Aspects physiopathologiques du syndrome des anti-phospholipides

Le syndrome des anti-phospholipides (SAPL) est aujourd’hui reconnu comme l’une des plus fréquentes causes de thrombophilie acquise. Défini initialement par Harris en 1987 comme l’association de manifestations cliniques thrombotiques veineuses ou artérielles ou d’avortements répétés, avec la présence durable d’anticorps anti phospholipides ; il regroupe un ensemble de manifestations cliniques et biologiques secondaires ou associées à la présence d’anticorps anti-phospholipides et/ou de leurs cofacteurs. Actuellement il est défini par l’association d’un évènement clinique thrombotique ou obstétrical avec la présence durable d’anticorps antiphospholipides :
– antiprothrombinase = Lupus Anticoagulant (LA) ;
– anticorps anti-cardiolipine ;
– anticorps anti-β2glycoprotéine I.

Il peut être isolé, le SAPL est alors défini comme étant primaire ou bien il est associé à un Lupus Érythémateux Systémique (LES) ou à une autre maladie auto-immune, dans ce cas il est secondaire. Les manifestations cliniques sont dominées par les thromboses récurrentes artério-veineuses et les manifestations obstétricales. La prévalence du SAPL dans la population générale est faible. Pour le SAPL primaire, la prévalence est similaire au LES : 25 pour 100000 personnes. Pour le SAPL secondaire, la prévalence en 2009 était de 18-27% en Amérique du Nord;16-39% en Amérique du sud ;14-31% en Europe ; 13-44% en Asie et 13- 17% en Afrique [13]. A Dakar, en 2006 , au service d’Hématologie du CHU A Le Dantec , en 14 mois, 37 cas de SAPL ont été colligés dont 20 étaient associés à une atteinte cardiaque. La dernière étude faite au service de Dermatologie du CHU A Le Dantec en 2007 avait retrouvé en 2ans 11 cas dont 7 étaient associés à un LES [58].

La physiopathologie, ainsi que le diagnostic et les modalités thérapeutiques de ce syndrome ont connu des avancées considérables ces 10 dernières années. Plusieurs mécanismes pathogéniques ont été proposés pour expliquer l’effet prothrombotique de ces complexes anticorps/antigènes. Cependant l’hétérogénéité de ces auto-anticorps rend difficile l’identification des phénomènes moléculaires impliqués. Sur le plan clinique les critères diagnostique du SAPL font l’objet d’une actualisation régulière ; la mise en évidence d’un SAPL doit être faite en prenant en compte les dernières évolutions dans le diagnostic. Beaucoup de questions tournent autour de l’exploration et le traitement des situations cliniques auxquelles expose ce syndrome. La prise en charge des manifestations clinico-biologiques du SAPL a été partiellement codifié et repose essentiellement sur les anticoagulants au long cours.

ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES DU SYNDROME DES ANTI-PHOSPHOLIPIDES 

Historique

En 1900, l’immunologiste belge Jules Bordet et Octave Gengou ont développé un nouveau test sérologique, la réaction de fixation du complément, dont l’application la plus connue et la plus utile interviendra en 1906 par le bactériologiste allemand August Wassermann qui a appliqué cette réaction au sérodiagnostic de la syphilis (réaction de Bordet et Wassermann BW) en utilisant comme antigène un extrait d’organes de patients syphilitiques riches en tréponème. Cet antigène sera remplacé ultérieurement par un extrait de tissus d’animaux sains (extrait alcoolique de cœur de bœufs). Quelques années après, la réaction de fixation du complément sera remplacé par le VDRL : Veneral Desease Reserch Laboratory qui a été utilisé pour un dépistage de masse de la syphilis à partir de1938 [40]. 34ans plus tard, Mary Pangborn a montré que le principal constituant de l’extrait antigénique utilisé est un phospholipide baptisé « cardiolipine ». En 1952 s’introduit le terme de sérologie syphilitique faussement positive par Moore et Mohr devant un VDRL positif sans manifestation cliniques de la syphilis [40] ; cette fausse sérologie s’observe surtout au cours de certaines maladies infectieuse et auto-immune notamment le lupus érythémateux déssiminé LED et devient même un des critères de diagnostic du LED établis par la société américaine de rhumatologie. Dans la même année , Conely et Hartmann décrivent l’existence chez les malades lupiques d’une activité plasmatique anticoagulante in vitro qu’ils dénomment« anticoagulant circulant ».

En 1963, Bowie découvrait que l’anticoagulant circulant était associé à la survenue de thromboses veineuses ou artérielles [105, 102]. En 1972, Feinstein et Rapaport ont employé pour la première fois le terme de « anticoagulant lupique ». [44] À partir de 1975 et surtout avec la description de trois cas en 1980 par Soulier et Boffa, on a su que les pertes fœtales à répétition pouvaient également être associées à l’anticoagulant lupique [14]. En 1983, Harris a développé des méthodes plus sensibles de détection des aPLs, il a mis au point une technique radio immunologique utilisant le cardiolipine immobilisé sur microplaque ; cette même équipe a décrit en 1985 un test immuno enzymatique : ELISA anti-cardiolipine.

Ce n’est qu’en 1985 que Graham Hughes évoque pour la première fois l’existence du syndrome des anticorps anti-cardiolipines [101] associant la présence d’anticorps anti-cardiolipines, de thromboses veineuses ou artérielles et d’avortement spontanés ou pertes fœtales et de thrombopénie périphérique. En 1987, Harris a montré que le sérum de ces patients réagit également avec d’autres types de phospholipides et il a introduit ainsi le nom de «syndrome des anticorps anti-phospholipides» puis en 1988 Asherson et ses collaborateurs décrivent des manifestations cliniques et biologiques semblables chez des patients ne présentant pas de LED ; ce syndrome sera défini comme SAPL primaire [40]. En 1989, trois séries cliniques ont été publiées et ont établi formellement la notion du syndrome primaire des anticorps anti-phospholipides [59]. Au début des années 1990, des chercheurs ont découvert que les anticorps anti-cardiolipines requièrent la présence d’un cofacteur protéique, la bêta 2 glycoprotéine I qui se lie à la cardiolipine . En 1999 s’est organisé le consensus international qui a défini les critères définitifs du diagnostic du SAPL : SAPPORO 1999. Ces mêmes critères ont étés actualisés en 2004 puis en 2006 à sydney.

Définitions

Les anticorps anti-phospholipides (aPLs)

Le terme « anticorps anti-phospholipides » (aPLs) regroupe une famille hétérogène d’anticorps dirigés contre des antigènes très divers tels que des phospholipides anioniques ou neutres, mais aussi des complexes protéinephospholipide, voire même des protéines seules. Certains d’entre eux sont dits « aPLs conventionnels » et reconnus comme critères biologiques du syndrome des anti-phospholipides (SAPL): les anticorps anti-cardiolipine et anti-bêta2-glycoprotéine I et le lupus anticoagulant. La présence persistante d’un de ces anticorps suffit à établir le diagnostic de SAPL, mais aucun n’est spécifique et la sensibilité vis-à-vis des anomalies cliniques est variable selon l’anticorps ou pour un même anticorps selon la cible antigénique reconnue. Ainsi, le caractère hétérogène, tant clinique que biologique, du SAPL rend le diagnostic difficile. D’autres aPLs ont été décrits chez des patients présentant des anomalies cliniques évocatrices d’un SAPL. Parmi eux, les anticorps anti-phosphatidyléthanolamine et anti-prothrombine méritent une attention particulière .

Les aPLs admis comme critères du SAPL sont également appelés « aPLs conventionnels » par opposition à d’autres anticorps non reconnus comme critères du SAPL mais pour lesquels certaines études ont montré une association avec les anomalies cliniques de ce syndrome. Nous aborderons dans cette revue l’étude de deux groupes d’anticorps en soulignant leur hétérogénéité : d’une part, celle des anticorps conventionnels ; d’autre part, celle de deux anticorps non conventionnels pour lesquels la relation entre leur présence et la clinique du SAPL est clairement démontrée, à savoir les anticorps anti-prothrombine et les anticorps anti-phosphatidyléthanolamine.

Les anti-phospholipides conventionnels 

On considère deux groupes d’aPLs selon le type de méthode utilisée pour les mettre en évidence :
➤ les aPLs mis en évidence par des réactions immuno-enzymatiques, essentiellement l’Elisa : c’est le cas des aCL et des anticorps anti-bêta2- glycoprotéine I (aβ2GPI) ;
➤ les aPLs mis en évidence par des tests fonctionnels de la coagulation : c’est le cas du LA.

Les anticorps anti-cardiolipine
La cardiolipine (le terme français est « cardiolipide ») est un constituant de la membrane interne des mitochondries où elle aurait pour rôle de rendre cette dernière imperméable aux ions. Cependant, sa présence a été rapportée dans le plasma humain normal, sous forme complexée aux lipoprotéines plasmatiques, principalement LDL. Elle est absente sur la membrane des plaquettes et des cellules endothéliales, contrairement à la phosphatidylsérine les aCL sont polyspécifiques : ils sont capables de reconnaître la plupart des phospholipides anioniques avec une intensité variable. Cependant, leur réactivité vis-à-vis de la phosphatidylsérine et de la cardiolipine est quasi identique .

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
CHAPITRE I : ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES DU SYNDROME DES ANTI-PHOSPHOLIPIDES
I. Historique
II. Définitions
II.1. Les anticorps anti-phospholipides (aPLs)
II.1.1. Les anti-phospholipides conventionnels
a. Les anticorps anti-cardiolipine
b. Les anticorps anti-β2GPI
c. Le lupus anticoagulant
II.1.2 Les anti-phospholipides non-conventionnels
a. Les anticorps anti-prothrombine
b. Les anticorps anti-phosphatidyléthanolamine
II.2. Définition du syndrome des anti-phospholipides (SAPL)
III. Physiopathologie du syndrome des anti-phospholipides
III.1. Les antigènes reconnus par les auto-anticorpsantiphospholipides
III.2. L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes deantiphospholipides
IV. Epidémiologie
IV.1. Anticorps anti-phospholipides
IV.2. Syndrome des anti-phospholipides
CHAPITRE II : ATTEINTES VASCULAIRES AU COURS DU SAPL
I. Retentissements au niveau cardiaque
II. Retentissements au niveau cerebral
III. Retentissements dermatologiques
IV. Retentissements au niveau rénal
V.Retentissements au niveau endocrinien
VI. Retentissements hépatiques et digestives
VII. Autres retntissements
VIII. Syndrome des antiphospholipides catastrophique CAPS
DEUXIEME PARTIE
CHAPITRE I : DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DU SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES
I. Critères diagnostic du SAPL
II.Tests de détection des anticorps anti-phospholipides
II.1. Anticoagulant circulant de type lupique ou anti-prothrombinase
II.1.1. Étape de dépistage : prolongation d’un test de dépistage de coagulation phospholipide dépendant
a) Temps de céphaline avec activateur (TCA)
b) Temps de venin de vipère Russell diluée (dRVVT)
II.1.2. Mise en évidence de l’effet inhibiteur
II.1.3. Confirmation de la nature anti-phospholipidique de l’inhibiteur détecté
II.2. Anticorps anti-cardiolipine
II.3. Anticorps anti-β2GPI
II.4. Les anticorps anti-phosphatidyléthanolamine
II.5. Les anticorps anti-prothrombine
II.6. Autres
III. Évolution de la stratégie diagnostique des APL
III.1. Les anticoagulants circulants
III.2. Les tests ELISA de « dosage » des anticorps anti-PL
CHAPITRE II:PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DU SYNDROME DES ANTI-PHOSPHOLIPIDES
I. Risque thrombotique et SAPL
II. Prévention primaire
II.1.Sujets ayant des aPL, asymptomatiques au plan vasculaire
II.2. Patients lupiques ayant des aPL
III. Prévention secondaire au cours du SAPL
IV. Risque de saignement
V. Durée du traitement
VI. SAPL catastrophique (CAPS)
VII. Perspectives
Conclusion

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