Aspects virologiques de l’infection à VIH

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Variabilité génétique

La diversité génétique des VIH est importante à noter car elle constitue un obstacle majeur pour la mise en œuvre d’un vaccin préventif et peut poser des problèmes de diagnostique et de prise en charge thérapeutique. (28)
L’analyse phylogénétique de nombreuses souches de VIH-1 d’origine géographique diverse a révélé trois grands groupes distincts de virus nommés M (majoritaire), O (outlier en anglais) et N (nouveau ou non M non O).
La grande majorité des souches responsables de la pandémie du SIDA appartiennent au groupe M dans lequel on distingue plusieurs sous-types et prés de 20% sont recombinant avec des parties du génome appartenant à des sous types différents.
Certains virus mosaïques sont uniques ou limités à des petits groupes de transmission ; cependant d’autres jouent un rôle majeur dans l’épidémie globale du SIDA .Ils sont actuellement appelés : circulating recombinants forms ou CRF.
Les CRF doivent se ressembler entre eux et sur le génome entier. Sur cette base il aurait seulement neuf sous types au sein du groupe M (A, B, C, D, F, G, H, J et K) puisque les virus de protypes E et I dans l’enveloppe sont recombinant. (45)
Le VIH-2 présente également une grande diversité génétique. Il est classé en sous groupes distinct allant de A à G avec une prédominance de sous groupe A en Afrique. (3)

Cycle de réplication virale

Le cycle de réplication du VIH présente deux étapes principales qui sont communes à tous les rétrovirus. Au cours de ce cycle le VIH va détourner la machinerie cellulaire à son profit.
¾ Première étape : elle correspond à l’adsorption et à la pénétration du virus dans la cellule. Cette étape nécessite la reconnaissance par l’enveloppe virale (Gp110/Gp120) des molécules de surface cellulaire, appelées récepteurs CD4 et la fusion entre membrane virale et membrane cellulaire, grâce à la glycoprotéine transmembranaire (Gp41). (9)
¾ Seconde étape : elle comporte plusieurs phases qui sont :
o La synthèse d’ADN proviral :
La transcriptase inverse une molécule d’ ADN complémentaire au génome d’ARN viral. L’enzyme synthétise ensuite le deuxième brin d’ADN, générant ainsi une molécule d’ADN double brin.
Aux cours synthèse d’ADN, des fragments aux extrémités de l’ARN génomique sont copiés deux fois conduisant à une structure à chaque extrémité de l’ADN, désigné longue répétition terminal ou LRT.
o L’intégration :
La molécule d’ADN double brin est transportée vers le noyau et intégré dans les chromosomes de la cellule hôte. Une enzyme codée par le virus, l’intégrase est responsable de cette réaction, laquelle implique la liaison des deux extrémités de chaque LRT pour couper l’ADN cellulaire. A l’état intègre le matériel génétique viral est appelé provirus. (64)
o La transcription du provirus en ARN génomique par l’ARN polymérase II de l’hôte. Le taux de cette synthèse est contrôlé par les protéines de régulation du virus.
o La synthèse des protéines virales à partir à partir des ARN messagers viraux.
o L’assemblage des protéines virales et de l’encapsidation de l’ARN viral. Cette dernière étape nécessite entre autre le clivage des précurseurs protéique gag pol par la protéase virale et la glycosylation des protéines d’enveloppe par les enzymes cellulaires. Elle aboutit à la formation de nouvelles particules virales bourgeonnant à la surface cellulaire avant d’être relarguées dans le milieu extracellulaire. (21)

Cellules cibles du VIH et physiopathologie de l’infection

Les cellules sensibles à l’infection du VIH sont principalement celles qui expriment à leur surface la molécule CD4 identifié comme récepteur du virus. La première cellule cible est le lymphocyteTCD4 ; le virus va se fixer sur le récepteur CD4 puis infecter le lymphocyte .Avec le temps, on assiste à une diminution inexorable des lymphocytes TCD4 alors qu’un minorité d’entre eux est infecté et exprime le virus. (2)
La déplétion lymphocytaire est probablement la conséquence de plusieurs phénomènes :
-L’effet cytolytique du VIH.
-Un lymphocyte infecté recouvert de Gp120, peut provoquer la fixation, la fusion puis l’involution de lymphocytes non infectés.
-Des lymphocytes CD8 cytotoxiques pourraient éliminer des cellules TCD4 recouvertes de GP120.
-Des signaux pourraient précipiter l’apoptose. (20)
Les monocytes macrophages sont également infectés par le VIH-1 ce qui permet au virus de pouvoir pénétrer dans le système nerveux central .Ces cellules sont infectées via le CD4 mais aussi de façon indirecte par des immunoglobulines anti-VIH-1 qui vont accrocher leur fragment FC au récepteur FC présent à la surface de la cellule, provoquer ainsi le rapprochement virus-cellule puis une internalisation virale et une infection cellulaire.
Le monocyte infecté n’est pas lysé aussi rapidement que le lymphocyte TCD4 et jouerait donc un rôle de réservoir du virus du VIH-1. (13)
D’autres cellules d’origine macrophagique peuvent être infectées : il s’agit des cellules de Langerhans de la peau, des cellules de Kuppfer du foie, des cellules de la microglie du SNC. (20)
Il faut également noter qu’un certain nombre de cellules CD4 telles que celles de précurseurs médullaires de fibroblastes humains, certains cellules intestinales ou encore des lignées de neuroblastes sont sensibles à l’infection,suggérant l’existence éventuelle d’autres voies de pénétration du virus dans ces cellules.(29)

Manifestation de l’infection par le VIH L’infection à VIH évolue en trois phases

Primo-infection

Après la contamination, le virus pénètre dans l’organisme et gagne les ganglions lymphatiques ou il va se multiplier essentiellement dans les lymphocytes CD4+.
Au cours de cette phase qui peut durer jusqu’à 48 heures, il n’y a aucun signe clinique ou biologique permettant de faire le diagnostic.
Le virus se multiplie en grandes quantités dans les ganglions lymphatiques qui deviennent palpables cliniquement et des quantités importantes de virus sont libérées dans le sang. Cette virémie peut être objectivée par la mesure de la charge virale et la recherche de l’antigène p24. (17)
Cette phase réalise le plus souvent un tableau clinique avec des adénopathies disséminées, fièvre, des arthralgies et des myalgies douloureuses. Il a été également rapporté des cas d’ulcérations buccales ou génitales et des troubles neurologiques. Ces manifestations disparaissent spontanément dans quelques semaines. (6)

Phase asymptomatique

La séroconversion commence avec l’apparition des anticorps anti-VIH dans la circulation au plus tôt trois semaines et au plus tard sept mois après la contamination.
Ces anticorps augmentent rapidement dans le sang alors que la virémie va chuter de façon très importante .Le virus se multiplie que dans les organes lymphoïdes et la virémie reste basse. (12) Cette phase dure en moyenne huit ans. Cette multiplication virale est inhibée par l’action des lymphocytes CD8+ qui détruisent les cellules cibles infectées et par les anticorps qui vont limiter la fixation sur les cellules cibles. Cette phase est muette cliniquement mais biologiquement active.
Un syndrome de lymphadénopatie généralisé persistante isolé sans pronostique péjorative peut être rapporté chez 20 à 50% des individus avec adénopathie en général symétrique, situé le plus fréquemment dans les régions cervicales axillaire sous-maxillaires ou occipitale. (25)

Phase Symptomatique ou SIDA

Lorsque le nombre de lymphocyte CD4+ chute a moins de 200 cellules par mm3 sang (normale 1000/ mm3). Les défenses de l’organisme ne peut être assurées et la maladie commence. La virémie augmente de façon importante et devient facilement détectable, des infections opportunistes caractéristiques de l’immunodépression s’installent on est alors au stade du SIDA qui peut se traduire par des manifestations nerveuses dues a l’atteinte du système nerveux central ou par sarcome de Kaposi caractérisé par des lésions cutanée de couleur brun violet infiltrés dans le derme. (44)
Le SIDA est divisé en trois catégorie selon la classification du CDC de 1993 (annexe 1).
Nombre de lymphocytes T4 par mm3 de plasma Nombre de copies de l’ARN virale par mL de plasma

Traitement antirétroviral

Objectifs du traitement

L’objectif du traitement de l’infection à VIH est de diminuer la morbidité et la mortalité de l’infection par le VIH en restaurant le nombre de lymphocytes CD4 au dessus de 500mm3, d’obtenir et de maintenir une réduction durable de la charge virale plasmatique (inférieur à 50copies/ml), de prévenir l’échec virologique et l’émergence du virus mutant résistant, de réduire le risque de survenues des infections opportunistes et de restaurer au mieux l’immunité. (8)
Les facteurs prédictifs essentiels après l’instauration du premier traitement antirétroviral sont : le niveau de la charge virale, le taux de lymphocytes TCD4 et l’état clinique du patient. Outre l’efficacité et la tolérance, la recherche d’une meilleure qualité de vie est également un objectif à tenir à compte. (70)

Le traitement antirétroviral initial

Principe de base

La prescription du traitement antirétroviral n’est pas une urgence. Elle doit être longuement discutée avec le patient et débuter après que ce dernier a donné son accord pour prendre ce traitement. Pour les enfants, il faut s’assurer de la motivation d’un parent ou d’un tuteur. (34)
Le traitement choisi doit être adapté à l’état clinique et au mode de vue du patient mais également au type de virus. (39)
Les associations antirétroviral sont plus efficaces pour la baisse de la charge virale ; elles induisent une augmentation plus nette, plus durable des CD4 et limitent l’émergence de souches virales résistantes.
Le traitement doit être accompagné de bilan clinique et biologique afin d’apprécier sa tolérance et son efficacité. (46)
En thérapeutique antirétroviral le premier traitement doit être le bon et le puissant. Le premier choix des molécules influence des options thérapeutiques futures. Mais au moment de ce choix il faut prévoir d’emblée des alternatives pour d’éventuels cas d’échec ou de toxicité. (32)
Lorsque l’arrêt du traitement s’impose, il faut interrompre toute la combinaison afin d’éviter le développement de résistance vis-à-vis des molécules maintenues. Mais quelque la puissance d’une association antirétroviral, son efficacité est moindre chez le patient prétraité que chez le jamais traité. (47)

Comment initier un traitement

L’initiation d’un traitement antirétroviral, nécessite un bilan préthérapeutique qui permet d’apprécier le retentissement de l’infection à VIH sur l’état général, d’obtenir des paramètres biologiques de référence susceptibles d’être modifiés par le traitement antirétroviral et de détecter éventuellement une double infection (VIH1 et VIH2), les coinfections VIH/hépatite. Chez les femmes il faut s’assurer de l’existence ou de possibilité de grossesse. (34)
En outre cette phase constitue le moment favorable pour préparer le patient au traitement dans le cadre d’un soutient multidisciplinaire faisant intervenir le médecin traitant, le pharmacien, voir l’entourage en vue de faciliter le suivi ultérieur et l’adhésion au traitement. (25)
En Mauritanie d’après les recommandations nationale les bilans de préinclusion au traitement antirétroviral sont (51):
• la sérologie HIV1et2
• le test biologique de grossesse
• la numération de formules sanguines (NFS)
• la transaminase (ALAT/ASAT)
• la glycémie
• la créatinémie
• le rapport CD4 et CD8

Quand commencer un traitement

¾ Critères de mise en route du traitement adultes et enfants de plus de 5 ans
La mise en route du traitement antirétroviral nécessite au préalable une évaluation de l’état général du patient et un dosage du taux de CD4. L’OMS recommande de débuter le traitement dans un centre de référence si la contamination par le VIH a été confirmée dans les cas suivants:
• Maladie de stade IV (stade OMS), quel que soit le nombre de CD4
• Maladie de stade III (stade OMS), avec un nombre de CD4 <350/ mm3
• Maladie de stade I ou II (stade OMS), avec un nombre de CD4 <200/ mm3
• Malades stade II et III (Stade OMS) en cas de la non disponibilité des CD4, l’inclusion au traitement est envisageable si le taux de lymphocytes totaux < 1200/ mm3.
¾ Critères de mise en route du traitement chez les enfants :
9 Enfant de moins de 18 mois :
Si la recherche des particules virales (PCR, Ag p24) est possible avec test positif, le traitement est démarré chez le patient présentant :
• Maladie pédiatrique à VIH au stade III (stade OMS), quel que soit le pourcentage des CD4 ;
• Maladie pédiatrique à VIH au stade I (stade OMS) ou au stade II (stade OMS) avec le pourcentage des CD4 < 20%.
Si la recherche des particules virales (PCR, Ag p24) est impossible, mais l’enfant est séropositif ou né de mère séropositive, le traitement est démarré chez le patient présentant une maladie pédiatrique à VIH au stade III (stade OMS), avec les CD4 <20%.
La chimio prophylaxie au cotrimoxazole est systématique dès l’âge de 6 semaines.

Table des matières

Introduction
Première partie : Généralités
Chapitre I : Généralités sur l’infection à VIH
I- Historique
II- Epidémiologie
II.1- Dans le monde
II.2- En Afrique
II.3- En Mauritanie
II.4- Modes de transmission
II.4.1- Transmission par voie sexuelle
II.4.2- Transmission par voie sanguine
II.4.3- Transmission verticale
II.4.4- Autres modes de Transmission
III- Aspects virologiques de l’infection à VIH
III.1- Classification
III.2- Structure
III.3- Variabilités génétiques
III.4- Cycle de réplication virale
III.5- Cellules cibles du VIH et physiopathologies de l’infection
III.6- Manifestations de l’infection par le VIH
III.6.1- Primo-infection
III.6.2- Phase asymptomatique
III.6.3- Phase symptomatique
IV- Traitement antirétroviral
IV.1- Objectifs du traitement
IV.2- Traitement antirétroviral initial
IV.2.1- Principes de base
IV.2.2- Comment initier un traitement
IV.2.3- Quand commencer un traitement
IV.2.4- Modification du traitement antirétroviral
IV.3- Modalités particulières d’utilisations des antirétroviraux
IV.3.1- Co-infection VIH et Tuberculose
IV.3.2- Femmes enceintes
IV.3.3- Nouveaux nés de mère séropositifs
IV.3.4- Prophylaxie après AES
IV.4- Observance du traitement antirétroviral
Chapitre II : Les médicaments antirétroviraux
I- Définition
II- Classification chimique et pharmacologique
II.1- Les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse
II.3- Les inhibiteurs de protéase
II.4- Les nouvelles classes d’antirétroviraux
III- Résistance aux médicaments antirétroviraux
Chapitre III : Lutte contre l’infection à VIH et la prise en charge des personnes vivant avec le VIH en Mauritanie
I- Lutte contre l’infection à VIH en Mauritanie
I.1- Historique
I.2- Cadre institutionnel de lutte contre le SIDA en Mauritanie
I.2.1- Le CNLS
I.2.2- Le SENLS
I.2.3- Les CRLS et CMLS
I.2.4- Le comité sectoriel de lutte contre le SIDA
II- La prise en charge des personnes vivant avec le VIH en Mauritanie
II.1- Prise en charge thérapeutique
II.2- Les schémas thérapeutiques utilisés en Mauritanie
II.3- Prise en charge des examens et analyses
II.4- prise en charge psychosociale
II.5- Appui nutritionnel
III- Approvisionnement et distribution des ARV en Mauritanie
III.1- Les acteurs d’approvisionnement et de distribution des ARV
III.2- Le cycle d’approvisionnement
III.2.1- La sélection et la quantification
III.2.2- Le mode d’acquisition des ARV
III.2.3- La réception
III.2.4- Le stockage
III.3- La distribution
III.4- Les ressources financières
Deuxième partie : Travail personnel
I- Matériel et méthodes d’étude
I.1- Matériel
I.1.1- Cadre d’étude
I.1.2- Lieux d’étude
I.1.2.1- Centre Hospitalier National de Nouakchott
I.1.2.2- Centre de traitement ambulatoire
I.1.2.3- Pharmacie du CTA
I.2- Méthodes
I.2.1- Type et période d’étude
I.2.2- Population d’étude
I.2.2.2- Critères de non inclusion
I.2.2.3- Echantillonage
I.2.3- Recueil des données
I.2.3.1- Mode de collecte des données
I.2.3.2- Nature des données
I.2.4- Analyse et saisi des données
II- Résultats
II.1- Données relatives à la population étudiée
II.1.1- Renseignements généraux sur la population étudiée
II.1.2- Le sérotype
II.1.3- Traitement initial
II.1.4- Suivi des patients
II.1.5- Evolution des patients
II.2- Dispensation des antirétroviraux au CTA du CHN de Nouakchott
II.2.1- Les outils de dispensation
II.2.2- Liste des médicaments ARV disponibles au CTA
II.3- Gestion des ARV au CTA du CHN de Nouakchott
II.3.1- La gestion de stock
II.3.1.1- La gestion théorique
II.3.1.2- La gestion physique
II.3.2- Approvisionnement en médicament antirétroviraux
II.3.2.1- Quantités de médicaments antirétroviraux commandés par le CTA
II.3.2.2- Les différents récapitulatifs mensuels de stocks
II.3.3- Consommation en médicaments antirétroviraux
II.3.3.1- Quantités de médicaments antirétroviraux dispensés le CTA
II.3.3.2- L’indice de consommation en médicaments Antirétroviraux
II.4- Les médicaments antirétroviraux périmés
II.5- Les ruptures de médicaments antirétroviraux
III- Discussion
Conclusion
Recommandations
Références bibliographiques

Télécharger le rapport complet