Association lymphome et auto-immunité

Association lymphome et auto-immunité et mécanismes physiopathologiques

L’association bidirectionnelle maladies auto-immunes/lymphome est aujourd’hui bien démontrée. Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont à l’origine de manifestations dysimmunitaires dont le spectre clinique et biologique est extrêmement large. En effet 7,6 à 10 % des lymphomes sont associés à une maladie auto-immune (27). Certaines maladies auto-immunes, notamment le syndrome de Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux systémique, peuvent se compliquer de lymphome (28,29). Dans notre population, aucun patient n’avait cependant de pathologie auto-immune rapportée. Dans les lymphomes de phénotype B, les manifestations dysimmunitaires sont plus fréquemment observées dans les lymphomes indolents (tel que le lymphome folliculaire) que dans les lymphomes agressifs. La prévalence de certains auto-anticorps tels que les anticorps anti-nucléaires et les anticorps anti-phospholipides est ainsi plus élevée chez les patients atteints de LNH mais leur présence est le plus souvent asymptomatique (30). La production d’auto-anticorps est en rapport avec l’immunologie du lymphome.

La physiopathologie fait intervenir plusieurs mécanismes. Les différentes étapes de l’oncogenèse peuvent donner naissance à un clone auto-réactif. Des auto-anticorps sont alors produits par les cellules tumorales issues du répertoire B auto-réactif (lymphocytes B CD5+) et sont dirigés contre un ou plusieurs auto-antigènes. Par ailleurs, une stimulation lymphocytaire chronique, par un auto-antigène ou un antigène exogène, déterminante dans le développement de certains lymphomes non hodgkiniens (LNH), joue certainement un rôle important dans la survenue de manifestations dysimmunes, par mimétisme antigénique. Enfin, c’est parfois un déficit immunitaire préexistant qui va favoriser à la fois l’émergence d’une pathologie auto-immune et d’un syndrome lympho-prolifératif. C’est le cas au cours du syndrome lympho-prolifératif auto-immun (ALPS) caractérisé par un déficit de l’apoptose de la voie Fas/Fas-ligand des lymphocytes, responsable de leur survie anormale et d’une prolifération clonale (30–32). Chez l’homme, environ 10 à 15 % des malades porteurs d’un ALPS développent un lymphome non hodgkinien 6 à 48 ans après le début des manifestations cliniques (33). Dans cette même perspective, il convient de rappeler qu’une proportion non négligeable (15 à 20%) de malades atteints de lymphomes sporadiques, non associés à un ALPS, présente des mutations clonales somatiques de Fas dans les cellules lymphomateuses.

Ainsi, c’est un ensemble de mécanismes moléculaires, génétiques et environnementaux qui convergent au niveau des cellules lymphocytaires, notamment les lymphocytes B, et concourent à la fois à la survenue du processus auto-immun et du processus lympho-prolifératif (30–32). Les traitements spécifiques des LNH, par le mécanisme de lyse cellulaire responsable d’une exposition des auto-antigènes, peuvent également induire un processus auto-immun (34). De ce fait, nous avons fait le choix d’étudier la fréquence des aPL au diagnostic du lymphome, avant tout traitement.

Comparaison de la prévalence des aPL avec la littérature

La prévalence des aPL dans notre série de lymphome folliculaire, 9.6%, est plus faible que celle retrouvée dans la littérature pour les LNH en général (environ 40%) (15–17). Dans notre étude, tous les aPL dits « conventionnels » n’ont pas pu être dosés. En effet, la présence d’un anticoagulant circulant lupique n’a pas été recherchée car ce dosage se réalise sur du plasma, et seul du sérum était disponible. Par ailleurs la plupart des études avaient également dosé les aCL IgA et anti-β2GP1 IgA avec, dans l’étude de Bairey et al., une prévalence élevée d’IgA (8.1% aCL IgA et 26.4% anti-β2GP1 IgA), ce qui peut expliquer la différence avec notre population. Dans cette étude, la présence d’un ACC était retrouvée dans 4.5% des cas. 28 Dans sa cohorte de LNH, Bairey et al. retrouvait pour les aCL : 1.2% d’IgG, 6.1% d’IgM et pour les anti- β2GP1 : 1.4% d’IgG, 19.4% d’IgM. Ces résultats étaient globalement comparables avec ceux de notre étude concernant les aCL (5.4% d’IgG et 4.8% d’IgM). La fréquence des anti-β2GP1 était plus faible dans notre étude (1.2% d’IgG et 1.8% d’IgM). Pour l’étude des corrélations, nous avons fait le choix de regrouper les aCL et les anti-β2GP1 et de ne pas les étudier séparément du fait des faibles effectifs.

Évaluation de la présence des aPL et la survenue de thrombose Chez les patients présentant une néoplasie, la présence d’aPL peut augmenter le risque thromboembolique ; bien que certaines études dans le lymphome soient contradictoires à cet égard (37–39). Dans notre étude, il n’y avait pas plus d’évènements thrombotiques artériels ou veineux en cas de positivité des aPL. Une complication thrombotique concernait 14 des patients dont seulement 2 patients avec antiphospholipide. En cas de thrombose chez un patient ayant un anticorps anti-phospholipide, nous ne pouvions pas définir cet évènement comme s’intégrant dans un syndrome des anti-phospholipides (SAPL), du fait de l’absence de contrôle à 12 semaines de la persistance des aPL. Les patients ayant un lymphome ont de nombreux facteurs de risque de maladie thrombo-embolique veineuse ou artérielle : inflammation chronique, mécanisme de compression veineuse lié au syndrome tumoral, présence d’une voie veineuse centrale.

Intérêt de dosages répétés des aPL

Un nouveau dosage des anticorps anti-phospholipides en cas de positivité aurait été intéressant au cours du suivi, notamment au moment de la survenue de thrombose, mais également après traitement afin d’évaluer leur persistance ou leur disparition en fonction de la réponse thérapeutique. Leur disparition serait théoriquement attendue en cas de bonne réponse du lymphome au traitement, comme pourrait le laisser penser la physiopathologie et comme cela a déjà été démontré dans certaines publications (17,23,40). Ainsi, dans la cohorte de Bairey et al., parmi 15 patients ayant un LNH avec positivité des aPL au diagnostic : les aPL ont disparu chez 8 d’entre eux après rémission complète, ont persisté chez 1 patient malgré une rémission complète ainsi que chez 3 patients non traités et chez 3 patients ayant rechuté (17). Le dosage du facteur tissulaire aurait également été intéressant, puisque certaines publications suggèrent le rôle des anti-phopholipides dans la progression tumorale via l’augmentation du facteur tissulaire (24,26).

Présence des AAN : comparaison avec la littérature et association avec les caractéristiques clinico-biologiques et l’évolution du lymphome Les AAN sont des auto-anticorps qui sont dirigés contre des protéines intra-nucléaires des cellules de l’organisme. Leur présence dans le sérum peut être un marqueur de maladie auto-immune. Mais à l’image des aPL, ils sont retrouvés dans de nombreuses autres situations : infection chronique, prise de certains médicaments, pathologie néoplasique et parfois chez les individus sains (41). Dans une étude récente de 2016, la fréquence des AAN chez les sujets sains était estimée à 7% (42). Ce taux augmente avec l’âge, jusqu’à plus de 20% après 70 ans (43). Parmi les 151 patients ayant eu un dosage des AAN au diagnostic du lymphome, 72.2% avaient des AAN positifs (titre minimum de 1/100) et 31.9% avaient des AAN avec un titre supérieur à 1/160. Guyomard et al, en 2003 mettait en évidence une prévalence d’AAN (titre ≥ 1/160) à 19% dans une cohorte de 347 patients ayant un LNH avant traitement versus 5.6% dans un groupe de 213 patients contrôles (p<0.0001). La prévalence était la plus élevée dans le lymphome folliculaire, 25.9% (44). Dans une étude plus récente de 2015, Zou et al. retrouvait une prévalence d’AAN de 31.5% dans le lymphome dont 75% avec un titre faible à 1/100 (45). La recherche de corrélation entre présence des AAN avec la rechute, la transformation en haut grade et la mortalité est négative dans notre étude.

Table des matières

INTRODUCTION
MATÉRIELS ET MÉTHODES
I Objectifs de l’étude
I.1 Objectif principal et critère de jugement principal
I.2 Objectifs secondaires et critères de jugement secondaires
II Population de l’étude
II.1 Choix du lymphome folliculaire
II.2 Sélection des patients
II.3 Population de l’étude
II.3.1 Critères d’inclusion
II.3.2 Critères d’exclusion
III Origine des données
IV Recueil des données
V Technique de dosage des anti-phospholipides
VI Analyse statistique
VII Éthique et confidentialité
RÉSULTATS
I Population de l’étude
II Comparaison des patients inclus et non inclus
III Description de la population incluse
IV Prévalence des anticorps anti-phospholipides dans notre population
V Corrélation entre positivité des aPL et les paramètres clinico-biologiques des patients
VI Corrélation entre positivité des aPL et pronostic du lymphome folliculaire
VI.1 Mortalité
VI.2 Transformation en lymphome de haut grade
VI.3 Rechutes
VII Évaluation de la survenue de thromboses
VIII Corrélation entre positivité des AAN et les paramètres clinico-biologiques des patients
DISCUSSION
I Comparaison des caractéristiques des patients avec la littérature
II Association lymphome et auto-immunité et mécanismes physiopathologiques
III Comparaison de la prévalence des aPL avec la littérature
IV Évaluation de la présence des aPL sur la rechute, la transformation en haut grade et la mortalité
V Évaluation de la présence des aPL et la survenue de thrombose
VI Intérêt de dosages répétés des aPL
VII Présence des AAN : comparaison avec la littérature et association avec les caractéristiques clinico-biologiques et l’évolution du lymphome
VIII Limites de l’études
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
TABLE DES MATIÈRES

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