologie virale
3.8.5. Etiologie tumorale
3.8.6. Diarrhée sans cause retrouvée
3.8.7. Synthèse des étiologies de la diarrhée
3.9. Surveillance des patients
3.9.1. Surveillance après 1 mois de suivi
3.9.2. Surveillance après 6 mois de suivi
3.9.3. Evaluation des patients en fin d’étude
3.10. Traitement utilisé par les patients
Chapitre 3 Discussion
1. Méthodologie
Par rapport au type d’étude
Par rapport à l’échantillon demalades étudiés
Par rapport à l’inclusion des malades
2. Aspects épidémiologiques
2.1. Age des malades
2.2. Sex-ratio des maladies
2.3. Statut VIH
3. Aspects cliniques
3.1. Signes fonctionnelles
3.2. Infections opportunistes
4. Aspects paracliniques
4.1. Immuno-virologie
4.2. Examen des selles
4.2.1. Données parasitologiques des selles
4.2.2. Données de la coproculture
4.2.3. Données de la mycologie etde la virologie
4.2.4. Diarrhée sans cause retrouvée
5. Aspects thérapeutiqueset évolutifs
Conclusion
Annexes
Annexe 1 : Fiche de recueil de données
Annexe 2 : Classification du CDC 1993
Bibliographie
