Soutenance mémoire
CADRE NOSOLOGIQUE DES MALADIES AUTOIMMUNES
La détermination du phénotype à étudier est cruciale pour interpréter la signification et la validité des études génétiques. Ainsi, nous allons rappeler le cadre nosologique des maladies auto-immunes au regard des dernières données de la littérature. Les maladies systémiques sont des affections inflammatoires diffuses, intéressant d’une manière concomitante ou successive les organes ou systèmes d’organes. Sont exclues de ce cadre :
o Les maladies infectieuses, liées à la présence dans l’organisme d’un microorganisme à l’état vivant c’est-à-dire cultivable. Il peut s’agir de bactéries, de parasites, virus ou mycoses. Toutefois, ces maladies infectieuses sont susceptibles de se compliquer de pathologies post-infectieuses, déclenchées par le microorganisme, mais survenant à distance de l’épisode septique, sans présence au moment de la pathologie post-infectieuse du micro-organisme dans les organes atteints. Ces affections post-infectieuses résultent de mimétisme moléculaire. Ce sont les arthrites réactionnelles, associées à l’allèle HLA-B27, qui font partie des spondyloarthrites et les autres pathologies post-infectieuses tels que le RAA, la maladie de Poncet.
o Les pathologies tumorales, définies par la prolifération clonale des cellules d’un tissu donné. La tumeur pouvant être bénigne, en règle focale, ne donnant pas de métastases, ne récidivant pas à l’exérèse et n’engageant pas en règle le pronostic vital. La tumeur maligne ou cancer, au contraire, est susceptible de se compliquer de métastases, de syndromes paranéoplasiques, récidivent aux traitements et peuvent engager le pronostic vital.
o Bien qu’étant exclues des maladies systémiques, les affections infectieuses et tumorales peuvent cependant s’associer aux maladies systémiques.
o Quant aux maladies systémiques proprement dites, elles sont individualisées en 2 cadres polaires pouvant être associées chez un même malade :
o Les maladies systémiques auto-immunes ou connectivites, résultant d’un mécanisme d’auto-immunité, sous-tendu par l’immunité adaptative : lymphocytes B, lymphocytes TCD4+ et TCD8+. Elles sont le plus souvent associés à des autoanticorps utilisés comme outils diagnostiques inclus parmi les critères de classification usuels de ces affections ;
o Les maladies systémiques auto-inflammatoires, impliquant seulement en règle l’immunité innée, en particulier l’inflammasome avec production excessive d’IL1- bêta et d’IL18, responsable des signes observés. Ces affections sont séronégatives aux stigmates d’auto-immunité (anticorps antinucléaires, facteurs rhumatoïde, anti peptides citrullinés, ANCA, etc).
Qu’elles soient auto-immunes ou autoinflammatoires, les maladies systémiques peuvent être :
– Monogéniques ou polygéniques,
– Associées, ce qui traduit un continuum entre ces 2 formes polaires de de maladies. Les formes associées sont essentiellement les spondyloarthrites et la maladie de Behçet.
INFORMATION GENETIQUE
La génétique humaine est la science de l’hérédité, qui s’intéresse à toutes les maladies à caractère héréditaire. Elle étudie la transmission des caractères anatomiques, cytologiques et fonctionnels des parents vers les enfants. Ces caractères qui constituent le génotype sont transmis par les gamètes. Le phénotype final, sous lequel se présente l’individu, résulte de l’expression de ces caractères. [65 ,34]
Historique
C’est en 1651, que William Harvey suggère que les individus vivants proviennent « d’ovules ». En 1859, Charles Darwin devient mondialement célèbre avec son ouvrage De l’origine des espèces. Quelques années plus tard, Grégor Mendel, en 1865, présente ses fameux principes sur l’hérédité. Mais, il faudra attendre 1953, pour que James Watson et Francis Crick décrivent la structure en double hélice de l’acide désoxyribonucléique (ADN), travaux récompensés en 1962 par le prix Nobel. Puis vint la cartographie du génome humain, et enfin, l’attribution du prix Nobel de médecine et de pharmacologie de 2009 à trois chercheurs américains, Élisabeth Blackburn, Carole Greider et Jack Szosztak, pour leurs travaux sur les télomères et la télomérase.
Chromosomes humains
Le chromosome est une structure cellulaire microscopique constitué de molécules d’ADN, de protéines (les histones et les protéines non histones). Il est le support physique des gènes, supports de l’information génétique, transmis des cellules mères aux cellules filles lors des divisions cellulaires [65].
Structure des chromosomes humains
Chez les eucaryotes, en particulier l’homme, les chromosomes se trouvent dans le noyau cellulaire. Chaque cellule somatique humaine possède 22 paires de chromosomes homologues également appelés autosomes, numérotés de 1 à 22 et une paire de chromosomes sexuels appelés hétérochromosomes ou gonosomes, soit un total de 23 paires chromosomes. Les cellules sexuelles ou gamètes ne possèdent qu’un seul exemplaire de chaque chromosome, au contraire des cellules somatiques. Le sexe d’un individu est déterminé par le système XY : les femmes possèdent 2 chromosomes X (XX), tandis que les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y (XY). Les 2 chromosomes X de la femme sont homologues, mais le chromosome Y n’est homologue au chromosome X que pour une petite partie (région pseudo-autosomique).Les chromosomes sont linéaires dont chacun possède son propre centromère, avec un ou deux bras se projetant à partir de celui-ci. Les extrémités des chromosomes sont appelées télomères. Les chromosomes ne sont identifiables que pendant la mitose, avant la métaphase, au cours de laquelle, ils deviennent visibles en microscope, composés alors de 2 chromatides (structure condensée en forme de bâton et composé de chromatine). Chaque chromatide est composée d’une seule molécule d’ADN. Lors de la métaphase, le chromosome correspond à une structure totalement condensé, en chromatine, en forme de pelote de laine, à l’aspect fibreux, composée d’hétérochromatine (régions condensées) et d’euchromatine (régions décondensées).
● L’hétérochromatine, très compacte, est composée de l’ADN principalement inactif, se subdivise en 2 types :
– l’hétérochromatine constitutive qui n’est jamais exprimée. Chez le mâle, le chromosome Y est composé essentiellement d’hétérochromatine constitutive ;
– l’hétérochromatine facultative qui contient des gènes inactivés pouvant être parfois exprimés. Les femelles des mammifères ont 2 chromosomes X dont un est largement inactif, qu’on peut observer dans le noyau interphasique sous le nom de corpuscule de Barr ou chromatine X.
● L’euchromatine, plus relâchée, est composée de l’ADN actif, exprimé en protéine. La chromatine est constituée de particules enchaînées linéairement appelées nucléosomes, empilés les uns sur les autres à la manière d’un collier de perles. Chaque nucléosome est constitué d’une partie centrale cylindrique protéique autour de laquelle s’enroule l’ADN. Les protéines constitutives du nucléosome sont les histones, protéines basiques interagissant avec l’ADN par des liaisons ioniques. La partie centrale du nucléosome est un octamère rassemblant deux copies des histones H2A, H2B, H3 et H4, l’histone H1 servant aux interactions entre nucléosomes.
ADN
Structure
La molécule d’ADN est formée d’un pentose, le désoxyribose ; un groupement phosphate et 4 types de base azotées : les bases pyrimidiques (cytosine : C et thymine : T) et les bases puriques (adénine : A, guanine : G). Chaque sous-unité d’ADN composée d’un désoxyribose, d’un groupement phosphate et d’une base, est dénommée nucléotide. L’ADN est organisé à la manière d’une double hélice, avec la colonne vertébrale composée de sucres et phosphate et les paires de bases liées par des liaisons hydrogène : 3 entre la C et G et 2 entre A et T.
Réplication de l’ADN
La réplication de l’ADN ou duplication de l’ADN, dépend essentiellement du principe de l’appariement des bases complémentaires. Ce phénomène permet à l’un des brins d’une molécule d’ADN double brin de former une matrice pour la synthèse d’un nouveau brin complémentaire, sous l’action de l’ADN polymérase.
Types d’ADN
Le génome humain est composé de trois milliards de paires de bases réparties dans 3 types de séquences d’ADN : ADN non répétitif (45%), ADN répétitif dispersé (45%) et ADN satellite (10%). Les 2 dernières catégories représentent des séquences répétées d’ADN : séquences répétées courtes (éléments SINE) et longues (éléments LINE) dans l’ADN répétitif dispersé et séquences répétées en tandem : les mini satellites et microsatellites. Moins de 5% de l’ADN humain code effectivement pour des protéines.
ARN
Structure
Comme l’ADN, l’ARN est composé de sucres (oses), de groupements phosphate et de bases azotées. Il diffère de l’ADN sous 3 aspects : le sucre est un ribose au lieu d’être un désoxyribose, l’uracile remplace la thymine dans les 4 bases et l’ARN est le plus souvent en simple brin.
Synthèse des protéines
La synthèse des protéines se déroule dans le cytoplasme. Les informations contenues dans l’ADN doivent être transportées vers le cytoplasme, puis utilisées pour déterminer la composition des protéines. Ce processus comprend 2 étapes : la transcription et la traduction.
Code génétique
Les protéines sont composées d’un ou plusieurs polypeptides, eux-mêmes formés de séquences d’acides aminés. L’organisme renferme 20 acides aminés différents, et les séquences d’acides aminés constituant les polypeptides doivent d’une certaine façon être déterminées par l’ADN après sa transcription en ARNm. Les acides aminés qui composent les protéines sont codés par des unités de 3 bases d’ARNm, appelés codons. Il existe 64 codons possibles et seulement 20 AA ; le code génétique est pour cette raison qualifié de dégénéré. L’une des caractéristiques importantes du code génétique est qu’il est universel : pratiquement tous les organismes vivants utilisent les mêmes codes d’ADN pour spécifier les AA. Une exception connue à cette lettre est observée dans les mitochondries qui possèdent leur propre molécule d’ADN extranucléaire. Plusieurs codons communs à l’ADN mitochondrial et à l’ADN nucléaire codent pour des AA différents.
Gènes
Les gènes sont les unités de base de l’hérédité. Ils sont contenus dans les chromosomes et sont composés d’ADN. Les gènes sont composés de l’extrémité 5’ et 3’ : d’un promoteur (TATA : site d’initiation de la transcription), d’exons, d’introns et d’un site de polyadénylation (AATAAA).
– Un gène donné occupe un emplacement donné sur un chromosome donné appelé locus.
– A un locus donné, il y a un gène qui code pour une protéine donnée. Mais les gènes de ce locus peuvent présenter des variantes appelées allèles.
– le génotype représente l’ensemble des allèles présents sur les chromosomes
– le phénotype est l’ensemble des caractères observables d’un individu. C’est le résultat des interactions entre les gènes de l’individu et les facteurs environnementaux.
– un haplotype est un ensemble de gènes situés côte à côte sur un chromosome. Ils sont généralement transmis ensemble à la génération suivante, et sont dits génétiquement liés.
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Table des matières
Introduction
PREMIERE PARTIE REVUE DE LA LITTERATURE
1. CADRE NOSOLOGIQUE DES MALADIES AUTOIMMUNES
2. INFORMATION GENETIQUE
2.1. Historique
2.2. Chromosomes humains
3. EPIGENETIQUE
3.1. Les facteurs épigénétiques
3.2 Mécanismes épigénétiques
3.3. Génétique des maladies auto-immunes
4. EPIDEMIOLOGIE DES CONNECTIVITES
5. DIAGNOSTIC
5.1. Diagnostic positif
5.2 Diagnostic différentiel
5.3. Diagnostic étiologique
5.4. Diagnostic de retentissement
5.6. Pronostic
5.7. Traitement
5.7.1. But
5.7.2. Moyens
5.7.3. INDICATIONS
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1. PATIENTS ET METHODE
1.1. Cadre d’étude
1.2. Type et durée de l’étude
2. RESULTATS
2.1. Donnés épidémiologiques
2.2. Données cliniques
2.3. Données paracliniques
2.4. Formes cliniques
2.5. Activité et Retentissement
2.6. Données Thérapeutiques
2.7. Données Evolutives
3. DISCUSSION
3.1. Données épidémiologiques
3.2. Données diagnostiques
3.3. Données pronostiques
3.3. Données thérapeutiques
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE
