Soutenance mémoire
Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études
La régulation de la maturation cervicale
La régulation de la maturation cervicale est mal connue. L’action des hormones stéroïdes et des prostaglandines est coordonnée tandis que d’autres molécules sont soupçonnées d’y être impliquées :
Oestrogènes
Leur rôle est important notamment dans le processus d’apoptose. La concentration des œstrogènes augmente tout au long de la grossesse. L’œstradiol augmente la synthèse des glycosaminoglycanes et agit sur la collagénase.
En conséquence, le col mature : il y a accroissement de sa capacité à se distendre.
Progestérone
La progestérone s’oppose à la dégradation du collagène en inhibant l’activité collagénique. Son rôle dans la maturation cervicale est à l’étude. L’efficacité des produits à action anti-progestative (Mifépristone) dans l’induction du travail met en évidence son action.
Prostaglandines E2
Les prostaglandines sont produites par le chorion, les caduques et le myomètre. Elles stimulent la synthèse des glycosaminoglycanes et diminuent la concentration en collagène dans le col. Elles augmentent l’hydratation du col et la concentration d’acide hyaluronique.
Monoxyde d’azote (NO)
En effet avec l’afflux de cellules inflammatoires au moment de la parturition coïncide une élévation de certaines cytokines pro-inflammatoires (IL 2 et 8) et une élévation de la libération de NO. Il a donc été proposé comme hypothèse que le NO serait l’un des responsables du mûrissement cervical car des travaux faits sur les animaux ont montré qu’une inhibition pharmacologique de la libération du NO n’aurait pas entraîné une maturation du col utérin [6].
BASES PHYSIOLOGIQUES DE LA CONTRACTION UTERINE
Physiologie de la contractilité myométriale
Les fibres musculaires sont interconnectées via des jonctions communicantes (gap-junction) qui sont des canaux intercellulaires qui permettent le passage d’ions et de molécules de petites tailles. Ainsi ces gap-junction occupent une fonction de coordination de la diffusion électrique au travers de tout le myomètre; cet influx électrique étant à l’origine de la contraction des cellules musculaires [6].
La contraction des cellules myométriales dépend quant à elle d’une élévation de la concentration intracellulaire en ions calcium, due à la fois à la libération de ses réserves intracellulaires et à son influx à partir du milieu extracellulaire.
Le calcium se lie alors aux sites régulateurs des protéines contractiles actine et myosine pour permettre l’activation de l’ATPase et ainsi induire une contraction. Cette libération du calcium est stimulée par l’existence de potentiels d’action au sein de la cellule musculaire [6].
Des potentiels régulateurs de dépolarisation s’établissent spontanément dans le myomètre. Si l’amplitude de tels potentiels dépasse un seuil critique, une décharge de potentiels d’action se superpose au régulateur en même temps que s’élève le calcium et que survient une contraction. Le calcium est alors réintégré dans les sites de réserve intracellulaire et hors de la cellule permettant ainsi un relâchement de la cellule [6].
La régulation de cette contractilité musculaire est faite sous contrôle hormonale.
Evolution au cours de la grossesse
Au cours de la grossesse, les œstrogènes stimulent l’accroissement de la masse myométriale. Ils augmentent avant tout la taille des fibres musculaires de plus ou moins 50 à 500 µm (hypertrophie) et intensifient leur enrichissement en glycogène. La taille du myomètre augmente notablement au cours de la gestation par un phénomène d’hyperplasie et d’hypertrophie des cellules préexistantes [6].
L’innervation comporte de nombreuses fibres nerveuses adrénergiques. Leur stimulation entraîne une libération de prostaglandines E2 alpha, qui stimulent la contraction des cellules musculaires du corps et relâchent celles de l’isthme. Il existe également une innervation sensitive intrinsèque.
La séreuse est de nature conjonctivo-élastique [6].
RAPPEL SUR LES PROSTAGLANDINES STRUCTURE GENERALE DES PROSTAGLANDINES
Les prostaglandines sont un nom générique donné à une famille de médiateurs chimiques synthétisés dans toutes les cellules de l’organisme à partir de dérivés lipidiques [7].
Elles agissent ainsi comme une hormone auto et paracrine. Il existe dix groupes majeurs de prostaglandines identifiés par les lettres A jusqu’à H; chaque groupe correspondant à un noyau structural particulier. Le groupe F est subdivisé en α et β selon la configuration spatiale du groupement OH. On distingue également trois types de prostaglandines : les prostaglandines 1 et 2 synthétisées à partir des acides gras d’oméga 6 et les prostaglandines 3 synthétisées à partir des acides gras d’oméga 3 [7].
Ces médiateurs chimiques sont dotés de nombreuses propriétés biologiques; ils jouent un rôle dans la médiation de l’inflammation, dans la coagulation, dans la contraction ou le relâchement des fibres musculaires lisses.
La pharmacologie des prostaglandines en gynécologie-obstétrique regroupe essentiellement la prostaglandine E2 (dinoprostone) et son analogue la prostaglandine E1 (misoprostol).
La prostaglandine E2 agit sur le col utérin en dissolvant la structure de collagène qui le compose [8]. Elle est disponible sous forme de 3 préparations différentes : un gel à libération contrôlée 10mg (Cervidil), un gel intravaginal de 1 ou 2 mg (Prostin), et un gel intracervical 0.5 mg (Prepidil) [7].
MISOPROSTOL
Nature
Le misoprostol est un analogue synthétique de la PGE1 ayant pour formule chimique : 15-deoxy 16-hydroxy-16-methyl PGE1 [1].
La principale propriété apparentée à la classe naturelle des prostaglandines E découverte par Robert et al en 1967 [9, 10] est celle d’inhiber les sécrétions gastriques acides. Cependant, à cette propriété s’ajoutent des effets secondaires ayant limité leurs applications cliniques. Il s’agit notamment d’un métabolisme rapide entraînant une trop courte durée d’action après avoir été administré par voie orale et l’impossibilité d’une administration par voie parentérale. Les prostaglandines naturelles présentent également de nombreux autres effets secondaires et une instabilité chimique limitant leur conservation [1].
La structure du misoprostol diffère de celle de la Prostaglandine E naturelle de par la présence du groupe méthyle ester sur C-1, un groupe méthyle sur C-16 et un groupe hydroxyle sur C-15 au lieu de C-16. Le groupe méthyle ester en C-1 augmente le pouvoir anti-sécrétoire et la durée d’action du misoprostol. La permutation du groupe hydroxyle de C-15 à C-16 et l’ajout du groupe méthyle en C-16, améliorent l’efficacité de la molécule administrée par voie orale.
Ces modifications permettent une durée d’action plus longue et une meilleure stabilité de la molécule [1].
Mécanisme d’action
Outre son rôle de protecteur gastrique, le misoprostol présente de nombreux effets sur l’appareil génital féminin. En effet, le misoprostol entraîne une augmentation de la contractilité utérine et une maturation du col par dégradation des structures de collagène [1].
Augmentation de la contractilité utérine
L’effet du misoprostol sur la contractilité utérine a largement été étudié par Gemzell-Danielson et al [11] et Aronson et al [12].
Après prise d’une seule dose de misoprostol par voie orale, une augmentation du tonus utérin a été constatée. En revanche, afin de maintenir des contractions régulières, il est nécessaire d’obtenir une concentration plasmatique stable en misoprostol ce qui requiert une prise répétée de la dose orale.
L’administration d’une dose de misoprostol par voie vaginale montre des résultats initialement similaires à ceux obtenus après prise d’une dose de misoprostol par voie orale, une augmentation du tonus utérin est constatée. Toutefois, après 1-2h, des contractions utérines régulières apparaissent et peuvent durer jusqu’à 4h après l’administration de la première dose.
Récemment, la voie d’administration sublinguale du misoprostol a été étudiée dans le cadre de l’avortement thérapeutique du 1er et 2eme trimestre. Aronsson et al ont comparé les effets du misoprostol sur la contractilité utérine en fonction des différentes voies d’administration.
Cette étude a alors montré que l’augmentation du tonus utérin est plus rapide et prolongée après prise de misoprostol par voie orale ou sublinguale. Il a par ailleurs été noté qu’une concentration plasmatique stable en misoprostol plus qu’un pic de concentration plasmatique est nécessaire afin d’obtenir des contractions utérines régulières.
Maturation du col
Outre cet effet sur la contractilité utérine, le misoprostol présente également des effets sur la maturation du col. Le col utérin est en effet composé essentiellement par du tissu conjonctif; et il ne compte que moins de 8% de cellules musculaires lisses [1].
Le mécanisme exact à l’origine de la maturation physiologique du col utérin reste à ce jour méconnu.
Les « mécanismes » biochimiques impliqués dans la maturation du col sont une diminution du stock de collagène total, une augmentation de la solubilité du collagène et une augmentation de la collagenolyse. Les modifications sur les composantes de la matrice extra cellulaire ont été décrites comme similaires à une réaction inflammatoire.
En effet, au cours de la maturation cervicale, il y a un afflux de cellules inflammatoires vers le stroma cervical ce qui augmente la concentration en métalloproteinase matricielle induisant donc une dégradation du collagène et un ramollissement du col utérin [1].
Il a été émis comme hypothèse que ces cellules produisent des cytokines et des prostaglandines ayant un effet sur le métabolisme de la matrice extracellulaire.
Principales indications et protocoles de prise en charge
Au premier trimestre de la grossesse
Dilatation du col avant geste chirurgical
La préparation cervicale préalable à une évacuation chirurgicale du contenu utérin au premier trimestre de la grossesse est efficace pour faciliter la dilatation cervicale [2].
• Protocole : misoprostol 400µg administré par voie vaginale 3h avant la procédure apporte un bénéfice en efficacité et en tolérance comparé à la voie orale. La voie sublinguale 2h avant la procédure apporte un bénéfice, comparée à la voie orale en efficacité avec une tolérance moins bonne que la voie vaginale.
Grossesse arrêtée
L’expectative en cas de grossesse arrêtée n’est pas recommandée en raison du risque élevé d’absence d’expulsion spontanée nécessitant un traitement chirurgical non programmé [2].
• Protocole : Devant une grossesse arrêtée avec certitude, le misoprostol par voie vaginale à la dose de 800µg, éventuellement renouvelée au bout de 24 ou 48 heures, est une alternative hors AMM envisageable à l’aspiration ou à l’expectative.
Fausse couche incomplète
Une attitude d’expectative en cas de fausse couche spontanée incomplète permet d’obtenir une évacuation complète de l’utérus dans plus de 75% des cas sans augmentation des risques de complications hémorragiques et infectieuses.
Le traitement chirurgical en cas de fausse couche spontanée permet des taux d’évacuation élevés (97%-98%) pour des risques de complications hémorragiques et infectieuses faibles. Il permet également de réduire les risques de consultations et de traitements chirurgicaux non programmés par rapport aux autres alternatives. L’aspiration chirurgicale doit être préférée au curetage.
Devant une fausse couche incomplète le misoprostol n’a pas de bénéfice comparé à l’expectative ou à l’aspiration utérine [2].
Interruption médicale et volontaire de grossesse évolutive
Devant une interruption de grossesse après 49 jours et avant 14SA, l’aspiration est la technique la plus efficace. En revanche, seule la technique médicale permettrait de réaliser un examen foetopathologique après, car elle préserve l’intégrité du fœtus [2].
• Protocole : mifépristone 200 mg par voie orale suivie 24-48 heures après d’une dose de 800µg de misoprostol par voie vaginale, sublinguale ou buccale, éventuellement complétée d’une dose de 400µg au bout de 3-4 heures est plus efficace que la voie orale.
|
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: RAPPELS
I. BASES ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES DE LA MATURATION CERVICALE
II. BASES PHYSIOLOGIQUES DE LA CONTRACTION UTERINE
III. RAPPEL SUR LES PROSTAGLANDINES
IV. MISOPROSTOL
IV.1 Nature
IV.2 Mécanisme d’action
IV.3 Principales indications et protocoles de prise en charge
IV.4 Effets secondaires et risques
DEUXIEME PARTIE: METHODES ET RESULTATS
I. METHODES
I.1 Cadre de l’étude
I.2 Type d’étude
I.3 Période étudiée et durée de l’étude
I.4 Population de l’étude
I.5 Taille de l’échantillon et mode d’échantillonnage
I.6 Paramètres à étudier
I.7 Modes de collecte, de saisie, de traitement et d’analyse
I.8 Définitions opérationnelles
II. RESULTATS
II.1 Profil épidémio-clinique
II.1.1 Profil social
II.1.2 Description selon les caractéristiques gynécologiques et obstétricales
II.2 Les principales indications d’utilisation du misoprostol
II.3 Effets secondaires du misoprostol
TROISIEME PARTIE: DISCUSSION
I. LIMITES DE L’ETUDE
II. PROFIL EPIDEMIO-CLINIQUE
II.1 Profil épidémiologique
II.2 Description selon les caractéristiques gynéco-obstétriques
III. INDICATIONS D’UTILISATION DU MISOPROSTOL
III.1 Principales indications du misoprostol
III.2 Hémorragie du post-partum
III.3 Avortement
III. EFFETS DU PRODUIT SUR LA MATURATION CERVICALE ET SUR LES CIRCONSTANCES DE L’ACCOUCHEMENT/EXPULSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
Télécharger le rapport complet
