CADRE NOSOLOGIQUE DES MALADIES AUTOIMMUNESย
La dรฉtermination du phรฉnotype ร รฉtudier est cruciale pour interprรฉter la signification et la validitรฉ des รฉtudes gรฉnรฉtiques. Ainsi, nous allons rappeler le cadre nosologique des maladies auto-immunes au regard des derniรจres donnรฉes de la littรฉrature. Les maladies systรฉmiques sont des affections inflammatoires diffuses, intรฉressant dโune maniรจre concomitante ou successive les organes ou systรจmes dโorganes. Sont exclues de ce cadre :
o Les maladies infectieuses, liรฉes ร la prรฉsence dans lโorganisme dโun microorganisme ร lโรฉtat vivant cโest-ร -dire cultivable. Il peut sโagir de bactรฉries, de parasites, virus ou mycoses. Toutefois, ces maladies infectieuses sont susceptibles de se compliquer de pathologies post-infectieuses, dรฉclenchรฉes par le microorganisme, mais survenant ร distance de lโรฉpisode septique, sans prรฉsence au moment de la pathologie post-infectieuse du micro-organisme dans les organes atteints. Ces affections post-infectieuses rรฉsultent de mimรฉtisme molรฉculaire. Ce sont les arthrites rรฉactionnelles, associรฉes ร lโallรจle HLA-B27, qui font partie des spondyloarthrites et les autres pathologies post-infectieuses tels que le RAA, la maladie de Poncet.
o Les pathologies tumorales, dรฉfinies par la prolifรฉration clonale des cellules dโun tissu donnรฉ. La tumeur pouvant รชtre bรฉnigne, en rรจgle focale, ne donnant pas de mรฉtastases, ne rรฉcidivant pas ร lโexรฉrรจse et nโengageant pas en rรจgle le pronostic vital. La tumeur maligne ou cancer, au contraire, est susceptible de se compliquer de mรฉtastases, de syndromes paranรฉoplasiques, rรฉcidivent aux traitements et peuvent engager le pronostic vital.
o Bien quโรฉtant exclues des maladies systรฉmiques, les affections infectieuses et tumorales peuvent cependant sโassocier aux maladies systรฉmiques.
o Quant aux maladies systรฉmiques proprement dites, elles sont individualisรฉes en 2 cadres polaires pouvant รชtre associรฉes chez un mรชme malade :
o Les maladies systรฉmiques auto-immunes ou connectivites, rรฉsultant dโun mรฉcanisme dโauto-immunitรฉ, sous-tendu par lโimmunitรฉ adaptative : lymphocytes B, lymphocytes TCD4+ et TCD8+. Elles sont le plus souvent associรฉs ร des autoanticorps utilisรฉs comme outils diagnostiques inclus parmi les critรจres de classification usuels de ces affections ;
o Les maladies systรฉmiques auto-inflammatoires, impliquant seulement en rรจgle lโimmunitรฉ innรฉe, en particulier lโinflammasome avec production excessive dโIL1- bรชta et dโIL18, responsable des signes observรฉs. Ces affections sont sรฉronรฉgatives aux stigmates dโauto-immunitรฉ (anticorps antinuclรฉaires, facteurs rhumatoรฏde, anti peptides citrullinรฉs, ANCA, etc).
Quโelles soient auto-immunes ou autoinflammatoires, les maladies systรฉmiques peuvent รชtre :
– Monogรฉniques ou polygรฉniques,
– Associรฉes, ce qui traduit un continuum entre ces 2 formes polaires de de maladies. Les formes associรฉes sont essentiellement les spondyloarthrites et la maladie de Behรงet.
INFORMATION GENETIQUEย
La gรฉnรฉtique humaine est la science de lโhรฉrรฉditรฉ, qui sโintรฉresse ร toutes les maladies ร caractรจre hรฉrรฉditaire. Elle รฉtudie la transmission des caractรจres anatomiques, cytologiques et fonctionnels des parents vers les enfants. Ces caractรจres qui constituent le gรฉnotype sont transmis par les gamรจtes. Le phรฉnotype final, sous lequel se prรฉsente lโindividu, rรฉsulte de lโexpression de ces caractรจres. [65 ,34]
Historique
Cโest en 1651, que William Harvey suggรจre que les individus vivants proviennent ยซ dโovules ยป. En 1859, Charles Darwin devient mondialement cรฉlรจbre avec son ouvrage De lโorigine des espรจces. Quelques annรฉes plus tard, Grรฉgor Mendel, en 1865, prรฉsente ses fameux principes sur lโhรฉrรฉditรฉ. Mais, il faudra attendre 1953, pour que James Watson et Francis Crick dรฉcrivent la structure en double hรฉlice de lโacide dรฉsoxyribonuclรฉique (ADN), travaux rรฉcompensรฉs en 1962 par le prix Nobel. Puis vint la cartographie du gรฉnome humain, et enfin, lโattribution du prix Nobel de mรฉdecine et de pharmacologie de 2009 ร trois chercheurs amรฉricains, รlisabeth Blackburn, Carole Greider et Jack Szosztak, pour leurs travaux sur les tรฉlomรจres et la tรฉlomรฉrase.
Chromosomes humainsย
Le chromosome est une structure cellulaire microscopique constituรฉ de molรฉcules dโADN, de protรฉines (les histones et les protรฉines non histones). Il est le support physique des gรจnes, supports de lโinformation gรฉnรฉtique, transmis des cellules mรจres aux cellules filles lors des divisions cellulaires [65].
Structure des chromosomes humainsย
Chez les eucaryotes, en particulier lโhomme, les chromosomes se trouvent dans le noyau cellulaire. Chaque cellule somatique humaine possรจde 22 paires de chromosomes homologues รฉgalement appelรฉs autosomes, numรฉrotรฉs de 1 ร 22 et une paire de chromosomes sexuels appelรฉs hรฉtรฉrochromosomes ou gonosomes, soit un total de 23 paires chromosomes. Les cellules sexuelles ou gamรจtes ne possรจdent quโun seul exemplaire de chaque chromosome, au contraire des cellules somatiques. Le sexe dโun individu est dรฉterminรฉ par le systรจme XY : les femmes possรจdent 2 chromosomes X (XX), tandis que les hommes possรจdent un chromosome X et un chromosome Y (XY). Les 2 chromosomes X de la femme sont homologues, mais le chromosome Y nโest homologue au chromosome X que pour une petite partie (rรฉgion pseudo-autosomique).Les chromosomes sont linรฉaires dont chacun possรจde son propre centromรจre, avec un ou deux bras se projetant ร partir de celui-ci. Les extrรฉmitรฉs des chromosomes sont appelรฉes tรฉlomรจres. Les chromosomes ne sont identifiables que pendant la mitose, avant la mรฉtaphase, au cours de laquelle, ils deviennent visibles en microscope, composรฉs alors de 2 chromatides (structure condensรฉe en forme de bรขton et composรฉ de chromatine). Chaque chromatide est composรฉe dโune seule molรฉcule dโADN. Lors de la mรฉtaphase, le chromosome correspond ร une structure totalement condensรฉ, en chromatine, en forme de pelote de laine, ร l’aspect fibreux, composรฉe dโhรฉtรฉrochromatine (rรฉgions condensรฉes) et dโeuchromatine (rรฉgions dรฉcondensรฉes).
โ Lโhรฉtรฉrochromatine, trรจs compacte, est composรฉe de lโADN principalement inactif, se subdivise en 2 types :
– lโhรฉtรฉrochromatine constitutive qui nโest jamais exprimรฉe. Chez le mรขle, le chromosome Y est composรฉ essentiellement dโhรฉtรฉrochromatine constitutive ;
– lโhรฉtรฉrochromatine facultative qui contient des gรจnes inactivรฉs pouvant รชtre parfois exprimรฉs. Les femelles des mammifรจres ont 2 chromosomes X dont un est largement inactif, quโon peut observer dans le noyau interphasique sous le nom de corpuscule de Barr ou chromatine X.
โ Lโeuchromatine, plus relรขchรฉe, est composรฉe de lโADN actif, exprimรฉ en protรฉine. La chromatine est constituรฉe de particules enchaรฎnรฉes linรฉairement appelรฉes nuclรฉosomes, empilรฉs les uns sur les autres ร la maniรจre dโun collier de perles. Chaque nuclรฉosome est constituรฉ dโune partie centrale cylindrique protรฉique autour de laquelle sโenroule lโADN. Les protรฉines constitutives du nuclรฉosome sont les histones, protรฉines basiques interagissant avec lโADN par des liaisons ioniques. La partie centrale du nuclรฉosome est un octamรจre rassemblant deux copies des histones H2A, H2B, H3 et H4, lโhistone H1 servant aux interactions entre nuclรฉosomes.
ADN
Structure
La molรฉcule dโADN est formรฉe dโun pentose, le dรฉsoxyribose ; un groupement phosphate et 4 types de base azotรฉes : les bases pyrimidiques (cytosine : C et thymine : T) et les bases puriques (adรฉnine : A, guanine : G). Chaque sous-unitรฉ dโADN composรฉe dโun dรฉsoxyribose, dโun groupement phosphate et dโune base, est dรฉnommรฉe nuclรฉotide. LโADN est organisรฉ ร la maniรจre dโune double hรฉlice, avec la colonne vertรฉbrale composรฉe de sucres et phosphate et les paires de bases liรฉes par des liaisons hydrogรจne : 3 entre la C et G et 2 entre A et T.
Rรฉplication de lโADN
La rรฉplication de l’ADN ou duplication de l’ADN, dรฉpend essentiellement du principe de lโappariement des bases complรฉmentaires. Ce phรฉnomรจne permet ร lโun des brins dโune molรฉcule dโADN double brin de former une matrice pour la synthรจse dโun nouveau brin complรฉmentaire, sous lโaction de lโADN polymรฉrase.
Types dโADN
Le gรฉnome humain est composรฉ de trois milliards de paires de bases rรฉparties dans 3 types de sรฉquences dโADN : ADN non rรฉpรฉtitif (45%), ADN rรฉpรฉtitif dispersรฉ (45%) et ADN satellite (10%). Les 2 derniรจres catรฉgories reprรฉsentent des sรฉquences rรฉpรฉtรฉes dโADN : sรฉquences rรฉpรฉtรฉes courtes (รฉlรฉments SINE) et longues (รฉlรฉments LINE) dans lโADN rรฉpรฉtitif dispersรฉ et sรฉquences rรฉpรฉtรฉes en tandem : les mini satellites et microsatellites. Moins de 5% de lโADN humain code effectivement pour des protรฉines.
ARNย
Structure
Comme lโADN, lโARN est composรฉ de sucres (oses), de groupements phosphate et de bases azotรฉes. Il diffรจre de lโADN sous 3 aspects : le sucre est un ribose au lieu dโรชtre un dรฉsoxyribose, lโuracile remplace la thymine dans les 4 bases et lโARN est le plus souvent en simple brin.
Synthรจse des protรฉinesย
La synthรจse des protรฉines se dรฉroule dans le cytoplasme. Les informations contenues dans lโADN doivent รชtre transportรฉes vers le cytoplasme, puis utilisรฉes pour dรฉterminer la composition des protรฉines. Ce processus comprend 2 รฉtapes : la transcription et la traduction.
Code gรฉnรฉtique
Les protรฉines sont composรฉes dโun ou plusieurs polypeptides, eux-mรชmes formรฉs de sรฉquences dโacides aminรฉs. Lโorganisme renferme 20 acides aminรฉs diffรฉrents, et les sรฉquences dโacides aminรฉs constituant les polypeptides doivent dโune certaine faรงon รชtre dรฉterminรฉes par lโADN aprรจs sa transcription en ARNm. Les acides aminรฉs qui composent les protรฉines sont codรฉs par des unitรฉs de 3 bases dโARNm, appelรฉs codons. Il existe 64 codons possibles et seulement 20 AA ; le code gรฉnรฉtique est pour cette raison qualifiรฉ de dรฉgรฉnรฉrรฉ. Lโune des caractรฉristiques importantes du code gรฉnรฉtique est quโil est universel : pratiquement tous les organismes vivants utilisent les mรชmes codes dโADN pour spรฉcifier les AA. Une exception connue ร cette lettre est observรฉe dans les mitochondries qui possรจdent leur propre molรฉcule dโADN extranuclรฉaire. Plusieurs codons communs ร lโADN mitochondrial et ร lโADN nuclรฉaire codent pour des AA diffรฉrents.
Gรจnesย ย
Les gรจnes sont les unitรฉs de base de lโhรฉrรฉditรฉ. Ils sont contenus dans les chromosomes et sont composรฉs dโADN. Les gรจnes sont composรฉs de lโextrรฉmitรฉ 5โ et 3โ : dโun promoteur (TATA : site dโinitiation de la transcription), dโexons, dโintrons et dโun site de polyadรฉnylation (AATAAA).
– Un gรจne donnรฉ occupe un emplacement donnรฉ sur un chromosome donnรฉ appelรฉ locus.
– A un locus donnรฉ, il y a un gรจne qui code pour une protรฉine donnรฉe. Mais les gรจnes de ce locus peuvent prรฉsenter des variantes appelรฉes allรจles.
– le gรฉnotype reprรฉsente lโensemble des allรจles prรฉsents sur les chromosomes
– le phรฉnotype est lโensemble des caractรจres observables dโun individu. Cโest le rรฉsultat des interactions entre les gรจnes de lโindividu et les facteurs environnementaux.
– un haplotype est un ensemble de gรจnes situรฉs cรดte ร cรดte sur un chromosome. Ils sont gรฉnรฉralement transmis ensemble ร la gรฉnรฉration suivante, et sont dits gรฉnรฉtiquement liรฉs.
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Table des matiรจres
Introduction
PREMIERE PARTIE REVUE DE LA LITTERATURE
1. CADRE NOSOLOGIQUE DES MALADIES AUTOIMMUNES
2. INFORMATION GENETIQUE
2.1. Historique
2.2. Chromosomes humains
3. EPIGENETIQUE
3.1. Les facteurs รฉpigรฉnรฉtiques
3.2 Mรฉcanismes รฉpigรฉnรฉtiques
3.3. Gรฉnรฉtique des maladies auto-immunes
4. EPIDEMIOLOGIE DES CONNECTIVITES
5. DIAGNOSTIC
5.1. Diagnostic positif
5.2 Diagnostic diffรฉrentiel
5.3. Diagnostic รฉtiologique
5.4. Diagnostic de retentissement
5.6. Pronostic
5.7. Traitement
5.7.1. But
5.7.2. Moyens
5.7.3. INDICATIONS
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1. PATIENTS ET METHODE
1.1. Cadre dโรฉtude
1.2. Type et durรฉe de l’รฉtude
2. RESULTATS
2.1. Donnรฉs รฉpidรฉmiologiques
2.2. Donnรฉes cliniques
2.3. Donnรฉes paracliniques
2.4. Formes cliniques
2.5. Activitรฉ et Retentissement
2.6. Donnรฉes Thรฉrapeutiques
2.7. Donnรฉes Evolutives
3. DISCUSSION
3.1. Donnรฉes รฉpidรฉmiologiques
3.2. Donnรฉes diagnostiques
3.3. Donnรฉes pronostiques
3.3. Donnรฉes thรฉrapeutiques
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE