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Biologie moléculaire et maladie de Von Hippel lindau
Introduction
Tumeur vasculaire bénigne, d’histogénèse incertaine, l’hémangioblastome représente approximativement 2% des tumeurs primitives du système nerveux central. [6].La fosse cérébrale postérieure notamment les hémisphères cérébelleux est la localisation préférentielle où elle représente 93,47% de l’ensemble des hémangioblastomes cérébraux et 7 à 10% des tumeurs de cette région . Le siège supra-tentoriel semble être rare, avec une fréquence de l’ordre de 2 à 8% de tous les hémangioblastomes. [1]. Il s’agit d’une tumeur relativement rare, essentiellement de l’adulte, qui peut être sporadique ou génétique dans le cadre de la maladie de Von Hippel-Lindau. [2, 3,4]L’avènement de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a un grand apport pour une excellente caractérisation tissulaire des différentes formes de ces tumeurs. Elle permet également de préciser avec exactitude leurs rapports avec les structures de voisinage dont le traitement reste de nos jours essentiellement chirurgical.Le but de ce travail est de revoir les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs des hémangioblastomes encéphalique et ce à partir de l’analyse d’une série rétrospective de 11 cas d’hémangioblastomes de l’encéphale pris en charge au service de Neurochirurgie CHU Mohammed VI de Marrakech .Tout en insistant sur notre propre expérience dans la prise en charge de ce type de tumeur avec comparaison avec les données de la littérature.
ANATOMO-PATHOLOGIE
-HISTOGENESE :
L’histogenèse des hémangioblastomes n’est pas encore parfaitement élucidée.La théorie selon laquelle les cellules stromales seraient d’origine réticulaire et la tumeur de nature réticulo-endothéliale, à l’origine de l’ancienne appellation d’angioréticulome [9], peut être rejetée en raison du type des capillaires tumoraux. Une filiation des cellules stromales à partir des péricytes peut aussi être écartée. Les arguments immunocytochimiques avancés pour défendre une origine neuro-ectodermique ne sont pas aussi convaincants.L’hypothèse histogénétique la plus probable reste celle qui fait naître les cellules stromales d’une prolifération des cellules endothéliales des capillaires à partir d’un vice organogénétique du blastème vasculaire au troisième mois ; à ce stade du développement foetal,le mésenchyme vasculaire est situé au contact du voile médullaire postérieur, les hémisphères cérébelleux commencent à se développer : une partie du mésenchyme vasculaire reposant sur le voile médullaire postérieur pourrait être attirée à l’intérieur des hémisphères cérébelleux et représenter le germe du développement tumoral ultérieur. C’est de cette théorie ancienne que viennent les appellations d’hémangiome capillaire [10] et d’hémangioblastome [11 ]. Les cellules transitionnelles qui apparaissent en culture témoigneraient d’une origine commune à partir d’angioblastes primitifs des cellules endothéliales et des cellules stromales. Toutefois, il n’existe pas d’argument de certitude [7].
-MACROSCOPIE :
Quelle que soit leur localisation dans le système nerveux central, il convient de souligner que les hémangioblastomes se trouvent habituellement au contact du revêtement lepto méningé. De même, qu’ils soient sporadiques ou associés à la maladie de VON HIPPEL LINDAU, il n’existe pas de critère anatomopathologique permettant de différencier les deux lésions. Il s’agit d’une lésion tumorale, bénigne et vasculaire à deux composantes : l’une vasculaire, capillaire et l’autre stromale. Ces deux composantes peuvent être associées dans des proportions variables. Les hémangioblastomes du cervelet peuvent revêtir quatre aspects macroscopiques [7] : kyste simple (type 1), kyste avec nodule mural (type 2), tumeur dense (type 3), tumeur solide avec de petits kystes internes (type 4). Les deux formes à composante liquidienne principale comptent pour les deux tiers des cas.
* L’HEMANGIOBLASTOME MACROKYSTIQUE :
Est la variété la plus commune et représente environ 60,6% des cas [1, 7]. Il se présente comme un kyste sphérique ou ovoïde, souvent de grande taille (30 à 50 mm de diamètre), rempli d’un liquide xanthochromique. Sur sa paroi lisse, parcourue par de très fins petits vaisseaux, une tumeur murale de teinte rouge-orangée est visible, de taille nettement inférieure à celle du kyste (5 à 15 mm de diamètre). Le kyste tumoral n’a pas de paroi propre; ses limites correspondent à du tissu cérébelleux repoussé de façon centrifuge par le liquide de transsudation produit par le nodule mural [11 ]. Les deux formes à composante solide dominante constituent un tiers des cas.
* L’HEMANGIOBLASTOME SOLIDE (TYPE 3)
Qui représente 26,2% de l’ensemble des hémangioblastomes cérébelleux [6] est une tumeur charnue, rouge foncée, grossièrement sphérique, parfois volumineuse (3 à 4 cm de diamètre), sans capsule propre, dont les limites sont également représentées par du tissu cérébelleux refoulé : cette absence de limitation nette a été confirmée par l’étude ultrastructurale [12]. L’apport vasculaire dans cette variété est habituellement très riche.Les hémangioblastomes solides peuvent être recouverts par de grosses artères et des veines dilatées et tortueuses leur conférant un aspect angiographique et macroscopique mimant celui d’une malformation artério-veineuse.
* L’HEMANGIOBLASTOME MICROKYSTIQUE (TYPE 4)
Ne se distingue du précédent que par la présence de petits kystes intra-tumoraux de 1 à5 mm de diamètre, de volume très inférieur à celui de la partie charnue. Les tumeurs kystiques sont plus fréquentes au niveau des hémisphères cérébelleux alors que les formes denses sont plus fréquentes au niveau du vermis et du tronc cérébral [6]. Les types 2, 3 et 4 sont rencontrés avec une fréquence sensiblement égale dans les hémangioblastomes sus-tentoriels [1]. Dans notre étude, les hémangioblastomes de type 2 (macrokystique) sont retrouvés chez 06 malades (50 % des cas); le type 3 (solide ou dense) est observé chez 03 malades (25 % des cas), le type 1 kystique est présent chez deux malades (16,66 % des cas) et le type 4 (microkystique) est rencontré chez un seul patient (8,33 % des cas).
-MICROSCOPIE OPTIQUE :
La structure tumorale comporte deux contingents intriqués:
− Un contingent vasculaire fait d’un important réseau capillaire au trajet sinueux et de calibre irrégulier formant un maillage plus ou moins dense. Ce réseau capillaire est parfois collabé et bordé par des cellules endothéliales régulières [1 3, 1 4, 4]. On note rarement quelques foyers d’érythroblastose.
− Le contingent cellulaire, entre les mailles vasculaires, est caractérisé par la présence de cellules à contours arrondis ou rarement fusiformes. Ces cellules sont souvent de grande taille; au noyau central arrondi, de taille variable non mitotique. Le cytoplasme est marqué par une surcharge lipidique lui donnant un caractère spumeux et éosinophile .
Ces cellules sont soit isolées ou groupées en îlots, séparées par de fins septa réticuliniques irréguliers mise en évidence par l’imprégnation argentique; constituant les cellules stromales [1 4, 4].Des remaniements à type d’hémorragie et d’œdème peuvent exister expliquant probablement en partie le développement de kystes intra tumoraux.
– MICROSCOPIE ELECTRONIQUE :
En microscopie électronique, les hémangioblastomes sont constitués de cellules tumorales principales, d’espaces extra-cellulaires, de capillaires et de mastocytes.
* LES CELLULES TUMORALES PRINCIPALES :
Très nombreuses et regroupées en plages ou travées, les cellules principales correspondent aux cellules claires ou spongieuses visibles en microscopie optique. De forme grossièrement étoilée, ces cellules émettent souvent des prolongements cytoplasmiques plus ou moins irrégulièrement allongés, donnant des aspects de section transversale polyédriques,circulaires, ou très irréguliers. Les cellules et prolongements cellulaires sont parfois disposés de façon jointive mais sans jamais de desmosomes [1 6, 17].Leur noyau, volumineux, arrondi, régulier, est de structure assez homogène. La chromatine finement granuleuse forme souvent une bande plus dense aux électrons en bordure de la membrane nucléaire. Un nucléole est rarement présent.Leur cytoplasme bordé par une membrane simple apparaît souvent clair, très peu dense aux électrons. Il contient un certain nombre d’organites de morphologie habituelle : mitochondries, appareil de Golgi, centriole, ribosomes, reticulum endoplasmique granulaire,mais ceux-ci sont relativement peu nombreux, en général groupés dans la région périnucléaire et absents des prolongements cytoplasmiques. Certains éléments nous semblent mériter plus ample description, car ce sont eux qui donnent aux cellules tumorales principales leur physionomie assez particulière.
a. Filaments cytoplasmiques :
Le cytoplasme des cellules tumorales principales contient de très nombreux microfilaments d’environ 70 Å de diamètre, de longueur indéterminée, sans périodicité décelable. Ces filaments présents aussi bien dans la région périnucléaire que dans les expansions cytoplasmiques sont disposés au hasard ou bien prennent un aspect en faisceaux plus ou moins peignés. Ces microfilaments ne semblent contracter aucun rapport de continuité ou de dépendance avec les autres organites cellulaires.
b. Reticulum endoplasmique agranulaire :
Contrastant avec la rareté du reticulum endoplasmique granulaire, on observe de nombreuses cavités formant un réseau tubulaire limité par une membrane simple, dépourvue de ribosomes. L’organisation et la répartition de ces cavités de reticulum lisse sont variables. Le plus souvent, il s’agit de sections ovalaires irrégulièrement allongées et rarement dilatées, réparties de façon assez abondante mais apparemment au hasard dans le cytoplasme aussi bien au niveau du corps cellulaire que des prolongements. Lorsqu’un appareil de Golgi est visible, on constate souvent que le reticulum lisse est particulièrement abondant dans son voisinage. Par endroits, le reticulum lisse très développé constitue des images d’enroulements membranaires parfois centrés par une vacuole claire.
c. Vacuoles :
Électroniquement vides ou contenant parfois un matériel amorphe plus ou moins dense
aux électrons, non cernées par une membrane, arrondies ou ovalaires de 1 à 6 ou 8 μ de diamètre (ou même beaucoup plus lorsque coalescentes), ces vacuoles sont dispersées dans le cytoplasme et correspondent aux vacuoles lipidiques visibles en microscopie optique.
d. Particules de glycogène :
Confirmant les données de la microscopie optique, on constate en microscopie électronique la présence dans le cytoplasme des cellules tumorales principales de glycogène particulaire disséminé dans le corps cellulaire et les prolongements et souvent groupé sous la forme de plages parfois très étendues. Assez fréquemment, ces plages glycogéniques bordent étroitement les vacuoles lipidiques.
-Enfin, signalons quelques images d’interprétation délicate (enroulements membranaires, corps membraneux complexes).
*LES ESPACES EXTRA-CELLULAIRES :
Les cellules principales, isolées ou groupées en îlots de trois ou quatre, sont séparés les uns des autres par des espaces extra-cellulaires plus ou moins développés mais en général assez étroits. Ces espaces contiennent soit un matériel finement granuleux ou floconneux, soit le plus souvent des fibres se présentant sous trois aspects :
a) -fibres de collagène avec une périodicité de 640 Å et un diamètre habituellement assez petit (300 à 600 Å) ;
b) -fines fibrilles d’un diamètre d’environ 70 Å et sans périodicité, considérées par beaucoup d’auteurs comme des fibres de précollagène
c) -et beaucoup plus rarement collagène à longue périodicité. Au sein de ces espaces extra-cellulaires, se trouvent de nombreux capillaires et des mastocytes [18, 19].
* LES CAPILLAIRES :
Siégeant entre les travées des cellules principales, les capillaires, de calibre souvent irrégulier et de trajet tortueux, se composent de cellules endothéliales, de péricytes et d’une lame basale.Les cellules endothéliales ont un noyau très irrégulièrement ovalaire avec ou sans nucléole et un cytoplasme aplati dense aux électrons contenant de nombreuses mitochondries arrondies et volumineuses, des filaments intra-cytoplasmiques, un appareil de Golgi, d’assez nombreuses microvésicules et quelques citernes ergastoplasmiques. Les cellules endothéliales sont jointives et présentent des desmosomes aux zones de jonction [16, 17, 19].Les péricytes ont un aspect voisin de celui des cellules endothéliales et se trouvent au sein d’un dédoublement de la trame basale.En effet, la face périphérique des cellules endothéliales est entourée par une lame basale continue se dédoublant pour englober les péricytes. Les capillaires des hémangioblastomes sont donc des capillaires normaux de type continu avec péricytes.
*LES MASTOCYTES :
L’identification des mastocytes en microscopie électronique, par rapport aux cellules proprement tumorales ne soulève aucune difficulté. Les mastocytes sont des cellules arrondies ou ovalaires, toujours séparées des éléments cellulaires tumoraux ou des capillaires voisins par un espace extra-cellulaire souvent riche en fibres collagènes. La membrane plasmique qui limite la cellule présente des expansions et des replis plus ou moins allongés. Le cytoplasme surtout en périphérie, est rempli de grains arrondis très osmiophiles, correspondant aux grains métachromatiques visibles en optique, et dont la structure à fort grossissement est tout à fait pathognomonique.En résumé, le « pattern » ultrastructural de base des hémangioblastomes comporte :
-des cellules tumorales principales, caractérisées par leur noyau généralement arrondi et volumineux, leur cytoplasme abondant, de forme étoilée avec de nombreuses expansions, et leur richesse en microfilaments, en glycogène, en reticulum endoplasmique agranulaire et en lipides (sous forme de vacuoles le plus souvent, ou de corps membraneux complexes beaucoup plus rarement).
-ces cellules principales sont réparties de façon isolée ou par îlots de trois ou quatre au
sein d’un espace extra-cellulaire contenant des fibres pré-collagènes et collagènes, des
capillaires à endothélium continu avec péricytes et membrane basale et enfin, des mastocytes présentant des grains cytoplasmiques caractéristiques.
-IMMUNO-HISTO-CHIMIE:
Certains marqueurs antigéniques ont été utilisés pour pouvoir résoudre la question posée par les cellules stromales spécifiques de l’hémangioblastome.
• Le facteur VIII (Von Willebrand factor) marque les cellules endothéliales des capillaires tumoraux [1 4, 20].
• L’UEAI (ulex europaeus agglutinin) marque les cellules endothéliales des capillaires tumoraux [20].
• L’EGFR (epidermal growth factor recepteur) marque les cellules stromales [20].
• VEGF (vascular endothélial growth factor) marque les cellules stromales [14].
• La NSE (neuron spécific enolase) marque les cellules stromales [4].
• Le CD44 marque à la fois les cellules endothéliales et les cellules stromales mais avec un degré plus élevé pour ces dernières [20].
• La GFAP (glial fibrillary acid protein) marque les cellules astrocytaires avec une faible immunopositivité pour les cellules stromales [14, 20].
• La Protéine S100 positive dans les prolongements gliaux de la marge tumorale alors qu’elle est négative sur les cellules stromales [14,21 ]. L’étude immuno-histochimie a permis de trouver des marqueurs fiables des cellules endothéliales mais l’identification précise des cellules stromales est difficile compte tenu qu’il n’existe pas de marqueurs spécifiques. L’utilisation de marqueurs immuno-histochimique n’a pas pu éclaircir l’origine précise et spécifique des cellules stromales mais elle a permis d’affirmer que les cellules endothéliales et stromales ne sont pas identiques sur le plan antigénique.
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Table des matières
INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
I. Patients
II. Methodes
RESULTAT
I .DONNES EPIDEMIOLOGIQUES
1 -fréquence
2-âge
3-sexe
II.DONNES CLINIQUES
1. Délai diagnostic
2.Symptomatologie clinique
III.DONNES PARACLINIQUES
1 -Imagerie par résonnance magnétique
2-Tomodensitométrie
3-Bilan d’autres localisations
IV.TRAITEMENT
1. Traitement Médical
2.Traitement Chirurgicale
V. ANATOMOPATHOLOGIE
VI.EVOLUTION
1 -Evolution précoce
2-Evolution à court terme
3- Evolution à long terme
DISCUSSION
I-EPIDEMIOLOGIE
1 -Fréquence et localisation
2-Age et sexe
II-ANATOMOPATHOLOGIE
1 -Histogénèse
2-Macroscopie
3-Microscopie optique
4-Microscopie électronique
5-Immuno-histochimie
III- PATHOGENIE
1 -Généralités
2-Génétique, Biologie moléculaire et maladie de Von Hippel lindau
IV -CLINIQUE
1 -clinique
2-formes cliniques
V -PARACLINIQUE
1 -Hémogramme
2-Tomodensitométrie
3- Imagerie par résonnance magnétique
4-Angiographie
5-Bilan d’extension
VI-TRAITEMENT
1 -Traitement préopératoire
2-Traitement chirurgicale
3-la radiochirurgie stéréotaxique
4-Indications
VII-RESULTATS-PRONOSTIC
VIII-SURVEILLANCE
CONCLUSION
RESUMES
BIBLIOGRAPHIES
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