Bivalirudin versus heparin for the management of acute myocardial infarction

Un mot d’histoire

Le véritable traitement de l’infarctus du myocarde est basé sur une désobstruction urgente de l’artère coupable. La technique d’angioplastie fut développée par le Docteur Andreas Gruntzig en améliorant cette technique de radiologie interventionnelle, développée par son prédécesseur le Docteur Charles Dotter, par la confection d’un cathéter à ballon. Il dilatera une artère coronaire chez l’homme le 16 septembre 1977. Ces débuts d’angioplastie ont été marqués par 2 grandes complications : la dissection et la resténose. L’avènement de l’endoprothèse coronaire ou stent est vu comme la deuxième révolution de l’histoire de l’angioplastie coronaire. Au fil du temps ces stent vont progressivement s’améliorer afin de contrer les risques de resténose : c’est le stent actif, dont la plateforme libérant des drogues actives en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses, qui va diminuer ce risque (Eduardo Sousa à Sao Paulo en décembre 1999).

L’infarctus du myocarde est responsable de 7 millions de décès dans le monde soit 13% des décès toutes causes. La mortalité hospitalière oscille entre 6 et 14%. En France, l’incidence reste encore élevée avec 120 000 cas par an avec un pronostic qui reste grave puisque l’IDM est responsable encore de 10 à 12% de la mortalité totale annuelle chez l’adulte. A cette mortalité, il faut ajouter une morbidité importante et le retentissement socio-économique qu’elle représente.

Les traitements La prise en charge du STEMI associe l’administration d’un anticoagulant injectable et d’anti thrombotiques (5) (6).

•Les anticoagulantS : L’héparine non fractionnée (HNF) qui a longtemps été le seul traitement anticoagulant utilisé dans les infarctus du myocarde malgré que sa supériorité ne soit démontrée que dans des essais versus placebo. Elle inhibe de façon indirecte la thrombine libre sans effet sur la thrombine liée au thrombus formé et limite l’activité du facteur Xa. Les héparines de bas poids moléculaires ont à la fois une activité antiXa et antiIIa (figure 2). L’enoxaparine, spécifiquement, est la seule à avoir l’autorisation de mise sur le Marché dans cette indication. L’étude ATOLL (7) a montré que l’enoxaparine intraveineuse comparé à l’HNF réduisait les évènements ischémiques sans différences en termes de complications hémorragiques avec un bénéfice clinique net pour l’enoxaparine.

La bivalirudine : un nouvel anticoagulant injectable Physiopathologie La bivalirudine est un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine (analogue de l’hirudine, extrait de la salive des sangsues) qui se lie à la fois au site catalytique et à l’exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée aux caillots. La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique (figure 2), scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons qui stabilise le thrombus. La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine. La liaison de la bivalirudine à la thrombine est réversible, la thrombine clive lentement la liaison Arg3- Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine (figure 4). Ce mode d’action original expliquerait la meilleure tolérance clinique, avec une incidence moindre d’accidents hémorragiques. Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l’anticoagulation, notamment le TCA. La valeur du TCA présente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatique de la bivalirudine

CONTROVERSES

L’efficacité de la bivalirudine est contrebalancée par la survenue de thrombose de stent plus fréquente au cours de l’hospitalisation et un coût plus important. Première controverse : l’étude HEAT-PPCI (14) va remettre en cause l’étude HORIZON-AMI en mettant en avant l’utilisation trop importante des anti-GPIIb/IIIa dans le groupe héparine non fractionnée comparé à la bivalirudine et en soulignant que l’administration de cet antiagrégant plaquettaire était associée à des complications hémorragiques plus importantes. En comparant donc la bivalirudine à l’HNF avec un taux d’administration d’anti-GPIIb/IIIa entre les 2 groupes, les auteurs ont démontré que l’HNF réduisait l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs sans majoration des complications hémorragiques avec une rentabilité financière plus intéressante que la bivalirudine.

Deuxième controverse : dans l’étude HORIZON-AMI, 65% des patients du groupe bivalirudine avaient reçu de l’HNF avant la procédure d’angioplastie. Troisième controverse : le risque de thrombose de stent aigue est toujours retrouvé (étude HORIZON et EUROMAX), la non poursuite de l’administration de la bivalirudine quelques heures après l’angioplastie serait impliqué dans la survenue de thrombose de stent (15). Dernière controverse : dans la littérature, la bivalirudine est toujours comparée à l’HNF mais aucune étude ne l’a évaluée par rapport à l’enoxaparine. Ces controverses ont fait modifier les niveaux de recommandations européennes de 2014 sur les anticoagulants dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde : la bivalirudine passe de IB à IIA car le bénéfice sur la sécurité par rapport à l’héparine non fractionnée n’est pas mis en évidence et l’excès de thrombose de stent est toujours retrouvé. L’enoxaparine passe de IIB à IIA au vu des résultats sur la mortalité et sur la réduction des évènements hémorragiques (étude ATOLL), elle devient une option aussi bonne que la bivalirudine. L’HNF maintient une classe I des recommandations mais avec un niveau de preuve C.

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Table des matières

LIST OF ABREVIATIONS
MISE AU POINT
ABSTRACT
INTRODUCTION
METHODS
RESULTS
Procedures and patients
Clinical outcomes
DISCUSSION AND CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIY
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
TABLE DES MATIERES
ANNEXES