Soutenance mémoire
La Thyroïde
Généralités
Chez l’homme, la glande thyroïde est une glande impaire et médiane, située à la face antérieure du cou. Elle comporte deux lobes latéraux, réunis par un isthme, pèse environ 20 à 30 grammes et mesure 10 à 20 cm3 . Il existe deux types cellulaires dans la glande thyroïde. Les cellules folliculaires (ou vésiculaires) représentent 99 % du contingent et assurent la production des hormones thyroïdiennes et de la thyroglobuline (Tg). Ce sont des cellules polarisées, reposant sur une membrane basale, réalisant une formation sphérique de 200 µm de diamètre : le follicule. Les cellules parafolliculaires ou cellules C produisent la calcitonine, elles sont en contact avec la membrane basale du follicule.
Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
Structure des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes sont produites dans le follicule sous forme de triiodothyrosine (T3) ou tétraiodothyrosine (T4). Leur structure commune, la thyronine, dérive de l’acide-aminé tyrosine comprenant deux cycles phénols reliés par un pont diphényl-éther.
Le Follicule
Les thyrocytes organisés en formation sphérique, ont leur pôle apical au contact de la colloïde et leur pole basolatéral au contact des capillaires. Ils sont responsables de la production des hormones thyroïdiennes.
L’iode : transport et intégration
L’iode est indispensable à la biosynthèse des hormones thyroïdiennes ; il s’agit d’un oligoélément rare dont les réserves sont faibles dans l’organisme. Sa pénétration dans les thyrocytes se fait sous forme d’ion Iodure (I-), contre un gradient de concentration, via le symporteur sodium iodure (NIS). L’énergie nécessaire à ce transport est fournie par un flux sodique entretenu par une pompe Na+/K+ ATPase. Il est ensuite transporté jusqu’au pôle apical vers la colloïde, localisée dans la lumière au centre du follicule, via la pendrine (PDS). L’iode présent dans la lumière folliculaire est incorporé à la thyroglobuline. Cette protéine de 330 kDa possède 134 résidus tyrosine, dont une fraction seulement participera à la synthèse des hormones thyroïdiennes. Cette étape, nécessitant de l’ H2O2 est catalysée par la thyroperoxydase (TPO). L’iodation de la thyroglobuline ne se fait que sur certains résidus tyrosyls spécifiques chacun d’entre eux pouvant fixer un ou deux atomes d’iodes : soit sur le carbone 3 du cycle phénol formant ainsi la mono-iodotyrosine, soit en 3 et en 5 générant la di-iodotyrosine. La formation des hormones thyroïdiennes est le résultat du couplage oxydatif de deux di iodotyrosine pour la T4 et d’une mono-iodotyrosine avec une di-iodotyrosine dans le cas de la T3, ces deux étapes étant là encore catalysées par la TPO.
Une fois iodée, la thyroglobuline est réintégrée via un processus d’endocytose. Au niveau de la face cytoplasmique de la membrane plasmique il se produit un réarrangement de protéines (clathrines, adaptines) va entraîner une invagination de la membrane, puis la formation de vésicules. Les vésicules contenant des molécules de Tg perdent leur manteau de clathrine et, via un processus complexe de fusion, délivrent leur contenu dans un premier type de compartiment d’endocytose : les endosomes précoces. Une partie des molécules est convoyée via un système de transport vésiculaire vers un deuxième type de compartiments d’endocytose, les endosomes tardifs ou pré–lysosomes. Cette route aboutissant aux lysosomes correspond à la voie de dégradation de la Tg qui favorise la génération des hormones thyroïdiennes libres (Rousset 2003) .
Mode d’action des hormones thyroïdiennes
Internalisation et désiodation des hormones thyroïdiennes
La forme biologiquement active de ces hormones est la T3, sécrétée en faible quantité par la thyroïde(20%), la majorité de la production de T3 provenant de la désiodation périphérique de la T4. Ces hormones ont un effet extranucléaire dans la quasi-totalité des tissus évoqué dans les paragraphes suivants, mais leur action principale se fait via la régulation de la transcription de certains gènes cibles. Bien que lipophiles, l’entrée dans la cellule et le noyau des hormones thyroïdiennes se fait de manière active via différentes protéines : MCT8, OATP1 et MCT10. L’étape de désiodation permet le maintien d’une concentration constante de T3 dans les tissus périphériques. Elle est assurée par trois sélénoprotéines différentes : la désiodase de type 1 est présente dans le foie, le rein, la thyroïde et l’hypophyse. Elle soustrait un atome d’iode en position 5’ du noyau phénol et serait responsable de 70 % de la production de T3. La désiodase de type 2 est exprimée dans le système nerveux central, le muscle squelettique, le tissu adipeux brun, l’hypophyse et le placenta. Contrairement à la désiodase de type 1, elle n’est pas inhibée par le propylthio-uracile et le tonus inhibiteur qu’elle subit naturellement est levé en cas d’hypothyroïdie. Enfin, la désiodase de type 3 inactive les hormones thyroïdiennes en clivant l’atome d’iode en position 5′ ce qui aboutit à la formation de reverse-T3 : hormone quasi-inactive permettant un ajustement fin des du taux d’hormones thyroïdiennes. On la trouve dans le système nerveux central, le tissu cutané et le placenta.
Effets des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes exercent leur action via des récepteurs nucléaires spécifiques, les « thyroid hormone receptor » ou TR, dont il existe deux types TRalpha et TRbéta et deux sous-types 1 et 2 obtenus par épissage alternatif. Le TR est lié à l’ADN, au niveau du promoteur d’un gène-cible, sur une séquence particulière appelée élément de réponse aux hormones thyroïdiennes (TRE). Les TR peuvent se présenter sous plusieurs formes, mais on les retrouve le plus souvent sous forme d’hétérodimères, associés au récepteur X des rétinoïdes (RXR). Ils peuvent avoir deux actions opposées : en l’absence d’hormones thyroïdiennes, l’hétérodimère fixe un corépresseur, l’ensemble inhibant la transcription du gène-cible, en présence d’hormones thyroïdiennes, le TR change de conformation, libère le corépresseur, lie le coactivateur et active la transcription du gène cible (Cayrou, 2003).
Toutefois ce mode d’action n’est pas univoque, les hormones thyroïdiennes pouvant avoir un effet nucléaires opposé. Ainsi, dans le cas des gènes codant pour la Thyroid Stimulating Hormone (TSH) ou pour la Thyrotropin Releasing Hormone (TRH), la liaison de la T3 aux TR provoquera une inhibition de la transcription des gènes codant ces hormones.
Par ailleurs , les hormones thyroïdiennes ont des effets extra-nucléaires et donc non génomiques. On peut citer dans ce cadre l’activation de la voie des MAPKinases par la T4 conduisant à une phosphorylation du TRbéta1 et à la libération du corépresseur (Davies 2000). Certaines molécules dérivées des hormones thyroïdiennes, les thyronamines, exercent également des actions biologiques. Les thyronamines correspondent aux hormones thyroïdiennes sous une forme décarboxylée. Des progrès importants ont été fait depuis dix ans et la découverte de leur récepteur. Il s’agit d’un récepteur couplé aux protéines G appelé trace amine associated receptor 1 (TAAR1). Des expériences d’injection de thyronamines chez des souris a permis de décrire différents effets tels qu’une hypothermie, une hyperglycémie, une cétonurie, un effet chronotrope et inotrope négatif ainsi qu’une une réduction de la masse grasse (Piehl et al. 2011). Chronologiquement le premier effet des hormones thyroïdiennes est leur participation à l’embryogenèse, notamment au développement du système nerveux central à partir de la onzième semaine de vie foetale. Leur absence au-delà de la vingtième semaine s’accompagne de lésions irréversibles : retard mental, ataxie et surdité. Ces lésions sont liées à un retard de la myélinisation, de la prolifération et de la migration cellulaires, de la synaptogenèse et enfin de la croissance axonale et dendritique (Cayrou, 2003). Au plan métabolique, les hormones thyroïdiennes augmentent la consommation d’O2 de tous les tissus métaboliquement actifs et ont une action calorigénique. Cette dernière s’effectue via l’activation de la transcription des gènes codant pour les protéines découplantes (UCP). Ces protéines présentes sur la membrane interne des mitochondries agissent en diminuant le gradient de proton, ce qui réduit la force protonmotrice utlisée pour la synthèse d’ATP, une partie de l’énergie étant alors dissipée sous forme de chaleur (Ricquier et Boulaud, 1998). Les hormones thyroïdiennes favorisent la dégradation du LDL-cholestérol, activent la lipolyse ce qui augmente le taux d’acides gras libres et sont hyperglycémiantes via une augmentation de l’absorption intestinale de glucose et l’augmentation de la production hépatique de glucose. Enfin, elles induisent le catabolisme protidique. Les hormones thyroïdiennes favorisent la croissance et la maturation osseuse, sauf encas de thyrotoxicose, où l’on note une résorption osseuse accrue.
Au niveau cardiovasculaire, les hormones thyroïdiennes augmentent la fréquence cardiaque, la contractilité, la vitesse de conduction et la vitesse de relaxation ventriculaire, l’ensemble étant responsable d’une augmentation du débit cardiaque. S’y ajoute une diminution des résistances vasculaires périphériques.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. La Thyroïde
A. Généralités
B. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
C. Mode d’action des hormones thyroïdiennes
D. Dysthyroïdies auto-immunes
2. Les imunothérapies anti-cancéreuses
A. Généralités
B. Voie de signalisation du PD1
C. Etudes d’efficacité du Nivolumab et Indications
D. Effets Indésirables du Nivolumab
3. Les dosages immunologiques et les interférences analytiques
A. Généralités
B. Les différents types d’interférence et leur influence sur le dosage des hormones thyroïdiennes
4. Objectifs de l’étude
Matériel et méthodes
1. Caractéristiques de l’étude
2. Population
A. Critères d’inclusion
B. Critères de non inclusion
3. Critères de jugement
A. Principal
B. Secondaires
4. Analyses statistiques
5. Déroulement de l’étude
6. Ethique
Résultats
1. Caractéristiques de la population
2. Critère de jugement principal
3. Critères de jugement secondaires
Discussion
1. Recherche d’interférences analytiques
2. Recherche de facteurs favorisants la survenue d’anomalie du bilan thyroïdien
3. Forces et faiblesses de l’étude
4. Perspectives
5. Conclusion
CONCLUSION
Références Bibliographiques
Résumé
