C-H arylation de pyrimidinones fusionnées avec des sels de diaryliodonium

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Travaux antécédents du laboratoire

Depuis les premières réactions d’homo-couplage reportées par Glaser,91 puis Ullmann,92 les réactions de couplage croisé catalysées par des métaux de transition ont connu un réel essor dans les années 70, pour la formation de liaisons carbone-carbone (Schéma 62). Elles sont principalement catalysées au palladium pour les couplages de Suzuki, Stille, Hiyama et Heck, au nickel pour celui de Kumada, au palladium et au cuivre pour celui de Sonogashira et au palladium ou au nickel pour le couplage de Negishi.93. Cependant ces méthodes présentent l’inconvénient de nécessiter des réactifs pré-fonctionnalisés, multipliant ainsi les étapes de synthèses, et de relarguer des sels métalliques toxiques et en quantité stoechiométrique. L’instabilité de certains hétéroaryles métaux est une limite supplémentaire de ces méthodes.
Plus tard, la fonctionnalisation directe de liaison C-H s’est révélée être une méthode alternative très
attractive et plus éco-compatible pour le développement de molécules bioactives.94 Deux types de
couplages directs métallo-catalysés de liaisons C-H ont été développés (Schéma 63). Le premier couplage implique un dérivé halogéné ou pseudo halogéné avec un composé non-fonctionnalisé. Ces réactions sont catalysées par des métaux de transition (Ru, Pd, Cu…), en présence d’une base et parfois de ligands.
L’autre type de couplage est le couplage direct oxydant de type C–H / C–H, appelé déshydrogénatif, dans lequel les deux réactifs sont non-fonctionnalisés. Ces deux types de réactions présentent plusieurs avantages tels que la réduction des déchets comme les sels d’halogénures, l’emploi d’une quantité catalytique de métaux de transition, la réduction du nombre d’étapes conduisant au produit et une alternative synthétique pour la génération d’hétéroarylmétaux instables.95
Parmi les métaux de transition, le palladium a été le plus étudié et le plus employé pour la fonctionnalisation directe par C-H activation.96 Cependant, ce métal présente l’inconvénient d’être couteux et toxique. C’est pourquoi, de nombreuses études ont été menées avec des métaux de transition plus abondants sur Terre et bio-compatibles comme le fer ou encore le cuivre. Des méthodes ont également été reportées en employant des solvants bio-sourcés ainsi que le dioxygène comme source d’oxydant éco-compatible pour les couplages croisés déshydrogénatifs.97
A partir de 2015, notre laboratoire a étudié l’arylation directe des positions C2 et C7 des thiazoloquinazolinones à partir de liaison C(sp2)-H, afin de développer des inhibiteurs potentiels de la kinase DYRK1A. Des études préliminaires sur le modèle quinazolinone ont été réalisées par le Dr Harari lors de ses travaux de thèse. L’arylation directe de la position C2 des quinazolinones via une catalyse coopérative palladium-cuivre a été mise au point en utilisant des iodoarènes diversement substitués comme partenaires de couplage, sous irradiation micro-ondes.30 La méthode développée a été étendue à l’arylation de pyrido-pyrimidinones et de 3-benzylquinazolin-4(3H)-ones diversement substituées
La même année, notre groupe a synthétisé une grande diversité de produits en appliquant la procédure d’arylation à des dérivés bromés et chlorés. Avec le même système catalytique au palladium et au cuivre, les nouveaux composés ont été obtenus en présence des ligands triphénylphosphine (PPh3), tricyclohéxylphosphine (PCy3) ou encore NiXantphos. De nombreux arènes aux propriétés électroniques variées, ainsi que des hétérocycles ont été couplés en position C2 du réactif (Schéma 65).98
L’arylation a également été appliquée à des quinazolinones substituées par différents groupements en position N3. Six nouveaux composés ont été synthétisés avec de très bons rendements (Schéma 66).
Lors de ses travaux de thèse, le Dr Florence Couly a adapté cette procédure à la 8- benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one. L’arylation sélective de la position C2 ou séquentielle des position C2 et C7, a conduit à la synthèse d’une vingtaine de composés originaux.
Les produits mono-arylés ont été obtenus avec de bons rendements (38-92%) en employant des dérivés iodés ou bromés par catalyse au palladium en présence d’un équivalent de cuivre et de deux équivalents de DBU. Une arylation séquentielle en position C7 a été réalisée en réduisant les quantités de cuivre et de palladium, et en utilisant le tert-butylate de lithium comme base. De plus, une bis et une di-arylation monotope ont également été développée en modulant les conditions réactionnelles (Schéma 67).31
Afin de développer de nouveaux inhibiteurs de la kinase DYRK1A, l’arylation via une catalyse coopérative palladium-cuivre a été étendue à une série de thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones substituées en position N8 par un groupement méthyle, iso-propyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohéxyle.32a Ainsi, une trentaine de nouvelles molécules ont été obtenues avec des rendement compris entre 14 et 92%. Parmi ces exemples, des dérivés de pyridines ont été couplés et les produits 14 (FC162) et 34 ont été obtenus, respectivement avec les rendements de 43% et 69%. Par la suite, une étude biologique a révélé l’excellente affinité de ces deux composés pour la kinase DYRK1A avec des valeurs d’IC50 de l’ordre du nanomolaire (Figure 12).
Les méthodes d’arylation sélective se sont révélées efficaces pour moduler les positions activables C2 et C7 des thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. Elles ont permis de développer de nombreux composés originaux, avec pour certains d’entre eux, une capacité à inhiber la kinase DYRK1A. Cependant, l’emploi de palladium, un métal couteux et toxique, est peu compatible avec une démarche de chimie éco-responsable, tout comme la nécessité d’une quantité stoechiométrique de cuivre. Il a donc été envisagé de développer une nouvelle méthode d’arylation directe de liaisons C-H utilisant des sels de diaryliodonium comme agents arylants, catalysée par des métaux de transition ou sans emploi de métal. Les deux métaux les plus exploités sont le palladium et le cuivre dans les réactions d’arylation d’hétérocycles. Une étude préliminaire d’arylation avec du triflate de diphényliodonium a été réalisé au laboratoire par Eugénie Ivendengani, étudiante en master 2. A partir de la 8-benzylthiazolo[5,4- f]quinazolin-9(8H)-one, plusieurs systèmes catalytiques au palladium ont été testés, avec ou sans base.
Le produit arylé en position C2 a été obtenu avec un rendement maximum de 11% (Schéma 68). Au regard de ces résultats, il a été envisagé d’étudier cette réaction par catalyse au cuivre, mais également sans emploi de métaux.
Dans le cas d’une arylation quantitative, une bis-arylation pourrait être également explorée, en recyclant le iodoarène libéré, lors d’une seconde arylation in situ (Schéma 69).34
L’étude bibliographique a été ciblée sur l’arylation d’hétérocycles avec des sels de diaryliodonium, avec ou sans utilisation de cuivre.

Etude bibliographique

C-H arylation d’hétérocycles sans métaux de transition

Les premières études de C-H arylation avec des sels de diaryliodonium sans emploi de métaux de transition ont débuté en 2009.99 A partir de dérivés du thiophène, le groupe de Kita décrit une arylation via un tosylate de diaryliodonium formé in situ avec le réactif de Koser (HTIB), suivi d’un échange de ligands avec des arènes diversement substitué ainsi que des dérivés du pyrrole ou du thiophène (Schéma 70).100
En 2012, le groupe de Zhang et Yu développe une méthode d’arylation de dérivés de pyrroles avec des sels de diaryliodonium symétriques, en présence de soude comme base et sans solvant (Schéma 71).101
A partir du pyrrole également, l’équipe de Kita a reporté en 2017 une arylation sélective avec un sel dissymétrique où le groupe auxiliaire est le triméthoxyphényle, en présence de soude et sans solvant également. Cette méthode a ensuite été appliquée à l’imidazole, la pyridine, la pyrazine, la pyrimidine ou encore la pyridazine avec succès (Schéma 72).102
En 2011, le groupe d’Ackermann a étudié l’arylation d’indoles en position C3, par des tosylates de diaryliodonium symétriques dans le DMF et en l’absence de base (Schéma 73).103
La sélectivité a également été étudiée avec deux sels de diaryliodonium dissymétriques. A partir du 1,2- diméthyl-1H-indole, un premier essai a été réalisé avec le triflate d’(anisyl)mésityliodonium. Un seul produit arylé avec le groupe anisyle a été isolé avec un rendement de 55%. Dans ce cas précis, le groupe encombré mésityle a joué le rôle de groupe auxiliaire avec une sélectivité totale. Avec le triflate d’(anisyl)phényliodonium, aucune sélectivité n’a été observée puisqu’un mélange de produits a été obtenu (Schéma 74).
La mono ou la bis-arylation de BODIPY (bore-dipyrrométhène, un colorant pouvant être employé comme sonde biologique) a été reporté par le groupe de Jiao en 2016. En présence de la base NaOH et à reflux du 1,2-dichloroéthane, avec 1,5 équivalent (mono-arylation) ou 3 équivalents (bis arylation) de triflate de diaryliodonium symétrique, les produits sont obtenus avec des rendements modérés (Schéma 75).104
Les travaux de Shibata sur la fonctionnalisation de 2-pentafluorosulfanylpyridine l’ont mené à l’arylation de dérivés de pyrroles en position C2, en présence de soude et sans solvant. Le triflate de diaryliodonium avec le mésityle comme groupe auxiliaire a permis la synthèse des produits attendus avec des rendements allant de 44% à 98% (Schéma 76).105
En 2018, le groupe d’Adimurthy a développé l’arylation d’imidazopyridines et de benzimidazothiazoles avec des chlorures de diaryliodonium symétriques, en présence de tertbutylate de potassium. Selon cette méthode, trente-cinq produits ont été obtenus avec de bons rendements (47- 88%) (Schéma 77).106
Le groupe de Zhang a décrit l’arylation de quinoxalinones diversement substituées, en employant le carbonate de césium comme base et sous atmosphère inerte. Dans cette procédure, les tetrafluoroborates de diaryliodonium employés sont symétriques et substitués sur les positions ortho, méta ou para (Schéma 78).107
Plus récemment, les travaux de Song ont conduit à l’arylation par photochimie de pyridines et de quinoléines N-oxyde, avec des tetrafluoroborates de diphényliodonium. Les produits ont été obtenus en employant le carbonate de césium comme base et l’éosine Y comme photocatalyseur. En fonction du substrat, l’ajout de la 1,4-benzoquinone ou du persulfate de potassium permet d’obtenir les produits arylés avec des rendements allant de 24% à 90%. Plusieurs exemples sont décrits à partir de substrats substitués par des groupements électro-donneurs ou attracteurs, en employant des iodoniums aux propriétés électroniques variées (Schéma 79).108

C-H arylation d’hétérocycles catalysée au cuivre

Depuis les premiers travaux de Sanford sur l’arylation d’hétérocycles catalysée au palladium,109 plusieurs groupes ont récemment développé des méthodes catalysées au cuivre.110 Le groupe de Gaunt décrit en 2008 l’arylation sélective sur les positions C3 ou C2 d’indoles avec le Cu(OTf)2/dtbpy (2,6-ditert- butylpyridine) comme système catalytique, en employant des triflates d’aryl(triisopropyl) iodonium. La sélectivité est orientée par le groupe porté par l’atome d’azote. Le complexe [(Het)ArCuIIIOTf]OTf formé in situ par addition oxydante du sel d’iodonium avec Cu(OTf)2, s’additionne en position C3 du réactif pour former l’intermédiaire 36, lorsqu’un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle est porté par l’atome d’azote. Une élimination réductrice conduit ensuite au produit arylé sélectivement en position C3.
En présence du groupement directeur acétyle sur l’azote, le complexe [(Het)ArCuIIIOTf]OTf est dirigé en position C3 de l’indole puis migre en position C2 pour former l’intermédiaire 35. Dans ce cas, la sélectivité de l’arylation est orientée par le groupe auxiliaire encombré triisopropylphényle. Plusieurs exemples d’arylation sélective sont décrits avec des aryles aux propriétés électroniques variées. Des hétérocycles comme le thiophène ou des dérivés de pyridine ont été également arylés (Schéma 80).111
En 2014, l’équipe de You a étudié l’arylation de dérivés de triptophol. Le transfert des aryles en position C2 du réactif ont conduit aux produits avec de très bons rendements (58-96%). En présence de triflates de diaryliodonium symétriques ainsi que du triflate de cuivre (II), 14 exemples sont décrits (Schéma 81). Cependant, aucune sélectivité n’a été observée en employant des sels de diaryliodonium dissymétriques. Avec le groupe auxiliaire mésityle, des mélanges de produits avec des ratios variants sont obtenus.112
La même année, Kumar a décrit l’arylation d’hétérocycles azotés à 5 chaînons (oxadiazoles, thiadiazoles ou benzoxazoles) avec des triflates d’aryl(mésityl)iodonium ou de diaryliodoniums symétriques, en présence de bromure de cuivre (I) et de tert-butylate de lithium dans le DMSO ou le DMF. Ces travaux ont mené à la synthèse d’une quarantaine de produits avec des bons rendements allant de 70% à 90%. La méthode a également été appliquée au benzothiazole avec de l’iodure de cuivre (I) dans le 1,4-dioxane, en présence de tert-butylate de lithium, sous irradiation micro-ondes, avec des sels d’aryliodonium dissymétriques. Cette méthode a permis de fonctionnaliser le benzothiazole en position C2 avec des aryles aux propriétés électroniques variées ou encore avec le thiophène (Schéma 82).113
En 2016 et en 2017, le groupe de Shi a reporté une arylation sélective des positions C5 ou C6 d’indoles substitués. En fonction du groupement directeur et de sa position sur l’indole, ainsi que du système catalytique, la position C5 ou C6 est arylée sélectivement.
Lorsque l’atome d’azote porte le groupe di-tert-butylphosphate (TBPO), la coordination de l’intermédiaire de cuivre (III) à l’oxygène de l’oxyde de phosphine, favorise la formation du cycle à 4
chaînons (intermédiaire 37 de type Heck). La présence de trifluorométhanesulfonate dans le milieu
réactionnel conduit au produit arylé en position C6 de l’indole, par une réaction d’élimination de type E2. Plusieurs exemples sont décrits avec des aryles aux propriétés électroniques variées ainsi qu’avec le 3-thiophényle. Les réactifs sont arylés avec ded sels de diaryliodonium dissymétriques avec le mésityle comme groupe auxiliaire (Schéma 83).114
L’arylation en position C5 est orientée par la présence d’un groupement pivaloyle en position C3 sur l’indole. La coordination à l’oxygène du complexe de cuivre (III) formé après l’addition oxydante du sel d’iodonium avec le CuTc, oriente la formation du cycle à 4 chaînons (intermédiaire 38 de type Heck). Làaussi la présence du trifluorométhanesulfonate conduit au produit arylé. De nombreux exemples sont décrits à partir de réactifs substitués en position C6 et C7, en employant des triflates de diaryliodonium dissymétriques portant le mésityle comme groupe auxiliaire.
Toutes les réactions précédemment décrites génèrent un équivalent d’iodoarène. En 2008, le groupe de Greaney a recyclé ce sous-produit dans une seconde réaction de N-arylation in situ à partir d’indoles. Dans une réaction monotope, la première étape réalisée dans le 1,4-dioxane a conduit à l’arylation de la position C3 du réactif, avec du triflate de diphényliodonium, de la dtbpy et de l’iodure de cuivre. L’ajout de 1,2-diméthyléthylènediamine (DMEDA) en tant que ligand puis de l’hydrogénophosphate de potassium dans une deuxième étape, permet l’arylation de l’azote. Cette réaction tandem de C-H/N-H arylation s’est révélée efficace en employant des sels de diaryliodonium symétriques ou dissymétriques et a conduit à la synthèse de produits diarylés avec de bons rendements (42-51%). Avec les sels de iodonium dissymétriques, le groupe auxiliaire N-méthyluracyle a permis une sélectivité totale lors de la première étape d’arylation. Le produit diarylé est obtenu lors de la seconde étape avec ce groupement sur l’atome d’azote (Schéma 84).34a
Il existe donc plusieurs procédures permettant la C-H arylation d’hétérocycles, avec ou sans utilisation de cuivre, en employant des sels de diaryliodonium symétriques ou dissymétriques. A partir de la bibliographie présentée, différentes méthodes ont été testées afin d’aryler la 8-benzylthiazolo[5,4- f]quinazolin-9(8H)-one.

Mise au point de la méthode à partir de la 8-benzylthiazolo[5,4- f]quinazolin-9(8H)-one

C-H arylation sans métaux

Une première approche de C-H arylation sans métaux de transition à partir de la 8 benzylthiazolo[5,4- f]quinazolin-9(8H)-one a tout d’abord été explorée, basée sur les travaux d’Adimurthy et de Zhang (Tableau 11).106,107
Les variations de temps et de température (entrées 1 à 5) ont permis d’obtenir le produit avec un rendement de 10% alors que 90% de réactif a été récupéré. Un essai avec le carbonate de césium, comme décrit dans les travaux du groupe de Zhang, n’a pas permis d’augmenter la conversion ni le
rendement (entrée 6). Enfin, la variation du substituant sur l’azote en N8 de la thiazoloquinazolinone n’a pas eu d’impact favorable puisque le produit n’a pas été obtenu avec un groupement cyclopropyle sur l’azote N8 (entrée 7) et seulement 10% de produit a été obtenu avec le N-méthyle (entrée 8).
A la suite de ces résultats, l’arylation a été envisagée avec une quantité catalytique de cuivre basée sur les travaux de Kumar.113

C-H arylation catalysée au cuivre

L’étude préliminaire réalisée par E. Ivendengani, a permis d’obtenir le produit 39 avec un rendement isolé de 59%, après 26 heures de chauffage thermique à 130 °C et sous atmosphère d’argon (Schéma 85). Dans ces conditions, la conversion n’est pas totale puisque 9% de réactif a été récupéré.
Compte-tenu de l’expertise de notre équipe concernant le chauffage aux micro-ondes, une optimisation de la réaction avec ce mode de chauffage a été envisagée en s’inspirant des travaux décrits par Kumar sur le benzothiazole.115

Table des matières

Resumé de thèse
A. Introduction
B. Chapitre 1 : Etude de la cyanation de thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones en position C2
C. Chapitre 2 : C-H arylation de pyrimidinones fusionnées avec des sels de diaryliodonium
D. Chapitre 3 : Etude de la synthèse de 8-(arylamino)thiazolo[4,5-g]quinazoline-2-carbonitriles et de 7-alkylthiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-ones
E. Schémas récapitulatifs des projets
Introduction générale
I. Contexte de recherche
1. La kinase DYRK1A
2. Les inhibiteurs de DYRK1A du laboratoire
II. Les objectifs de thèse
A. Etude de la cyanation de thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones en position C2
B. C-H arylation de pyrimidinones fusionnées avec des sels de diaryliodonium
C. Etude de la synthèse de 8-(arylamino)thiazolo[4,5-g]quinazoline-2-carbonitriles et de 7-alkylthiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-one
Chapitre 1 : Etude de la cyanation de thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones en position C2
I. Introduction
II. Le radiomarquage au [11C] par un groupe carbonitrile
III. Synthèse d’un sel de diaryliodonium à partir de la thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one en position C2 55
A. Généralités sur les sels de diaryliodonium
B. Les sels de diaryliodonium pour le radiomarquage
C. Les voies de synthèses des sels de diaryliodonium
D. Synthèse des thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones N8-substituées et des précurseurs iodés
E. Synthèse d’un sel de diaryliodonium à partir d’une liaison C-H
F. Synthèse d’un sel de diaryliodonium à partir d’une liaison C-I
G. Synthèse d’un sel de diaryliodonium à partir d’un organostannane
IV. Synthèse d’un ester boronique en position C2
V. La cyanation à partir de la 8-benzyl-2-iodothiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one
A. Réaction de couplage croisé à partir d’un halogénoarène
B. Résultats
VI. Conclusion et perspectives
VII. Partie Expérimentale
Chapitre 2 : C-H arylation de pyrimidinones fusionnées avec des sels de diaryliodonium
I. Introduction
A. Travaux antécédents du laboratoire
B. Etude bibliographique
1. C-H arylation d’hétérocycles sans métaux de transition
2. C-H arylation d’hétérocycles catalysée au cuivre
II. Mise au point de la méthode à partir de la 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one
A. C-H arylation sans métaux
B. C-H arylation catalysée au cuivre
1. Optimisation de la réaction sous chauffage aux micro-ondes
2. Optimisation du système catalytique
3. Optimisation de la base
4. Optimisation du contre-ion du sel de diaryliodonium
5. Etude de solvants éco-compatibles
6. Proposition de mécanisme
III. Exemplification de la réaction
A. Synthèse des sels de diaryliodonium
1. Les sels de diaryliodonium symétriques
2. Les sels de diaryliodonium dissymétriques
B. Synthèse des réactifs hétérocycliques
1. Synthèse de la 7-benzylthiazolo[4,5-h]quinazolin-6(7H)-one
2. Synthèse de la 8-benzyl-3-méthyl-3,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-one
3. Synthèse de la 3-benzylquinazolin-4(3H)-one et de la 6-benzyl-3a,7a-dihydrothiazolo[4,5 d]pyrimidin-7(6H)-one
4. Synthèse de la 3-(pyridin-2-yl)quinazolin-4(3H)-one
5. Synthèse de la 12H-pyrido[2,1-b]thiazolo[5,4-f]quinazolin-12-one
C. Résultats et discussion
1. Arylation de la 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one avec des sels de diaryliodonium symétriques
2. Arylation de la 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one avec des sels de diaryliodonium dissymétriques
3. Arylation de pyrimidinones fusionnées avec le triflate de diphényliodonium
IV. Conclusion et perspectives
VIII. Partie expérimentale
Chapitre 3 : Etude de la synthèse de 8-(arylamino)thiazolo[4,5-g]quinazoline-2-carbonitriles et de 7-alkylthiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-one
I. Introduction
II. Etude bibliographique
A. Travaux antérieurs du laboratoire
1. Synthèse de la thiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-one et de la thiazolo[5,4-g]quinazolin-8(7H)-one
2. Synthèse du méthyl-5-aminobenzo[d]thiazole-6-carboxylate et du méthyl-6 aminobenzo[d]thiazole-5-carboxylate
B. Synthèse des N-arylcyanothioformamides
C. Synthèse intramoléculaire pallado-catalysée de benzothiazoles substitués par C-H activation170
III. Mise au point de la méthode
A. Synthèse du (3-benzyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbamothioyl cyanide
B. Cyclisation intramoléculaire par catalyse au palladium et au cuivre
1. Optimisation des conditions de la synthèse du 7-benzyl-8-oxo-7,8-dihydrothiazolo[4,5 g]quinazoline-2-carbonitrile
2. Proposition de mécanisme réactionnel
IV. Etendue de la réaction de cyclisation à partir de dérivés de N-arylcyanothioformamide
A. Synthèse des réactifs N-arylimino-1,2,3-dithiazoles à partir d’aminoquinazolin-4(3H)-ones N3 substituées
B. Synthèse des N-arylcyanothioformamides à partir de N-arylimino-1,2,3-dithiazoles
C. Cyclisation intramoléculaire pallado-catalysée des N-arylcyanothioformamides
D. Synthèse du méthyl-6-amino-2-cyanobenzo[d]thiazole-5-carboxylate
E. Synthèse de la 7-cyclopropylthiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-one et 7-methylthiazolo[4,5 g]quinazolin-8(7H)-one
1. Synthèse à partir du méthyl 6-amino-2-cyanobenzo[d]thiazole-5-carboxylate
2. Synthèse à partir du méthyl-6-aminobenzo[d]thiazole-5-carboxylate
F. Application de la méthode de cyclisation à la synthèse du méthyl 5-aminobenzo[d]thiazole-6-carboxylate
V. Synthèse des thiazolo[4,5-g]quinazolin-8(7H)-ones substituées en position N7
VI. Synthèse du méthyl-8-[(2-fluoro-4-méthoxyphényl)amino]thiazolo[4,5-g]quinazoline-2-carbimidate
A. Synthèse du méthyl-8-[(2-fluoro-4-méthoxyphényl)amino]thiazolo[4,5-g]quinazoline-2-carbimidate via un intermédiaire quinazoline
B. Synthèse du méthyl-8-[(2-fluoro-4-méthoxyphényl)amino]thiazolo[4,5-g]quinazoline-2-carbimidate via un intermédiaire benzothiazole
VII. Conclusion et perspectives
A. Conclusion
B. Perspectives
VIII. Partie Expérimentale
Conclusion Générale
Liste des produits
Références bibliographiques

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