Soutenance mémoire
Bon usage et consommations des carbapénèmes
Caractéristiques générales des carbapénèmes
Spectre d’activité
En 1976, la thiénamycine est le premier carbapénème isolé à partir d’une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya. Il a été utilisé comme composé parent dans le développement des carbapénèmes actuellement disponibles(imipenem/cilastatine, méropenem et ertapenem). Les carbapénèmes qui font partie de la famille des β-lactamines se distinguent des autres pénicillines par la présence d’un atome de carbone au lieu d’un souffre en position 1 et d’une liaison insaturée en C2-C3, également présente sur les céphalosporines. La stabilité des carbapénèmes aux β-lactamases est due à la transorientation des atomes d’hydrogène en C5 et C6 et à la présence d’une chaîne hydroxyéthyl en C6 au lieu de la chaîne acylamino des pénicillines et des céphalosporines. Des modifications de substituant en position 2 sont responsables d’un gain d’activité in vitro du méropenem sur les bacilles à Gram négatif.
Cette famille d’anti-infectieux possède donc une activité puissante et à large spectre de part :
❖ Son activité contre les organismes résistants à de nombreux types d’antibiotiques (pénicillines, céphalosporines et aux inhibiteurs de βlactamases),
❖ Son activité sur les cocci à Gram positif grâce à l’imipenem,
❖ Et son activité contre les Gram négatif avec principalement le méropenem et l’ertapenem qui ont une activité plus importante contre les Gram négatifs que l’imipenem.
L’ertapenem possède un spectre plus étroit, car il n’est pas aussi actif que l’imipenem ou le méropenem contre Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumanii. De plus, concernant Acinetobacter baumannii, les études ont montré une susceptibilité accrue à l’imipenem comparée à celle du méropenem. Ces molécules sont actives in vitro sur les bactéries à Gram positif avec des Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) généralement < 0,5 mg/l, sauf sur les staphylocoques résistants à la méticilline et les entérocoques. Seul l’imipenem conserve une certaine activité vis-à-vis d’Enterococcus faecalis. De plus, les entérobactéries sont très sensibles aux carbapénèmes, y compris les souches β lactamases à spectre étendu dit BLSE ou les entérobactéries du groupe III productrices de céphalosporinase de haut niveau. Comme la plupart des βlactamines, les carbapénèmes n’échappent pas à l’hydrolyse induite par les métalloβ-lactamases de Stenotrophomonas maltophilia. Enfin, l’imipenem et le méropenem sont actifs sur l’ensemble des bactéries anaérobies à Gram positif ou à Gram négatif, en association avec l’amikacine, et sur Nocardia spp.
Mécanisme d’action
Comme toutes les pénicillines, les carbapénèmes agissent sur les protéines de liaison à la pénicilline dites PLP. Les principales PLP sont les PLP 1a, 1b, 2 et 3. L’effet bactéricide résulte d’une inhibition de l’étape de transpeptidation du peptidoglycane ce qui conduit à une inactivation d’un inhibiteur des enzymes autolytiques dans la paroi cellulaire et enfin à la lyse bactérienne. Les carbapénèmes ont une affinité plus élevée pour les PLP que les autres pénicillines ce qui explique l’activité puissante qu’ils possèdent. Plus précisément, l’inhibition de la PLP2 induit la formation de sphéroplaste sans filamentation, mais avec une action bactéricide rapide pour les bactéries à Gram positif, tandis que l’inhibition de la PLP3 produit une filamentation et une libération d’endotoxines pour les bactéries à Gram négatif. (8,9) Enfin, des affinités variables aux PLP sont observées entre les différentes bactéries et les différents carbapénèmes : par exemple, pour Escherichia coli et comparé au Méropenem, l’imipenem possède une liaison quatre fois supérieure aux PLP1a et PLP1b et une activité de liaison 10 fois plus importante avec PLP5. Tandis que le Méropenem a une affinité de liaison plus élevée aux PLP3 et PLP6. La situation contraire se produit pour P. aeruginosa, l’affinité de liaison du Méropenem est plus élevée vis-à-vis des PLP2 et PLP3 que celle de l’imipenem.
Paramètres pharmacocinétiques (PK) / pharmacodynamies (PD)
L’imipenem/cilastatine, le méropenem et l’ertapenem sont administrés exclusivement par voie parentérale. Ils possèdent une excellente diffusion tissulaire (la sphère respiratoire, la sphère uro-génitale, l’abdomen, les tissus mous) à l’exclusion des méninges pour l’ertapenem. De plus, l’imipenem possède une diffusion moins importante que le méropenem dans le système nerveux central. La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 20 %. (10–12) Concernant l’imipenem, lors de son administration seule, il est dégradé par l’enzyme rénale la déhydropeptidase humaine 1 (DHP-1). Une co-administration avec la cilastatine, inhibiteur compétitif, réversible et spécifique de la DHP-1, permet d’augmenter son métabolisme et ainsi de favoriser sa pénétration tissulaire et de prévenir sa néphrotoxicité. Le méropenem et l’ertapenem possède une plus grande stabilité vis-à-vis du système de la DHP-1 et ne nécessite donc pas d’une coadministration avec la cilastatine.
Au niveau de l’élimination, l’imipenem/cilastatine et le méropenem nécessitent des administrations plusieurs fois par jour du fait de leurs demi-vies relativement courtes (environ 1 h), tandis que l’ertapenem a une demi-vie plus longue (4 h), ce qui permet une seule administration par jour. Compte tenu du fait que les carbapénèmes sont principalement éliminés au niveau rénal, une adaptation de la posologie est ainsi nécessaire chez un patient ayant une fonction rénale altérée pour éviter l’accumulation des antibiotiques et leur toxicité.
Concernant les propriétés pharmacodynamiques, les carbapénèmes possèdent comme toutes les β-lactamines une activité bactéricide temps-dépendante mais par rapport aux autres β-lactamines, ils exercent aussi un effet post-antibiotique notable sur les bacilles à Gram négatif pouvant atteindre 4 à 6 h pour P. aeruginosa et 2 à 4 h pour E. coli. Ainsi le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité est le temps pour lequel la concentration de la forme libre est au-dessus de la CMI (T > CMI), dans le cas des carbapénèmes, le pourcentage de temps au-dessus de la CMI doit être supérieur à 40%. Cette valeur de T > CMI réduit également le risque d’émergence d’une souche résistante. Ces exigences pharmacodynamiques sont identiques pour tous les bacilles à Gram négatif, y compris les entérobactéries BLSE ou les souches de P. aeruginosa surexprimant les phénomènes d’efflux.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. BON USAGE ET CONSOMMATIONS DES CARBAPENEMES
I.1. CARACTERISTIQUES GENERALES DES CARBAPENEMES
I.1.1. Spectre d’activité
I.1.2. Mécanisme d’action
I.1.3. Paramètres pharmacocinétiques (PK) / pharmacodynamies (PD)
I.1.4. Effets indésirables
I.1.5. Interactions médicamenteuses et contre-indications
I.1.6. Allergies croisées aux β-lactamines
I.1.7. Stabilité / Mode d’administration
I.1.8. Disponibilité ville-hôpital
I.2. INDICATIONS ET POSOLOGIES RECOMMANDEES DES CARBAPENEMES
I.2.1. Imipenem
I.2.2. Méropenem
I.2.3. Ertapenem
I.3. STRATEGIE THERAPEUTIQUE : PLACE DES CARBAPENEMES DANS LA PRISE EN CHARGE DES INFECTIONS A ENTEROBACTERIES BLSE ET PSEUDOMONAS AERUGINOSA
I.3.1. Traitement probabiliste
I.3.1. Traitement curatif
I.3.2. Durées de traitement
I.4. MECANISMES DE RESISTANCES
I.4.1. Mécanismes de résistances aux β-lactamines
I.4.2. Mécanismes de résistances aux carbapénèmes
I.5. POLITIQUE DE GESTION DE L’ANTIBIORESISTANCE 2022-2025
I.6. EVOLUTION DE LA CONSOMMATION GLOBALE EN ANTIBIOTIQUES ET CARBAPENEMES
I.6.1. Evolution Nationale
I.6.2. Evolution au Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Caen
II. ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP
II.1. DEFINITION
II.2. LES DIFFERENTES STRATEGIES DE PROGRAMMES D’ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP
II.3. ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP PORTANT SUR LE BON USAGE DES CARBAPENEMES
III. ETUDE CARBACAI
III.1. INTRODUCTION ET CONTEXTE
III.2. OBJECTIFS
III.3. MATERIELS ET METHODE
III.4. RESULTATS
III.5. DISCUSSION ET CONCLUSION
IV. CONCLUSION GENERALE
BIBLIOGRAPHIE
LISTES DES ANNEXES
