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Cancer du rein
INTRODUCTION GENERALE
Le cancer du rein est défini comme une prolifération tumorale maligne qui se développe au dépend du parenchyme rénal. Les carcinomes à cellules rénales (CCR) sont les plus fréquents. Il représente 2,4% des cancers dans le Monde et son incidence est en constante augmentation. En Algérie, Le nombre de nouveaux cas a été estimée à 1,5 /100.000 habitants (Globocan 2012) [2]. Toutefois, le taux de mortalité a diminué, avec une survie à 5 ans de 63% [3]. Le carcinome rénal à cellules claires (CRCC) est le plus commun et apparemment le plus agressif des CCR avec des risques d’infiltration locale, de métastases et de mortalité plus élevés [4]. Plus de 30% des patients atteints de CRCC sont métastatiques au moment du diagnostic [5]. Pour les stades avancés, il existe deux modèles pronostiques qui définissent trois groupes : bon, intermédiaire et mauvais pronostic. Ces derniers conditionnent la prise en charge thérapeutique et la survie des patients. Les CCR avancés ont longtemps été synonymes de pronostic sombre, du fait de leur résistance primaire aux chimiothérapies classiques. Seule l‟immunothérapie, offrait une efficacité limitée au prix d‟une toxicité importante. Les récents progrès réalisés en biologie moléculaire ont permis une meilleure connaissance de la carcinogénèse rénale. L‟angiogenèse est le mécanisme principal impliqué dans le développement et la croissance tumorale du cancer du rein. La voie mTOR intervient également dans la survie et la prolifération tumorale, de même que la voie des MAPKinases. Suite à ces récentes découvertes, des thérapies innovantes ciblant un élément des voies de signalisation ont été développées. Ces traitements ont révolutionné la prise en charge du CCR métastatique, faisant de ce dernier un modèle d‟angiogenèse et de thérapies anti angiogéniques. En effet, plusieurs études internationales ont démontré l‟efficacité de ces traitements, le sunitinib étant l‟un des premiers à avoir été approuvé en première ligne métastatique. La gestion et la prévention des effets secondaires de ces traitements constituent un volet important dans la prise en charge thérapeutique du CCR métastatique.
PREMIERE PARTIE ETAT DE LA QUESTION ET REVUE DE LA LITTERATURE
EPIDEMIOLOGIE DU CANCER DU REIN
Epidémiologie descriptive : Le cancer du rein à cellules rénales représente 2,4% de l‟ensemble des cancers de l‟adulte [1]. Il occupe la 3ème place des cancers urologiques, après le cancer de la prostate et le cancer de la vessie.
Incidence :
Dans le Monde :
En 2012, près de 338 000 nouveaux cas de cancer du rein ont été diagnostiqués [1].
Aux Etats Unis :
Le nombre de nouveaux cas a été estimé à 63 920 en 2014. Le cancer du rein est le 6ème cancer chez l‟homme et le 8ème chez la femme [6].
En Europe :
L‟incidence du cancer du rein a sensiblement augmenté en Europe et ce à partir des années 2000, sauf pour certains pays scandinaves tels que le Danmark et la Suède, alors qu‟une incidence élevée a été enregistrée durant cette période en Finlande et en Norvège. En 2012, près de 84 400 nouveaux cas de cancer du rein ont été enregistrés et 34 700 cas de décès ont été rapportés en Union Européenne . L‟incidence du cancer du rein en France était estimée cette même année à environ 11 nouveaux cas et représente 3% des nouveaux cas de cancer [10, 11].
En Afrique du Nord et Moyen Orient :
L‟incidence du carcinome à cellules rénales dans la région du Moyen Orient est éstimée entre habitants chez l‟homme et entre habitants chez la femme [12].
En 2012, le nombre de nouveaux cas en Afrique du Nord était estimé à 3500 avec habitants chez l‟homme et habitants chez la femme .
L‟incidence du cancer du rein chez les hommes et les femmes dans certains pays d‟Afrique du Nord et du Moyen Orient est représentée sur le tableau 01. En Algérie, selon l‟Organisation Mondiale de la Santé le nombre de nouveaux cas en 2012 a été estimé à plus de 450 avec un taux d‟incidence standardisé à 1,5. Il occupe le 14ème rang de l‟ensemble des cancers (figure 01) [2]. Le tableau 2 représente l‟évolution de l‟incidence annuelle du CCR dans 03 Wilayas.
Différence entre hommes et femmes :
Dans la plupart des publications, le taux d’incidence standardisé sur l’âge montre que l‟homme a deux fois plus de risque de développer un cancer du rein que la femme (sex-ratio estimé à 2) . Dans le monde, l‟incidence standardisée pour l‟âge est estimée à 6/100000 habitants chez l‟homme et à 3/100000 habitants chez la femme [1].
Le taux d‟incidence standardisée pour l‟âge aux Etats Unis entre 2008 et 2012 est estimé à habitants chez les hommes et de 10.8/100000 habitants chez les femmes (Figure 5). Quant au taux de mortalité, il est estimé à 5,7 /100.000 habitants chez l‟homme et chez les femmes .En Europe, l‟incidence standardisée a été estimée à 12.3/100000 habitants chez l‟homme et habitants chez la femme [1].
La différence d‟incidence entre hommes et femmes ne semble pas être aussi importante dans notre pays d‟après les données publiées par les registres de cancer d‟Alger et d‟Oran que celle observée dans le monde.
Exposition professionnelle :
Les carcinogènes professionnels qui augmentent le RR sont difficiles à établir (difficultés de mesurer l‟exposition, faible effectif, …).
Néanmoins, différents composés chimiques semblent impliqués tels que le cadmium, le plomb, l‟amiante et les hydrocarbures. Cependant, les méta-analyses ne confirment pas l‟implication de l‟amiante comme facteur de risque de CCR. L‟exposition au trichloréthylène est associée à un risque de cancer du rein dans plusieurs études récentes, mais l‟implication de celui-ci dans des mutations somatiques du gène VHL n‟est pas confirmée [https://www.chatpfe.com/].
Alimentation :
Treize études cas témoins et trois cohortes ont étudié l‟influence de l‟alimentation sur le développement du CCR. Toutefois, son rôle dans la genèse du cancer du rein est controversé.
Une alimentation riche en fruits et légumes, une consommation modérée d‟alcool ainsi qu‟une activité physique régulière semblaient être associé à une diminution du risque de CCR mais la relation cause-effet n‟a pas été validée par des études prospectives et méta-analyses. Cependant, la consommation de thé, de café ainsi qu‟un apport élevé en aliments protéinés ont été incriminés dans l‟augmentation du risque de CCR mais le lien de causalité n‟a pas été confirmé .
Chimio-prévention :
Les statines ont un effet protecteur contre le risque de survenue d‟un cancer du rein. Différentes molécules ont été testées (antioxydants, α-tocophérol « vit E », carotène « vit A », vit D, fer, supplémentation calcique, graines de nigelles…) mais les résultats sont contradictoires [25].
Facteurs de risque liés au patient :
En dehors des caractéristiques constitutionnelles des patients (prédisposition génétique, âge, sexe), le lien de causalité entre certains facteurs et CCR est bien établi, à savoir l‟hypertension artérielle, l‟insuffisance rénale au stade terminal avec dialyse et l‟obésité.
Insuffisance rénale chez les patients dialysés :
Les patients en insuffisance rénale terminale dialysés ont un risque de cancer du rein dix fois plus élevé que dans la population générale avec un risque relatif estimé entre 3 et 6 [4]. Ce risque augmente avec l‟ancienneté de la dialyse particulièrement chez les patients atteints de dysplasie multi-kystiques acquise [25].
Patients transplantés :
De nombreuses études ont mis en évidence chez les patients transplantés un risque élevé de développer une tumeur maligne sur leurs reins natifs. Ce risque est identique voir plus élevé que celui observé chez les patients dialysés [25].
Diabète sucré :
Plusieurs études ont évoqué un lien probable entre le diabète sucré et un risque accru de CCR [25]. D‟après une étude italienne, l‟excès de risque serait en rapport avec un surpoids qui est l‟apanage des sujets diabétiques de type 2. Ces facteurs de confusion associés (obésité et l‟hypertension artérielle) ne sont pas faciles à dissocier, ce qui rend le rôle du diabète dans la survenue de CCR controversé [4, 20].
Prévention et dépistage :
Prévention :
Alimentation et hygiène de vie :
Une analyse groupée de 13 études prospectives a rapporté qu‟un régime alimentaire riche en fruits et légumes aurait un rôle protecteur sur la survenue d‟un CCR (niveau de preuve IV-1) [59, 60]. Une diminution d‟incidence a été observée chez les consommateurs réguliers de bananes, de légumes verts et de poisson gras [61, 62, 63] (niveau de preuve IV-1). Cet effet protecteur n‟a pas été démontré dans une étude prospective (European Prospective Investigation in to Cancer and Nutrition « EPIC ») menée chez 375.851 participants 64].
Lutte anti-tabac :
Le tabac est un facteur de risque établi du cancer du rein. Un sevrage tabagique de plus de 10 ans diminuerait le risque de CCR, d‟où l‟intérêt d‟encourager le sevrage tabagique. La lutte antitabac s‟inscrit comme une mesure préventive qui pourrait à long terme réduire l‟incidence du CCR.
Activité physique :
Peu d‟études se sont intéressées à l‟effet d‟une activité physique régulière sur la survenue d‟un CCR. Un effet protecteur a été évoqué [59].
BIOLOGIE MOLECULAIRE DU CANCER DU REIN
Le cancer du rein est connu pour être très vascularisé et hémorragique depuis des décennies par les chirurgiens et les pathologistes. Ce qui suggère une relation intime entre la vascularisation et la croissance tumorale [71,72]. La cellule tumorale acquiert un phénotype lui permettant de recruter autour d‟elle une néovascularisation. L‟angiogenèse, un phénomène physiologique qui aboutit à la formation de nouveaux vaisseaux, est un des événements princeps de l‟oncogenèse. Ce mécanisme fait partie des caractéristiques principales des cellules cancéreuses et des tumeurs décrites par Hanahan et Weinberg [73].
Les progrès de la recherche fondamentale visant à définir les événements moléculaires impliqués dans le développement des différentes entités ont montré que les cancers rénaux peuvent être subdivisés en fonction de leur profil génétique [74]. Par ailleurs, plusieurs anomalies moléculaires ont été identifiées en fonction du sous type histologique concerné [75]. Deux voies moléculaires principales sont impliquées dans la carcinogénèse du cancer du rein:
La voie Von Hippel Lindau « VHL »/Hypoxia Inducible Factor « HIF »/ Vascular Endothelial Growth Factor » VEGF »/
La voie phospho-inositide-3-Kinase « PI3K »/Proteïne Kinase B « AKT »/ mammalian target of rapamycine « mTOR ».
Une meilleure compréhension du mécanisme de carcinogénèse a permis le développement des agents thérapeutiques ciblant les voies impliquées [25].
La protèine pVHL et ses fonctions :
La protéine pVHL comporte 2 isoformes (pVHL30 et pVHL19) [78]. Elle a pour principale fonction la régulation des facteurs induits par l‟hypoxie « HIF » (Hypoxia Inducible factor) qui sont des protéines agissant comme facteurs de transcription dans tous les tissus, régulés par l‟absence d‟oxygène [79]. Ces derniers régulent l‟expression du facteur de croissance de l‟endothelium vasculaire « VEGF »(Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de l‟angiogénèse. La pVHL régule HIF1 et HIF2 qui sont constitués de deux sous-unités α et β. Elle interagit avec les élongines C et B et la culline (Cul-2) pour former un complexe enzymatique VEC (pVHL – Elongines – Culline), ce dernier intervient dans la régulation de la sous-unité α de HIF (Figure 7) [77, 78]. La présence de pVHL au sein du complexe VEC est nécessaire pour la régulation négative des “protéines induites par l‟hypoxie”. Les principaux substrats du complexe VEC sont les sous-unités α des facteurs de transcription sensibles à l‟hypoxie, HIF- 1 et HIF-2 qui régulent l‟expression du VEGF. En présence d’oxygène ce complexe induit la poly-ubiquitinylation de HIFα aboutissant ainsi à la dégradation de ce facteur par le protéosome [79]. On considère que HIF2 aurait un potentiel plus oncogénique que HIF1. En cas d’hypoxie ou d’inactivation de VHL, HIF1α va s‟accumuler et se lier avec la sous unité HIF1β. Un hétérodimère susceptible après translocation nucléaire de stimuler via les Hypoxia Response Elements « HRE » la transcription et la traduction de multiple facteurs de croissance impliqués dans l‟angiogenèse (VEGF–A, platletsderivedgrowth factor « PDGF-β »), la prolifération cellulaire (PDGF-β, transforminggrowth factor « TGF-α), le métabolisme du glucose au niveau de son transport (GLUT1) ou de la glycolyse (6-phosphofructose-2-kinase), le contrôle du pH extracellulaire en diminuant l‟expression des anhydrases carboniques « CA IX et XII », la prolifération cellulaire (avec implication de PDGFβ et TGFα), et la régulation de l‟érythropoïèse (EPO) [25].
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) et ses récepteurs :
Les cellules endothéliales expriment le PDGF-B alors que les péricytes et les cellules musculaires lisses expriment le récepteur du PDGF-B [88]. Le PDGFb recrute les péricytes nécessaires à la maturation des micro-vaisseaux. Le contact entre les cellules endothéliales et les péricytes active la signalisation « TGF » [89]. Ce qui va d‟une part inhiber la prolifération et la migration des cellules endothéliales [90] et d‟autre part diminuer l‟expression du récepteur VEGFR-2 à la surface des cellules endothéliales [91]. Le PDGF-R joue un rôle important à la fois dans la constitution du switch angiogénique tumoral et la stabilisation du réseau vasculaire péri-tumoral néoformé [72, 92]. L‟inhibition du signal du PDGF-Rb entraîne le développement d‟une vascularisation particulièrement sensible au VEGF. L‟inhibition du VEGF dans ces conditions aboutit à une forte apoptose des cellules endothéliales et une régression de la vascularisation [93].
Transforming Growth Factor (TGF) :
Le TGFα est un facteur de croissance des tissus épithéliaux qui joue un rôle autocrine dans la stimulation de la prolifération des cellules tumorales. Son expression est sous la dépendance de la voie VHL/HIF [94].
ANATOMIE PATHOLOGIQUE DES CANCERS DU REIN
Historique sur l’aspect anatomopathologique des tumeurs rénales :
En 1883, Grawitz a déclaré que les tumeurs « alvéolaires » (à cellules claires) sont dues à une transformation néoplasique des résidus du cortex surrénalien dans le cortex rénal. Cette théorie a été contrée par Sudek qui avançait l‟hypothèse d‟une origine tubulaire des tumeurs rénales. Cette hypothèse a été démontré par Oberling & al. A partir de cette découverte, les classifications internationales ont unifié tous les types histologiques sous la dénomination commune d‟adénocarcinome rénal [107].
La premère classification des tumeurs du rein date de 1976 par l‟Armed Force Institute of Pathology (AFIP) [108]. En 1986, la classification proposée par Thoenes était basée sur l‟origine tissulaire des tumeurs et les caractéristiques histologiques et cytologiques des cellules tumorales [109]. La classification de FARROW en 1994 différenciait les carcinomes à cellules rénales des tumeurs bénignes à différenciation épithéliale rénale et des tumeurs mésenchymateuses [108]. La classification proposée en 1997 à Heidelberg, par les experts de l‟Union Internationale de lutte Contre le Cancer et American Joint Comittee (AJC), a été détaillé dans la classification de l‟Organisation Mondiale de la Santé (OMS) 2004.
Classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) 2004 :
La classification de l‟OMS publiée en 2004 comprends plus de 40 types histologiques, dont 9 carcinomes à cellules rénales. Les carcinomes du rein les plus fréquents sont le carcinome à cellules claires, le carcinome chromophobe, le carcinome papillaire et le carcinome de Bellini [110]. Ces tumeurs présentent des aspects histologiques hétérogènes avec un profil moléculaire spécifique, ce qui leur confère un profil évolutif différent nécessitant une prise en charge thérapeutique spécifique et adaptée [111].
Les cancers à cellules rénales représentent 80 à 85% des tumeurs du rein de l‟adulte. Cette dénomination regroupe les tumeurs malignes développées à partir des structures épithéliales tubulaires rénales matures. Ces tumeurs sont appelées CCR dans la nomenclature actuelle [25]. Dans la classification OMS 2004 (tableau 06), les CCR sont subdivisés selon leurs caractéristiques histologiques, cytogénétiques et évolutives. L‟analyse immunohistochimique oriente sur l‟origine de la population cellulaire responsable de la prolifération tumorale (tableau 07) alors que l‟analyse cytogénétique dessine les cadres principaux des grands groupes des tumeurs rénales (tableau 08).
Carcinomes à cellules claires ou conventionnels :
Ils représentent près de 70% des CCR. Il prend son origine à partir du tube contourné proximal. Il survient dans la sixième décennie et plus fréquemment chez les hommes [113].
L’étude macroscopique :
La plupart des carcinomes à cellules claires sont des tumeurs isolées rarement multifocales (4%) et bilatérales (0.5 -3%) [25]. Le tissu néoplasique est typiquement de couleur jaune chamois ou plus brune en présence d‟une composante à cellules éosinophiles. La limite entre la tumeur et le tissu rénal est généralement bien définie par une pseudocapsule. Les volumineuses tumeurs peuvent contenir une stroma-réaction vasculaire très développée avec de nombreux remaniements hémorragiques, des territoires de nécroses parfois pseudokystiques et des calcifications ou zones d‟ossifications [25]. Dans les formes agressives, on peut observer des territoires blanchâtres et indurés évoquant une tumeur de haut grade ou à composante sarcomatoïde [108]. La présence de nécrose est associée à des tumeurs agressives [107]. Généralement, l‟extension de la tumeur se fait dans la lumière de la veine rénale, ses branches ou la veine cave mais l‟atteinte de l‟oreillette droite est plus rare. L‟infiltration de la graisse péri-rénale ou la graisse hilaire est fréquente [111].
DIAGNOSTIC, BILAN D’EXTENSION ET CLASSIFICATION DES CANCERS DU REIN
Diagnostic des cancers du rein
Le cancer du rein reste longtemps asymptomatique. Il peut être découvert fortuitement au cours d‟un examen radiologique pratiqué pour des raisons diverses.
Présentation clinique :
Le diagnostic peut être évoqué devant une symptomatologie d‟appel urinaire, comme il peut être découvert suite à un tableau clinique en rapport avec des localisations secondaires ou devant des signes généraux (tableau 10).
Le mode de révélation des tumeurs rénales s‟est modifié depuis le début des années 1980. Il était classiquement révélé par des symptômes urologiques ou généraux (90 % en 1971). Actuellement, le CCR est découvert fortuitement dans près de 50% des cas grâce à l‟apport de l‟imagerie [116].
Découverte fortuite :
L‟utilisation de plus en plus fréquente de l‟imagerie, en particulier l‟échographie, scanner abdominal et plus récemment l‟imagerie par résonnance magnétique a permis de diagnostiquer le cancer du rein au stade asymptomatique dans 70% des cas [25]. Une étude de l‟Institut National du Cancer menée dans la région métropolitaine à Detroit et Chicago entre 2002-2007 a rapporté une augmentation des formes asymptomatiques de découverte fortuite, passant de 35% en 2002 à 50% en 2007 [115]. Les tumeurs rénales diagnostiquées à un stade asymptomatique sont plus susceptibles d’être de petite taille (moins de 4 cm) et de faible grade (Fuhrman 1-2) [115].
Symptomatologie urologique :
La triade classique (hématurie, douleur et masse lombaire) n‟est présente que dans 9% des cas, généralement en rapport avec des formes avancées [115]. Les symptômes les plus fréquents étant l‟hématurie et les douleurs lombaires (Tableau 10). L‟hématurie est classiquement macroscopique, totale, spontanée et capricieuse. Les douleurs lombaires peuvent être en rapport avec des hémorragies intra-tumorales, compression, migration d‟un caillot sanguin dans l‟uretère ou envahissement nerveux. L‟hématurie peut être isolée dans 20% des cas [25].
Echographie conventionnelle avec ou sans produit de contraste :
L‟échographie est un examen clé pour le dépistage des masses rénales asymptomatiques. C‟est aussi l‟examen de première intention en cas de suspicion d‟une tumeur rénale. Classiquement, le cancer du rein se présente comme une masse grossièrement arrondie corticomédullaire qui désorganise l‟architecture rénale et déforme son contour avec une échostructure variable. En cas de masse volumineuse, son aspect est hétérogène par la présence de calcifications ou des plages de nécrose [25]. Dans les formes kystiques, l‟échographie permet de différencier entre un kyste simple ou atypique, ce dernier devra faire l‟objet d‟investigations complémentaires [118]. En cas de lésion tissulaire, la mise en évidence d‟une image franchement hyper-échogène, voire brillante, peut plaider en faveur d‟un angiomyolipome (AML), alors qu‟une hyper vascularisation (au doppler) ou la présence de calcifications sont suspects et évoquent un cancer du rein [118]. En plus d‟apprécier le caractère anarchique de la vascularisation, le doppler permet de vérifier la perméabilité de la veine rénale, de la veine cave inférieure, et participe au bilan d‟extension locorégional et à distance au niveau du foie [118]. Les limites de l‟échographie conventionnelle sont la détection des petites tumeurs inférieure à 30 mm (sensibilité de 60%), les lésions kystiques complexes, thrombus veineux et apprécier l‟extension tumorale [115]. L‟injection du produit de contraste ultrasonore permet une meilleure appréciation des troubles de perfusion, la caractérisation des masses kystiques complexes, par la détection d‟un rehaussement vasculaire pathologique au niveau des nodules ou cloisonnements, et l‟évaluation de la réponse thérapeutique après traitement par radiofréquence [59, 118].
La tomodensitométrie :
La TDM est la technique de référence pour la détection, la caractérisation et le bilan d‟extension des tumeurs du rein, lorsqu‟il est réalisé dans des conditions techniques appropriées [118]. Les masses rénales kystiques sont définies par la classification de Bosniak qui est résumée dans le tableau 12 [118].
Extension à distance :
Métastases pulmonaires
Les métastases à distance sont présentes au diagnostic dans 30% des cas et les localisations secondaires pulmonaires sont les plus fréquents, survenant chez 50 à 60 % des patients présentant une dissémination métastatique [120].
L‟aspect classique en « lâcher de ballons » est le plus fréquent avec une distribution bilatérale, périphérique et prédominant aux bases pulmonaires. Quelques cas de métastases bronchiques et de lymphangite carcinomateuse ont également été rapportés [121]. Le scanner thoracique est systématiquement réalisé et représente le meilleur examen afin de détecter les métastases pulmonaires et ganglionnaires médiatisnales [25].
Métastases osseuses :
Les métastases osseuses sont observées dans 30 à 40 % des cas [120]. Il s‟agit de métastases osseuses le plus souvent lytiques parfois mixtes, siégeant préférentiellement au niveau du squelette axial. Elles sont rapportées dans 17% des cas au diagnostic et dans le cadre d‟une récidive métastatique dans 15% des cas [122]. Le scanner peut montrer des localisations secondaires osseuses, mais l‟IRM a une meilleure sensibilité et spécificité pour les détecter et rechercher une éventuelle compression médullaire [115].
La scintigraphie osseuse reste l‟examen de choix afin d‟explorer l‟ensemble du squelette osseux. Cette dernière est pratiquée en présence de symptomatologie douloureuse d‟appel, hypercalcémie ou présence de métastases sur TDM thoraco-abdomino-pelvienne [25].
Métastases hépatiques, pancréatiques, surrénaliennes et péritonéales :
Les métastases hépatiques sont observées dans 30 à 40 % des cas, elles sont habituellement nécrotiques, hypodenses après injection du produit de contraste, mais leur caractère hyper vascularisé est typique et évocateur de métastases d‟un CCR. Plus rarement il s’agit de lésions calcifiées [120, 121].
FACTEURS PRONOSTIQUES
L’histoire naturelle de carcinome à cellules rénales (RCC) peut être imprévisible. Il a été rapporté dans la littérature que 4 à 7 % des tumeurs inférieures à 04 cm peuvent développer des métastases à distance et sont exposées à un risque élevé de mortalité. A l’inverse, jusqu‟à 40% des patients qui présentent une atteinte ganglionnaire, diagnostiquée pendant la néphrectomie, sont en vie cinq ans après la chirurgie. Plusieurs approches ont été proposées pour aider à prédire l’histoire naturelle du CCR et faire la distinction entre les patients à haut risque et ceux dont le pronostic est plutôt favorable [126].
Les critères pronostiques usuels pour les stades localisés :
Facteurs pronostiques :
On distingue, parmi les facteurs pronostiques classiques, les facteurs anatomiques, histologiques, cliniques et moléculaires [127].
Facteurs anatomiques :
Ils sont représentés par la classification TNM, notamment la taille de la tumeur, l‟envahissement veineux (veine rénale, veine cave inferieure), le dépassement de la capsule rénale et l‟extension vers les ganglions locorégionaux. La présence de métastases à distance est associée à un pronostic défavorable par rapport à l‟absence de localisations secondaires [115, 127]. Comme nous l‟avons décrit précédemment, certains éléments font l‟objet d‟une controverse quant à leurs valeurs pronostiques, tels que le seuil de la taille pour les T1 ou encore la subdivision des stades T2. Il est important de souligner également le caractère péjoratif de l‟envahissement de la graisse du sinus rénal.
La classification ne différencie pas entre l‟infiltration d‟une branche de la veine rénale ou de l‟ensemble de la veine rénale. De plus, la présence d‟un thrombus cave sus ou sous diaphragmatique ne semble pas avoir un impact pronostic. Par ailleurs, l‟atteinte surrénalienne homolatérale a une valeur pronostique péjorative qui rejoint celle des stades IV avec une survie à 5 ans inférieure à 22% [25, 115].
Facteurs histologiques :
Le grade nucléaire de Fuhrman est un facteur pronostique indépendant du stade clinique, en particulier pour les formes localisées, même si ses limites tiennent à des variations inter et intraobservateurs [25].
Plusieurs études ont démontré que le sous type histologique avait une valeur pronostique. En analyse univariée, le CCR conventionnel apparait comme le sous type le plus agressif suivi du carcinome papillaire, en particulier le sous type non 1, puis le carcinome chromophobe. Cependant, sa valeur pronostique disparait en analyse multivariée. La présence d‟une composante sarcomatoïde est qualifiée de mauvais pronostic [127]. La présence d‟une microangio-invasion est significativement liée à la taille tumorale, au grade de Fuhrman, au stade et à la progression métastatique dans plusieurs études en analyse uni et multvariée [25].
La présence de nécrose tumorale est un indicateur indépendant de mauvais pronostic pour les stades localisés. L‟envahissement du système collecteur est rare mais de pronostic péjoratif [115].
Les critères et systèmes pronostiques pour les formes métastatiques :
En situation métastatique, six indicateurs ont été identifié comme facteurs prédictifs d’une mauvaise survie. L’indice de performance constitue le facteur pronostique majeur, un indice de performance de Karnofsky < 80 % est de mauvais pronostic, un délai entre le diagnostic de cancer du rein et traitement systémique inférieur à 1 an, une anémie, une hypercalcémie, une neutrophilie, une thrombocytose et un taux élevé de lactate déshydrogénase [58, 128]. Le siège ainsi que le caractère unique ou multiple des métastases et leur résécabilité peuvent influencer le pronostic des formes métastatiques. Par ailleurs, la présence de métastases pulmonaires multiples, cérébrales et osseuses, notamment du squelette axial, sont des indicateurs d’un mauvais pronostic. Il en est de même que la présence d’une composante sarcomatoïde [115].
Plusieurs classifications pronostiques ont été proposées. A l’ère de l’immunothérapie, le Groupe
Français d’immunothérapie ont développé un modèle pronostique validé qui regroupe les
éléments suivants : l’indice de performance, le nombre de sites métastatiques, l’intervalle
diagnostic et survenue de métastases, le taux d’hémoglobine et de neutrophiles ainsi que certains
éléments biologiques de l’inflammation. Les patients qui présentaient plus de 03 facteurs, avaient
une probabilité de progression de 80% [127].
TRAITEMENT DU CANCER DU REIN LOCALEMENT AVANCE ET METASTATIQUE
Traitement chirurgical :
La chirurgie du cancer du rein avancé concerne deux catégories de patients. D‟abords, celle des formes localement évoluées non métastatiques et celle des stades métastatique. Nous aborderons les deux situations.
Le cancer du rein localement avancé :
La chirurgie du cancer du rein localement avancé peut être réalisée dans un but curatif avec obtention de marges chirurgicale saines (T3N0M0), mais dans certains cas, le but curateur est aléatoire, particulièrement pour les stades T4 et N+ [58].
Néphrectomie totale élargie :
Actuellement, le traitement conservateur est de rigueur lorsqu‟il permet un contrôle carcinologique avec une morbidité limitée. La néphrectomie élargie trouve toute son indication dans les formes localement avancées. La voie d‟abord ouverte reste le standard [25, 58].
Il est probable que l‟élément le plus important à respecter pour la réalisation d‟une néphrectomie totale élargie soit l‟exérèse en dehors du fascia de Gérota permettant d‟assurer des marges saines lorsqu‟un franchissement capsulaire de la tumeur est suspecté. L‟autre principe étant la réalisation d‟un curage ganglionnaire s‟étendant du pilier du diaphragme à la bifurcation des gros vaisseaux. La surrénalectomie de principe est controversée, vue la faible incidence d‟atteinte surrénalienne dans les séries rétrospectives [58, 59].
Des complications postopératoires, après néphrectomie totale élargie, surviennent dans environ 20 % des cas [59].
Chirurgie conservatrice de nécessité :
Son indication dans le cancer du rein localement avancé est discuté au cas par cas et ne devrait être envisagé qu‟en cas d‟indication de nécessité « absolue » : une insuffisance rénale majeure, un rein unique, un cancer du rein localement avancé bilatéral. Il sera impératif de discuter cette indication par rapport à une néphrectomie totale élargie suivie de dialyse [67].
Les séquences thérapeutiques :
Devant l‟émergence de plusieurs agents thérapeutiques ciblés dans le cancer du rein métastatique, la question de la meilleure stratégie thérapeutique à adopter afin d‟optimiser la survie des patients s‟est imposée. Nous citerons deux principales études qui se sont intéressées aux séquences thérapeutiques en 1ère et 2ème ligne (tableau 31). L‟essai RECORD-3 est un essai de phase II multicentrique de non infériorité qui a évalué deux séquences thérapeutiques, sunitinib suivi d‟évérolimus et évérolimus suivie de sunitinib. L‟objectif principal étant de comparer la survie sans progression en 1ère ligne. Les objectifs secondaires étant la survie sans progression en 2ème ligne et la survie globale (tableau 31) [230, 231]. Cet essai est négatif et la non infériorité de la séquence évérolimus-sunitinib par rapport à la séquence sunitinib-évérolimus n‟a pas été démontré. Le standard reste le sunitinib en première ligne.
L‟essai SWITCH est un essai de phase III randomisé qui a évalué la sequence thérapeutique sorafenib – sunitinib versus sunitinib – sorafenib [232]. Il n‟y avait pas de différence significative entre les deux groupes en termes de survie sans progression en première ligne, de survie globale ou de taux de contrôle de la maladie.
Suite à ces résultats, deux questions peuvent se poser. La première étant l‟absence de preuve sur l‟ordre d‟administration d‟un agent inhibiteur du VEGFR à activité tyrosine kinase par rapport à un agent plus puissant de la même classe thérapeutique et vice versa. En outre, cela ne permet pas une extrapolation sur la séquence sunitinib – axitinib actuellement utilisé. Deuxièmement, la place et l’intégration de sorafenib dans le paysage actuel du traitement de deuxième ligne doit être précisée [233].
Métastases osseuses :
Le cancer du rein est responsable de métastases osseuses dans 20-35% des cas [246]. Ces métastases osseuses peuvent être à l‟origine de douleurs osseuses sévères, fracture osseuse pathologique ou compression médullaire. En plus du traitement médical antalgique, le rôle des biphosphonates dans la prise en charge thérapeutique du cancer du rein métastatique n‟est pas négligeable. Les patients atteints de CCR avec métastases osseuses ont été inclus parmi d‟autres tumeurs solides dans de nombreuses études avec l‟acide zolédronique et le dénozumab. Les résultats sont en faveur de leur utilisation afin de réduire les évènements osseux [247, 248, 249]. La radiothérapie peut s‟avérer nécessaire à visée antalgique, notamment après résistance au traitement médical, ou décompressive en cas de compression médullaire. Peu d‟études ont été publiées dans la littérature sur la radiothérapie et les métastases osseuses de cancer du rein. Les compressions médullaires secondaires à des métastases osseuses vertébrales nécessitent le recours à une laminectomie suivie parfois de radiothérapie de consolidation.
Traitement et gestion des effets secondaires :
La gestion et la prévention des effets indésirables des anti-angiogéniques s‟imposent afin d‟optimiser la prise en charge thérapeutique des patients atteints de CCR métastatique.
Toxicité digestive :
Diarrhées
Elles sont généralement de faible intensité, nécessitant une hydratation et un traitement par antidiarrhéiques. La survenue de toxicités de grades 3-4, impose l‟arrêt temporaire du traitement, qui va permettre de diminuer l‟intensité des diarrhées. En cas de diarrhées sévères récidivantes, une réduction de dose ou changement de schéma thérapeutique peut être indiqué.
Nausées et vomissements
Les traitements antiémétiques conventionnels permettent de contrôler ces effets secondaires et peuvent être donnés à titre prophylactique. Les anti-dopaminergiques et les antagonistes de la 5HT3 doivent être utilisés avec précaution car il existe un risque d‟interactions médicamenteuses avec certains agents anti-angiogéniques.
PRESENTATION DE L’ETUDE
PRINCIPES ET REALISATION
Le cancer du rein est un cancer dont l‟incidence est en constante augmentation dans le monde, notamment dans les pays industrialisés. Cette incidence croissante intéresse également l‟Algérie, au vu des données épidémiologiques publiées, et ce en particulier chez la femme. Les tumeurs rénales localement avancées (stades T3 ou T4 non métastatiques associés ou non à un thrombus cave) sont des tumeurs à haut risque avec une survie globale à 5 ans inférieure à 10% [4]. Les données de la littérature rapportent une fréquence de 10 à 40% de cancer du rein métastatique. Cette dernière décennie a été marquée par l‟avènement des traitements anti-angiogéniques qui ont boulversé radicalement la prise en charge thérapeutique du CCR métastatique. Le sunitinib est l‟un des premiers agents anti-angiogéniques. Son indication dans le cancer du rein avancé et/ou métastatique a été approuvée en 2006 par l‟Agence européenne et l‟agence américaine (FDA), suites aux résultats très satisfaisants des études de phase II et III. L‟activité du sunitinib a été démontrée à partir de deux essais de phase II, en deuxième ligne après échappement aux cytokines dans le CRCC [192, 193]. L‟efficacité du sunitinib a été confirmé par l‟essai de phase III, qui a comparé en première ligne interféron (9 MUI trois fois par semaine en continu) versus sunitinib (50 mg par jour, 4 semaines sur 6) chez 750 patients. Cette étude a démontré un avantage en survie sans progression de 11 mois pour le Sunitinib versus 5,1 mois pour l‟interféron avec un taux de réponse objective plus important dans le bras sunitinib comparativement au bras interféron et une toxicité gérable. En outre, la médiane de survie globale avec le Sunitinib était de plus de 2 ans [194].
En Algérie, aucune étude prospective évaluant les traitements anti-angiogéniques dans le cancer du rein avancé et/ou métastatique n‟a été publiée, que cela soit sur le plan de l‟efficacité, de la toxicité que sur celui de la qualité de vie. Les anti-angiogéniques sont résponsables d‟effets indésirables parfois sévères pouvant entrainer une mauvaise observance au traitement, notamment avec le sunitinib, compromettant ainsi l‟efficacité de ce dernier.
Hypertension artérielle (HTA) :
L‟HTA est un effet de classe des anti-angiogéniques qui impose une surveillance régulière de la tension artérielle. Nous préconisons de :
Surveiller la tension artérielle par auto-mesure à domicile ;
Adapter le traitement anti-HTA antérieur ;
Initier un traitement anti-HTA, commencer par un inhibiteur de l‟enzyme de conversion et confier le patient pour un avis cardio-vasculaire ;
Insuffisance cardiaque : Le sunitinib peut entrainer des troubles cardiovasculaires, il est donc nécessaire de surveiller régulièrement la fraction d‟éjection ventriculaire avec électrocardiogramme.
Hémorragie (epistaxis) : Les hémorragies au cours du sunitinib ont été décrit, en particulier l‟epistaxis. Il existe des mesures préventives et curatives à adopter, à savoir :
Mesures préventives : Appliquer régulièrement un émollient pour éviter la formation de croûtes
Mesures curatives : Patient au calme, tête penchée en avant ou en arrière, exercer une pression de la partie antérieure nez pendant 15 minutes ou usage d‟un vasoconstricteur. Si le résultat est insuffisant, un méchage antérieur hémostatique ou cautérisation peuvent être réalisés ;
Stomatites : Les stomatites sont relativement fréquentes au cours du traitement par sunitinib. Nous proposons d‟entreprendre les mesures suivantes :
Mesures Préventives : Examen buccodentaire avant l‟initiation du traitement avec mise en état bucco-dentaire par le chirurgien-dentiste ;
Mesures curatives : Bains de bouche à base de bicarbonate associé éventuellement à un antifongique/antiseptique/anti-inflammatoire local associés à des conseils diététiques.
En cas de surinfection, une antibiothérapie sera proposée après prélèvement pour étude bactériologique en fonction de la sévérité de la surinfection.
Diarrhées : Les diarrhées sont des effets indésirables fréquents. La conduite à tenir est comme suit :
Mesures préventives : conseils diététiques
Mesures curatives : Lopéramide, si échec Racécadotril associé à une réduction de l‟apport en fibres et prise alternée de boissons légèrement sucrées et légèrement salées.
Nausées/vomissements : Aucune mesure préventive n‟est nécessaire, car ce sont des effets secondaires rares.
Toutefois, en cas de survenue de nausées ou vomissements, le métoclopramide est indiqué en première intention, en cas d‟échec métopimazine puis le chlopromazine.
RESULTATS DE L’ETUDE
Caractéristiques de la population d’étude :
De Janvier 2012 à Mai 2015, 61 patients atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique ont été colligés. Seuls 43 patients, qui présentaient un carcinome rénal à cellules claires localement évolués et/ou métastatiques, ont été inclus dans l‟étude. Les 19 patients qui n‟ont pas été inclus dans l‟étude présentaient :
– Une contre-indication au traitement par anti-angiogénique : 08 patients (03 cas d‟insuffisance cardiaque sévère et 05 cas avec altération sévère de l‟état général) ;
– Autre type histologique que CRCC : 06 patients (05 cas de CCR papillaire et 01 cas de CCR chromophobe) ;
– Décès ou Perdu de vue après la première consultation : 05 patients. Les principales caractéristiques des patients inclus dans l‟étude sont regroupées dans le tableau.
Sexe des patients :
La répartition des patients en fonction du sexe rapporte 28 (65%) hommes et 15 (35%) femmes, soit un sex-ratio de 1,8.
L’âge de la population étudiée :
L’âge au diagnostic des patients :
L‟âge moyen est de 57,5± 3,4 ans. Les âges extrêmes sont 31 ans et 81 ans, donc une étendue 50 ans.
L’âge des patients au diagnostic de la maladie métastatique :
L‟âge moyen des patients au diagnostic de la maladie métastatique . Les âges extrêmes sont entre 31 ans et 81 ans avec une étendue de 50 ans. La classe modale correspond à la tranche d‟âge 55 64 ans avec une fréquence de 39,5%. La répartition des patients par tranches d‟âge est illustrée par la Figure 18
Antécédents familiaux :
Chez 17 patients, soit une fréquence de 39,5%, au moins un membre de la famille avait présenté un cancer dans sa vie. Les localisations cancéreuses qui ont été rapportées sont :
– Carcinome d‟origine indéterminée chez 4 patients, soit 9,3% des cas,
– Cancer de l‟estomac chez 03 patients, soit 7% des cas,
– Cancer du sein chez 02 patients, soit 4,6% des cas,
– Hémopathie chez 02 patients, soit 4.6% des cas,
– Cancer du rein chez un patient, soit 2,3% des cas,
– Cancer de la prostate et l‟endomètre, deux cas familiaux chez un patient,
– Cancer de l‟estomac et du sein, deux cas familiaux chez un patient,
– Ostéosarcome et sarcome des tissus mou, deux cas familiaux chez un patient.
Sur l‟ensemble des patients avec antécédents familiaux de cancer, 53% étaient apparentés au deuxième degré et 35% au premier degré.
Les pathologies associées au cancer du rein :
L’hypertension artérielle (HTA) :
Nous avons relevé des antécédents d‟hypertension artérielle chez 10 patients (23,3%). L‟ancienneté de l‟HTA était connue chez 8 patients avec une moyenne et des extrêmes entre 2 et 15 ans.
Autres pathologies associées :
En dehors de l‟hypertension artérielle, d‟autres pathologies peuvent être associées au carcinome rénal à cellules claires. L‟ensemble des maladies observées dans notre population d‟étude sont résumés dans le tableau 37.
Survie sans progression en cas de néphrectomie :
Dans notre échantillon d‟étude, 28 (65.1%) patients avaient subi une néphrectomie, dont 13 au stade métastatique. Nous avons analysé la médiane de survie sans progression chez ces patients. Elle était (IC à 95%) en cas de néphrectomie, quel que soit le moment de sa réalisation, (IC à 95%) en l‟absence de néphrectomie. Les courbes de survie sans progression dans ces deux groupes sont représentées par la figure 32. La comparaison des courbes de survie par le calcul du Khi-deux (test du Log Rank) ne montre pas de différence significative entre ces deux groupes. Par ailleurs, nous n‟avons pas trouvé de différence significative entre le groupe de patients « néphrectomie » par rapport au groupe « pas de néphréctomie » en fonction du groupe pronostique.
Nous avons également évalué l‟influence de la néphrectomie sur la SSP chez les patients atteints de CRCC d‟emblée métastatique (figure 33). Il n‟y avait pas de différence significative entre les patients qui ont subi une néphrectomie par rapport aux patients non opérés.
Plaquettes et Ratio Plaquettes/Lymphocytes (RPL) :
Certains auteurs ont démontré la valeur pronostique de ce ratio. Par conséquent, nous avons recherché son impact sur les données de survie sans progression dans notre population d‟étude. La comparaison des courbes ou médianes de survie sans progression en fonction de la présence ou non d‟une thrombocytose à l‟admission des patients n‟est pas applicable car nous avons enregistré uniquement huit cas avec thrombocytose. Le ratio Plaquettes/lymphocytes est obtenu par le rapport du nombre absolu de plaquettes et nombre absolu de lymphocytes La figure 43 représente le diagramme en moustache qui compare les médianes de survie sans progression de ces deux distributions.
Diarrhées :
Certaines publications rapportent la relation entre toxicité diarrhées et Les courbes de survie sans progression en fonction des grades de diarrhées observées au cours du traitement par sunitinib sont représentées par la figure 53.
La médiane de survie passe de 2.8 ± 1.8 mois (IC 95%) en absence de diarrhées (grade 0), à 10.5 ± 4.6 mois en cas de diarrhées de grades mineurs et à 30.9 ± 14.9 (IC 95%) mois pour les diarrhées sévères. Cela témoigne d‟une distribution dispersée. Cela dit, l‟application du test statistique Log-Rank montre une différence significative .
Hypothyroïdie :
La médiane de survie chez les patients qui ont développé une hypothyroïdie au cours du traitement par sunitinib est de 19,1 mois (IC 95% : 8,5 – 29,7) et de 5,6 mois (IC 95% : 2,5 – 8,7).
Les courbes de SSP sont illustrées par la figure 54. L‟application du test Log-Rank montre une différence significative entre les deux groupes (p=0,008).
Stomatite et dose intensité du sunitinib :
Le tableau 45 représente la fréquence des grades de stomatite en fonction de la dose intensité relative du sunitinib. Aucun cas de stomatite n‟a été enregistré chez les patients qui ont reçu 100% de la dose. Les stomatites de grade 3 étaient plus fréquents dans le groupe de patient qui a reçu 80 à 99% de la dose. Les patients qui ont reçu une dose intensité inférieure à 80% ont présenté 03 cas de grades sévères. La mauvaise hygiène bucco-dentaire est un facteur à prendre en considération afin d‟expliquer ces différences. Par ailleurs, certains patients ne développent que très peu d‟effets secondaires, cela suggère qu‟ils pourraient nécéssiter des doses plus importante de sunitinib pour attendre la dose thérapeutique efficace en raison des variations inter-individus. Nous avons défini deux groupes : dose intensité « 90-100% » et « < 90% », afin de rechercher s‟il existe une différence significative entre la fréquence des grades mineurs et des grades majeurs de stomatites en fonction de la dose intensité relative du sunitinib. L‟application du test exact de Fisher ne montre pas de différence significative entre les deux groupes.
Altération de la fonction rénale :
A l‟admission 16 patients avaient une clairance de créatinine inférieure à 60 ml/mn et inférieure à 30 ml/mn chee un patient. Une altération de la fonction rénale a été rapportée chez 29 patients (67,4%). Aucune adaptation de dose ou de schéma n‟était nécessaire. La baisse de la fonction rénale des patients est représentée sur le tableau 64. Une baisse de la clairance de créatinine de 5 ml/mn a été rapportée dans la majorité des cas. Deux patientes ont présenté une baisse de plus de 25 ml/mn, l‟une d‟entre elle était diabétique et hypertendue et la deuxième présentait des troubles ioniques sans pathologie associée. Pour le patient qui a présenté une insuffisance rénale sévère, il a reçu le schéma thérapeutique classique jusqu‟à la 6ème cure, ou une réduction de dose s‟est imposé pour une protéinurie des 24 heures à 4 g/24h.
Réponses thérapeutiques et dose intensité relative du sunitinib :
La figure 76 représente la répartition des patients en fonction des doses intensités relatives du sunitinib. Les taux de réponses objectives et de stabilisation de la maladie étaientplus importants chez les patients qui ont reçu une dose intensité entre 91 et 100% du sunitinib, suivi d‟une dose intensité entre 81 et 90%. Parallèlement, ces groupes de patients ont également enregistré un taux élevé de progression lésionnelle. L‟application du test statistique ne montre pas de différence significative entre ces groupes
Survie globale en fonction des grades de Fuhrman :
Nous avons comparé les courbes de survie globale en fonction des grades de Fuhrman : « grades 1 – 2 » et les « grades 3 – 4 ». La médiane de survie globale pour le groupe « grades 1 – 2″ est de 24,7 mois (IC 95% : 17,4 – 31,9) et pour le deu »grades 3 – 4 » de 13 mois (IC 95% : 9,6 – 16,3). L‟application du test Log-Rank ne montre pas de différence significative entre les bas grades et les hauts grades (p=0,1). Les courbes de survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier sont illustrées sur la figure 81 et la comparaison des médianes de survie globale est représentée par la figure 82.
Survie globale et groupes pronostiques:
Les courbes de survie globale des différents groupes pronostiques selon le modèle MSKCC et IMDC sont représentées respectivement par les figures 86 et 87. L‟application du test Log-Rank montre une différence significative entre les 03 groupes pronostiques selon la classification pronostique MSKCC (p< 0,0001) et IMDC (p=0,003). La médiane de survie globale n‟a pas été atteinte chez les patients de bon pronostic selon les modèles pronostiques MSKCC et IMDC. Les médianes de survie globale pour les patients de pronostic intermédiaire selon les modèles MSKCC et IMDC sont respectivement de 24,7 mois (IC 95% : 16,5 – 32,8) et de 26,8 mois (IC 95% : 15,8 – 37,7). La médiane de SG est de 6 mois (IC 95% : 3,2 -8,7) pour les patients de mauvais pronostic selon le modèle MSKCC et de 6,5 mois (IC 95% : 1,8 – 11,1) selon le modèle IMDC. La comparaison des médianes de survie globale est illustrée sur les figures 88 et 89 selon les deux modèles pronostiques. L‟analyse statistique retrouve une différence significative pour le modèle MSKCC (p< 0,0001) et pour le modèle IMDC (p=0,007).
Métastases ganglionnaires :
Les patients qui avaient des métastases ganglionnaires ont une médiane de survie globale estimée à 17,6 mois (IC 95% : 7,22 – 27,97), alors qu‟elle est de 46,7 mois (IC 95% : 21,70 – 71,69) chez les patients sans atteinte ganglionnaire. La comparaison des médianes de survie entre ces deux groupes retrouve une différence significative après application du test statistique Log-Rank (p=0,02). Les courbes de survies sont illustrées sur la figure 91.
Métastases hépatiques :
La médiane de survie globale chez les patients qui présentent des métastases hépatiques est estimée à 10,3 mois (IC 95% : 7,31 – 13,40) et de 31,9 (IC 95% : 14,9 -49,40). Il existe une différence significative en termes de survie globale entre ces deux groupes (p=0,008) comme peuvent l‟illustrer les courbes de survie globale sur la figure 92.
Métastases osseuses :
Les patients atteints de CRCC avec métastases osseuses ont une médiane de survie globale estimée à 24,6 mois (IC 95% : 18,76 – 30,55) et de 42,1 mois (IC 95% : 25,54 – 58,71) chez les patients qui ne présentaient pas de localisations secondaires osseuses.
La comparaison des médianes de survie globale, par application du test Log-Rank, montre une différence à la limite de la significativité (p=0,05). La figure 93 représente les courbes de survie globale de ces deux groupes de patients.
Bénéfice clinique :
Nous avons soumis les patients au questionnaire FKSI-DRS « Functional Assessment of Cancer Therapy–Kidney Symptom Index–Disease-Related Symptomssubscale » (cf. annexe 4) à l‟admission, puis au 2ème cycle, 4ème cycle et 8ème cycle. Nous avons résumé les résultats obtenus sur les différents points du questionnaire, allant de 0 à 4, sur le tableau 71. On remarque que le score FKSI-DRS a tendance à augmenter avec les cycles, passant d‟une moyenne de 4,17 en pré-thérapeutique, à 6,7 au 2ème cycle, puis à 8,6 au 4ème cycle et à 10,6 au 8 ème cycle en rapport avec une toxicité non négligeable. Cette évolution semble liée particulièrement aux items fatigue et la gène occasionnée par les effets secondaires.
DISCUSSION GENERALE
Les caractéristiques des patients :
Nous avons colligé au sein du Service d‟Oncologie Médicale du CHU Oran 43 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires avancés, sur une période de 03 ans. Le tableau 75 résume les caractéristiques générales des patients inclus dans notre étude comparativement à celles de deux études, une étude de phase II [192] et une étude rétrospective [251]. Nous allons traiter, en sous chapitres, les caractéristiques qui nous semblent importantes.
Répartition en fonction du sexe :
La répartition de notre population d‟étude en fonction du sexe révèle un sex-ratio à 1.8. Les données épidémiologiques publiées dans la littérature rapportent un sex-ratio à 1,5 dans plusieurs étude des études [https://www.chatpfe.com/].
L’âge :
D‟après les données de la littérature, l‟âge médian au diagnostic est de 64 ans tout sexe confondu [6]. Il est de 67 ans chez l‟homme et 70 ans chez la femme [25]. Dans les études citées plus haut, l‟âge médian était de 60 ans [192, 251]. Dans notre population, l‟âge médian au diagnostic était de 57,5 ± 3,4 ans. Par conséquent, un âge plus jeune au diagnostic dans notre série par rapport aux données publiée. Toutefois, l‟âge médian au diagnostic de cancer du rein dans la région du Moyen Orient se rapproche des résultats obtenus chez nos patients. Il est estimé à 54,7 ans aux Emirats Arabes Unis, 56,9 ans en Jordanie chez les hommes [12] et de 60 ans au Maroc [252]. Ce jeune âge dans la région du Maghreb et du moyen Orient a été également rapporté pour d‟autres pathologies cancéreuses, notamment le cancer du sein et colorectal.
Symptomatologie clinique :
Les patients atteints de cancer du rein métastatique présentent une symptomatologie diverse. Les patients de notre étude ont présenté une symptomatologie dominée par les signes généraux, notamment l‟asthénie, l‟anorexie, l‟amaigrissement, le syndrome paranéoplasique et secondairement les douleurs lombaires et osseuses (tableau 76). Le syndrome paranéoplasique était plus fréquent chez nos patients par rapport aux données de la littérature.
Coût efficacité du sunitinib en première ligne :
Le traitement en première ligne par sunitinib est coûteux et la prise en charge de ses effets indésirables ne doit pas être négligée. Toutefois, la balance du coût et de l‟efficacité de ce traitement semble être équilibrée. Nous n‟avons pas évalué le sunitinib sur le plan économique dans notre travail, mais nous citerons deux études qui ont évalué le rapport coût-efficacité du sunitinib avec d‟autres thérapies ciblée. Une équipe espagnole a évalué le coût éfficacité du sunitinib en première ligne comparativement au sorafenib et au bévacizumab-Interféron α. L‟évaluation s‟est faite sur le gain en années de vie sans progression (progression-free life-years), en années de vie (life-years) et en années de qualité de vie ajustée (quality-adjusted life-year) exprimé en ratio coût-efficacité (incremental cost-effectiveness ratios) avec des coûts actualisés chaque année à 3% [278]. Les résultats de cette étude sont en faveur du sunitinib qui apparait plus efficace et moins coûteux que le sorafénib ou l‟association bévacizumab-interféron. Une étude similaire a été menée aux Etats Unis et en Suède afin d‟évaluer la valeur économique des thérapies ciblée en première ligne dans le CCR métastatique. Les résultats concordent avec ceux de l‟étude espagnole, concluant à un avantage du sunitinib en termes de coût efficacité [279].
RECOMMANDATIONS DANS LE CRCC METASTATIQUE
Après avoir réalisé une revue de la littérature et au terme des résultats de l‟étude que nous avons mené, nous proposons quelques recommandations, inspirées des guidelines de l‟ESMO 2016 [280], dans la prise en charge du carcinome rénal à cellules claires métastatique. Ces propositions devront être soumis et validés par mes pairs pour finalisation définitive comme référentiel du CHU d‟Oran dans un premier temps. Nous aborderons les volets suivants :
– Diagnostic du cancer du rein
– Etude anatomopathologique
– Bilan d‟extension et classification
– Facteurs pronostiques
– Néphrectomie de cytoréduction
– Traitements systémiques
-Traitement symptomatique et gestion des effets secondaires
– Suivi
Diagnostic du CRCC métastatique :
Les tumeurs rénales restent longtemps asymptomatiques. Cependant, les formes localement évoluées et métastatiques sont plus fréquentes dans notre population avec une symptomatologie bruyante, à savoir hématurie, douleurs lombaires, grosse masse palpable et parfois accompagnée de syndrome paranéoplasique (hypercalcémie, polyglobulie fièvre inexpliquée, syndrome de Stauffer…).
L‟utilisation courante de l‟imagerie, notamment l‟échographie permettrait de dépister le cancer du rein au stade asymptomatique.
Les examens complémentaires à réaliser sont :
– L‟échographie est l‟examen de première intention, qui permet de différencier entre les lésions kystiques et tissulaires permettant de détecter les formes communes des tumeurs rénales.
– Un uro-scanner qui permet de préciser les caractéristiques et les rapports de la tumeur avec les structures vasculaires et les organes de voisinage.
– La biopsie percutanée dans le CRCC métastatique n‟est indiquée qu‟en absence de preuve anatomopathologique de la tumeur rénale, après réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et en absence d‟indication de néphrectomie de cytoréduction en cas de tumeur primitive en place.
Cependant, elle est contre-indiquée en cas de suspicion d‟un angiomyolipome (risque hémorragique) et d‟un carcinome urothélial (risque de dissémination tumorale).
Suivi :
Le suivi au cours du traitement systémique se fait entre 2 à 4 mois avec un scanner thoracoabdomino-pelvien afin d‟évaluer la réponse thérapeutique. L‟évaluation se fait selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ces critères sont les plus utilisés, bien qu‟ils ne soient pas les plus adaptés aux thérapies ciblées. Toutefois en cas de progression, il est difficile de déterminer si cette progression requière un arrêt ou un changement de traitement, sauf en cas de progression franche. En cas de doute, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant deux autres cycles afin de confirmer la progression avant toute décision thérapeutique.
CONCLUSIONS
L‟incidence du cancer du rein avancé est en constante augmentation. Les stades avancées, les formes métastatiques d‟emblée, ainsi que les récidives locorégionales et/ou à distance, posent un problème de prise en charge thérapeutique. L‟absence de données nationales sur le carcinome rénal à cellules claires localement évolué et métastatique nous a incité à mener cette étude prospective qui avait pour objectifs de définir le bénéfice du sunitinib, en termes de survie sans progression, de taux de réponse objective, de survie globale, de profil de tolérance et de bénéfice clinique. C‟est un traitement approuvé à l‟échelle internationale et qui fait l‟objet de nombreuses études à ce jour. Notre population d‟étude est caractérisée par un âge moyen jeune par rapport à la population occidentale, mais qui est similaire à celui des pays du moyen orient. Les grades 4 de Fuhrman, les stades IV et le nombre de sites métastatiques au diagnostic étaient plus fréquents dans notre série par rapport aux données de la littérature. Cela peut être expliqué en partie par un retard diagnostic et des formes agressives par rapport aux données de la littérature. Les résultats sur le taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale sont très encourageant et témoignent de l‟efficacité du sunitinib dans notre population. Le caractère pronostique et prédictif de réponse de certains facteurs a été confirmé dans notre étude, notamment pour le nombre de sites métastatiques, les métastases hépatiques et ganglionnaires, le grade de Forman, l‟anémie, l‟hyponatrémie en les modèles pronostiques MSKCC et IMDC. La relation entre efficacité et effets secondaires prédictifs de réponse a été démontrée, notamment avec la présence de grades sévères des syndromes mains-pieds sur la réponse tumorale, la survie sans progression et la survie globale. La survenue d‟une hypothyroïdie et d‟une hypertension artérielle au cours du traitement est un indicateur d‟efficacité du sunitinib avec un gain en survie global. Les effets secondaires du sunitinib sont gérables et doivent être dépistés à temps afin de ne pas compromettre l‟efficacité et le dosage du traitement. L‟information, l‟éducation du patient et la gestion proactive des effets indésirables sont indispensables afin d‟optimiser les résultats thérapeutiques.
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Table des matières
Introduction générale
Première Partie : Etat de la question et revue de littérature
Chapitre I Epidémiologie du cancer du rein
1. Epidémiologie descriptive
1.1. Incidence
1.1.1 Dans le Monde
1.1.2 Aux Etats Unis
1.1.3 En Europe
1.1.4 En Afrique du Nord et Moyen Orient
1.1.5 Variations géographiques
1.1.6 Evolution de l’incidence dans le temps
1.2. Mortalité
1.3. Différence entre hommes et femmes
1.4. Race
1.5. Age
2. Epidémiologie analytique
2.1. Facteurs liés à l’environnement
2.1.1 Tabac
2.1.2 Exposition professionnelle
2.1.3 Alimentation
2.1.4 Chimio-prévention
2.2. Facteurs de risque liés au patient
2.2.1 L’obésité
2.2.2 Hypertension artérielle
2.2.3 Insuffisance rénale chez les patients dialysés
2.2.4 Patients transplantés
2.2.5 Diabète sucré
2.2.6 Facteurs hormonaux
2.3. Facteurs génétiques
2.3.1 Maladie de Von Hippel Lindau
2.3.2 CCR conventionnel familial non lié au VHL
2.3.3 CR papillaire héréditaire
2.3.2 Syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD)
2.3.3 Sclérose tubéreuse de Bourneville
2.3.4 Leïomyomatose héréditaire
3. Prévention et dépistage
3.1 Prévention
3.1.1. Alimentation et hygiène de vie
3.1.2. Lutte anti-tabac
3.1.3. Activité physique
3.1.4 Chimio-prévention
3.2. Dépistage
3.2.1. Dépistage dans la population générale
3.2.2. Dépistage chez les sujets à risque génétique
3.2.3 Dépistage chez les sujets à risque non génétique
Chapitre II Biologie moléculaire du cancer du rein
1. La voie VHL/HIF/VEGF
1.1. Le gène suppresseur de tumeur Von Hippel Lindau
1.2. La protéine pVHL et ses fonctions
1.3. Les facteurs impliqués dans l’angiogénèse
1.3.1 Fibroblast growth factor
1.3.2 Vascular Endothelial Growth Factor et ses récepteurs
1.3.3 Platlets-Derived Growth Factor
1.3.4 Transforming Growth Factor et ses récepteurs
1.3.5 Les angiopoietines (Ang-1, Ang-2 et Ang-4) et leurs
récepteurs à activité tyrosine kinase (Tie-1 et Tie-2)
1.3.6 Carbonic Anhydrase IX (CA IX)
1.4 Les formes héréditaires de la voie VHL
1.5 Biologie moléculaire des formes sporadiques
2. Voie phospho-inositide 3-Kinase « PI3K »/Proteïne B « AKT »/mammalian target of rapamycine «mTOR»
3. Les voies de l’EGF et des Mitogene Activated Protein Kinases »MAPKinases » dans le CCR
4. Biologie du CCR de type tubulo-papillaire
5. Biologie de la maladie de Birt-Hogg-Dubé
Chapitre III Anatomie pathologique des cancers du rein
1. Historique sur l’aspect anatomopathologique des tumeurs rénales
2. Classification de l’Organisation Mondiale de la Santé 2004
2.1 Carcinomes à cellules claires ou conventionnels
2.2 Carcinome kystique multiloculaire à cellules claires
2.3 Carcinome rénal lié à une translocation Xp 11.2 avec expression TFE
2.4 Carcinome à cellules rénales papillaires (tubulo-papillaire) « CCRP »
2.5 Le carcinome à cellules rénales chromophobe »CCRCh
2.6 Carcinome des tubes collecteurs de Bellini
3. Les nouvelles entités histologiques inclus dans la classification OMS2016
4. Le système de grading de Fuhrman
5. Compte rendu pathologique standardisé
Chapitre IV Diagnostic, bilan d’extension et classification des cancers du rein
1. Diagnostic des cancers du rein
1.1 Présentation clinique
1.1.1. Découverte fortuite
1.1.2. Symptomatologie urologique
1.1.3 Syndromes paranéoplasiques
1.1.4 Symptômes généraux
1.1.5. Examen physique
1.2 Imagerie
1.2.1 Echographie conventionnelle avec ou sans produit de contraste
1.2.2 Tomodensitométrie
1.2.3 Imagerie par résonnance magnétique (IRM)
1.2.4 Artériographie
1.2.5 Aspect radiologique d’un CCR dans sa forme solide
1.3 Biopsie rénale
1.3.1 Indications de la biopsie percutanée
1.3.2 Les contre-indications spécifiques de la biopsie rénale
1.3.3 Technique
2. Bilan d’extension
2.1. Extension locorégionale
2.1.1 Extension de la tumeur au niveau du rein
2.1.2 Extension veineuse
2.1.3 Extension ganglionnaire
2.2 Extension à distance
2.2.1 Métastases pulmonaires
2.2.2 Métastases osseuses
2.2.3 Métastases hépatiques, pancréatiques, surrénaliennes et péritonéales
2.2.4 Métastases musculaires
2.2.5 Métastases cérébrales
3. Classification TNM
Chapitre V Facteurs pronostiques
1. Les critères pronostiques usuels pour les stades localisés
1.1 Facteurs pronostiques
1.1.1 Facteurs anatomiques
1.1.2 Facteurs histologiques
1.1.3 Facteurs cliniques
1.1.4 Facteurs biologiques
1.1.5 Facteurs moléculaires
1.2 Les systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé
2. Les critères et systèmes pronostiques pour les formes métastatiques
Chapitre VI Traitement du cancer du rein localement avancé et métastatique
1. Traitement chirurgical
1.1 Les cancers du rein localement avancé
1.1.1 Néphrectomie totale élargie
1.1.2 Chirurgie conservatrice de nécessité
1.1.3. Envahissement de veine rénale et veine cave inférieur par un thrombus
1.1.4 Envahissement ganglionnaire
1.1.5 Extension aux organes de voisinage
1.1.6 Récidives après traitement chirurgical
1.2 Cancer du rein métastatique
1.2.1 Sous l’ère de l’immunothérapie
1.2.2 Sous l’ère des thérapies ciblées
2. Principes des essais cliniques en oncologie médicale
2.1 Test précliniques
2.2 Différentes phases d’un essai clinique
2.2.1 Essais de phase I
2.2.2 Essais de phase II
2.2.3 Essais de phase III
2.2.4 Essais de phase IV
3. Chimiothérapie
4. Cytokines
4.1 Interféron alpha (INF-α)
4.2 Interleukine 2 (IL 2)
4.3 Association INF-α et IL 2
4.4 Association Cytokine – chimiothérapie
5. Vaccination anti-tumorale
6. Inibiteurs Checkpoint dans le cancer du rein
6.1 Principes des Checkpoint et leurs inhibition
6.2 Inhibition du checkpoint CTLA-
6.3 Inhibition du checkpoint PD-1
6.4 Associations inhibiteurs CTL-4 et anti-PD-1
6.5 Association inhibiteurs Checkpoint et anti VEGF
7. Thérapie ciblées
7.1 Historique
7.2 Anticorps monoclonal anti- VEGF : Bévacizumab
7.3 Inhibiteurs tyrosine kinase ciblant VEGF
7.3.1 Sunitinib
7.3.2 Sorafenib
7.3.3 Pazopanib
7.3.4 Axitinib
7.3.5 Cabozantinib
7.4 Inhibiteurs m-TOR (mammalian target of rapamycin)
7.4.1 Temsirolimus
7.4.2 Evérolimus
7.5 Résistance aux thérapies ciblées dans le cancer du rein avancé
7.5.1 La résistance primaire
7.5.2 La résistance acquise
7.6 Traitements de première ligne ou après échappement aux cytokines
7.6.1 Bévacizumab
7.6.2 Sunitinib
7.6.3 Sorafénib
7.6.4 Pazopanib
7.6.5 Temsirolimus
7.6.6 Evérolimus
7.7 Thérapie ciblée après échappement aux anti-VEGF
7.7.1 Axitinib
7.7.2. Evérolimus
7.7.3 Cabozantinib
7.8 Les séquences thérapeutiques
7.9. Combinaisons thérapeutiques
8. Evaluation radiologique des traitements anti-angiogéniques
8.1. Méthode d’évaluation basée sur la taille tumorale
8.2. Critères combinant la taille tumorale et la densité tissulaire
8.3. Critères basée sur l’imagerie dynamique de la microcirculation
8.4 Tomographie par émission de positons (TEP-Scan)
9. Traitements symptomatiques
9.1. Traitement des symptômes et complications liées au cancer du rein
9.2. Traitement et gestion des effets secondaires
Deuxième Partie : Présentation de l’étude
Chapitre I Principes et réalisation
1. Protocole de l’étude
1.1 Les objectifs de l’étude
1.1.1 Objectif principal
1.1.2 Objectifs secondaires
2. Patients et méthodes
2.1 Patients
2.1.1 Recrutement des patients
2.1.2 Critères d’inclusion
2.1.3 Critères de non inclusion
2.2 Méthodes
2.2.1 Bilan d’inclusion
2.2.2 Enregistrement et inclusion
2.2.3 Traitement
2.2.4 Bilan durant le traitement
2.2.5 Surveillance et gestion des effets secondaires du sunitinib
2.2.6. Critères d’arrêt du traitement
2.2.7 Critères d’évaluation du traitement
2.2.8 Les variables étudiées
2.2.9 Analyse statistique
Chapitre II Résultats de l’étude
1. Caractéristiques de la population d’étude
1.1 Sexe des patients
1.2 L’âge de la population étudiée
1.2.1 L’âge au diagnostic des patients
1.2.2 L’âge des patients à l’admission
1.2.3 L’âge moyen des patients en fonction du sexe
1.3 Les antécédents des patients
1.3.1 Le tabac
1.3.2 Antécédents de cancers
1.3.3 Les pathologies associées au cancer du rein
1.4 L’indice de masse corporelle (IMC)
1.5 Les circonstances de diagnostic
1.6 L’indice de performance des patients
1.7 Classification TNM et stades de la maladie
1.8 Les localisations secondaires
1.9 Caractéristiques cliniques et biologiques à l’admission
1.9.1 Symptomatologie à l’admission
1.9.2 Caractéristiques biologiques des patients
1.10 Les groupes pronostiques des patients
2. Administration du Sunitinib
2.1 Le nombre de cycles administrés
2.1.1 Nombre de cycle en fonction de l’indice de performance ECOG
2.1.2 Nombre de cycle en fonction du groupe pronostique MSKCC
2.2 La durée totale du traitement
2.3 Dose intensité
2.4 Pauses et modifications du schéma thérapeutique
3. La survie sans progression
3.1 Survie sans progression selon l’âge
3.2 Survie sans progression selon l’indice de performance
3.3 Survie sans progression selon les groupes pronostiques
3.4 Survie sans progression en fonction du grade de Fuhrman
3.5 Survie sans progression en cas de néphrectomie
3.6 Survie sans progression en fonction du délai entre diagnostic et traitement systémique
3.7 Survie sans progression en fonction du nombre de site métastatique
3.8 Survie sans progression en fonction du type de métastases
3.8.1 Métastases ganglionnaires
3.8.2 Métastases hépatiques
3.8.3 Métastases osseuses
3.9 Survie sans progression en présence ou absence de syndrome paranéoplasique
3.10 Survie sans progression en fonction de la présence ou non d’un amaigrissement
3.11 Survie sans progression en fonction de paramètres biologiques reconnus pour leurs valeurs pronostiques
3.11.1 L’anémie
3.11.2 Neutrophilie
3.11.3 Ratio Neutrophiles / Lymphocytes (RNL)
3.11.4 Plaquettes et Ratio Plaquettes/Lymphocytes (RPL)
3.11.5 Taux de Lactate déshydrogénase (LDH)
3.11.6 Calcémie
3.11.7 Albuminémie
3.11.8 Natrémie
3.12 Survie sans progression en fonction de la dose intensité relative au sunitinib
3.13 Survie sans progression en fonction des principales toxicités observées
3.13.1 Syndrome Mains-Pieds (SMP)
3.13.2 L’hypertension artérielle (HTA)
3.13.3 Diarrhées
3.13.4 Hypothyroïdie
3.14 Survie sans progression en fonction de la réponse thérapeutique
4. Evaluation de la tolérance au traitement
4.1 Toxicité digestive
4.1.1 Evolution des stomatites avec les cycles
4.1.2 Stomatite et dose intensité du sunitinib
4.1.3 Evolution des diarrhées avec les cycles
4.1.4 Diarrhées et dose intensité relative du sunitinib
4.2 Toxicité dermatologique
4.2.1 Syndrome Mains-Pieds en fonction de la dose intensité du sunitinib
4.2.2 Syndrome Mains-Pieds en fonction de la durée d’exposition du sunitinib
4.2.3 Syndrome mains-pieds et les groupes pronostiques
4.3 Toxicité cardio-vasculaire
4.3.1 Hypertension artérielle (HTA)
4.3.2 Toxicité cardiaque
4.4 Complication thromboemboliques et hémorragies
4.4.1 Complications thromboemboliques
4.4.2 Hémorragies
4.5 Effets secondaires généraux
4.5.1 L’asthénie
4.5.2 L’anorexie
4.5.3 Les autres effets secondaires généraux
4.6 Toxicité hématologique
4.6.1 L’anémie
4.6.2 Neutropénie
4.6.3 Thrombopénie
4.7 Hypothyroïdie
4.7.1 Evolution de l’hypothyroïdie avec les cycles de sunitinib
4.7.2 Hypothyroïdie et groupes pronostiques
4.8 Altération de la fonction rénale
4.9 Autres altération biologiques
4.9.1 Bilan hépatique
4.9.2 Troubles ioniques
5. Evaluation de la réponse thérapeutique
5.1 Les réponses thérapeutiques et indice de performance
5.2 Réponses thérapeutiques et groupes pronostiques
5.3 Réponses thérapeutiques et néphrectomie
5.4 Réponses thérapeutiques et dose intensité relative du sunitinib
5.5 Réponses thérapeutiques et anémie
5.6 Réponses thérapeutiques et hyponatrémie
5.7 Réponses thérapeutiques et syndromes mains-pieds (SMP)
5.8 Réponses thérapeutiques et hypertension artérielle (HTA)
5.9 Réponses thérapeutiques et hypothyroïdie
6. Survie globale
6.1 Survie globale chez les sujets de plus et moins de 65ans
6.2 Survie globale en fonction des grades de Fuhrman
6.3 Survie globale en fonction de la présence ou absence de tumeur primitive
6.4 Survie globale et groupes pronostiques
6.5 Survie globale et sites métastatiques
6.5.1 Survie globale et métastases ganglionnaires
6.5.2. Survie globale et métastases hépatiques
6.5.3. Survie globale et métastases osseuses
6.6 Survie globale et syndrome paranéoplasique
6.7 Survie globale et amaigrissement
6.8 Survie globale en fonction de certains paramètres biologiques à l’admission
6.8.1 Survie globale anémie
6.8.2 Survie globale et rapport Neutrophiles / Lymphocytes (RNL) ≥ 4
6.8.3 Survie globale et hyponatrémie
6.9 Survie globale et effets secondaires
6.9.1 Survie globale et Syndrome mains-pieds (SMP)
6.9.2 Survie globale et hypertension (HTA)
6.9.3 Survie globale et hypothyroïdie
6.10 Survie globale et réponse thérapeutique
7. Bénéfice clinique
7.1. Bénéfice clinique en fonction de l’indice de performance
7.2. Bénéfice sur la symptomatologie douloureuse
7.3. Réponse tumorale et amélioration de la symptomatologie douloureuse
Troisième Partie Discussion générale
1. Les caractéristiques des patients
2. Administration du Sunitinib
3. Données sur la survie sans progression
4. Toxicité du sunitinib
5. Réponse tumorale
6. Survie globale
7. Bénéfice clinique et qualité de vie
8. Coût efficacité du sunitinib en première ligne
Quatrième partie Recommandations dans le CRCC métastatique
Conclusions
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