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Cellules osseuses
On distingue 2 catégories de cellules osseuses : les ostéoblastes (et leurs cellules dérivées :
ostéocytes et cellules bordantes) et les ostéoclastes.
Les ostéoblastes ont une origine mésenchymateuse. Elles sont reliées entre elles par des gap junctions. Elles sont à la surface de l’os en croissance, alignées sur les surfaces osseuses. Ce sont des cellules cuboïdes, 20 micromètres de diamètre, avec un gros noyau à l’opposé de la surface apposée sur l’os. Leurs contours sont irréguliers et ils possèdent des prolongements leur permettant le contact avec d’autres ostéoblastes ou ostéocytes. Leur rôle est d’élaborer le tissu osseux immature (tissu ostéoïde) et de permettre sa calcification en élaborant des protéines initiant la cristallisation (Bone Sialoproteine / phosphoproteines) et des enzymes permettant l’entretien de la calcification (phosphatase alcaline). Ils agissent aussi indirectement dans la résorption du tissu osseux en élaborant des substances agissant sur l’ostéoclaste.
Après un certain nombre de division, l’ostéoblaste élabore la matrice osseuse autour de lui ; dans un premier temps au niveau de la surface osseuse puis il s’entoure et se transforme en ostéocyte, elles conservent leurs gap junctions qui leur permettent la diffusion des éléments nutritifs.
La matrice osseuse
L’os est un ensemble de tissus. Le tissu osseux est un tissu conjonctif spécialisé. Il est donc constitué d’une matrice extracellulaire et de cellules. La matrice extracellulaire a 3 composantes : la substance fondamentale, les fibres et les glycoprotéines structurales.
La substance fondamentale est constituée de glycosaminoglycanes sulfatés comme les chondroïtines sulfates et héparanes sulfates (au rôle anticoagulant), d’acide hyaluronique, d’eau, d’ions, de dépôts de sel de calcium. La matrice minérale représente environ 70% du poids de l’os sec. Parmi les sels minéraux on trouve des cristaux d’hydroxyapatite (ou phosphate tricalcique) ces cristaux suivent les fibres de collagène, des carbonates de calcium, des phosphates de magnésium. La matrice organique est faite essentiellement de collagène sous forme de larges fibres agencées en lamelles, de protéoglycanes et de protéines non collagéniques spécifiques du tissu osseux comme l’ostéopontine (stopperait le développement extensif des cristaux d’hydroxyapatite), l’ostéonectine et l’ostéocalcine. On retrouve aussi des protéines enfouies dans la matrice, d’origine non osseuse (fétuine, immunoglobulines…)
Les fibres sont principalement des fibres de collagène de type I (80 %) et XII, son collagène associé. On ne trouve jamais de collagène de type II qui est rencontré uniquement dans le cartilage. Les fibres sont parallèles les unes aux autres et sont organisées en fonction des forces de pressions exercées.
Si les ostéoblastes forment le tissu osseux, les ostéoclastes le détruisent. Ils creusent des surfaces d’érosion (ou lacunes de Howship).
Développement
La formation de l’os se fait de deux façons :
L’ossification endo-membraneuse
Lors de l’ossification endo-membraneuse, le tissu mésenchymateux, riche en fibroblastes donne des ostéoblastes après recrutement et différentiation. Il y a production de matrice ostéoïde. Cela se fait dans des zones particulières dites « centre d’ossification primaire ». Elles sont peu minéralisées. Après la naissance, ces zones fusionnent et se minéralisent complètement.
L’ossification endo-chondrale
L’ossification endo-chondrale débute par des centres d’ossification primaires dans la partie moyenne de la matrice cartilagineuse. Contrairement à l’ossification endo-membraneuse elle ne consiste pas en une transformation du tissu cartilagineux en tissu osseux. Elle se fait en deux étapes : une destruction de la matrice cartilagineuse puis son remplacement par du tissu osseux. L’ossification primaire du périchondre (futur périoste) entraîne une transformation des chondrocytes : ils s’hypertrophient et dégénèrent. Dans cette zone hypertrophique, les sels de calcium précipitent et donnent un cartilage calcifié. Les chondrocytes prisonniers de cette matrice calcifiée, dégénèrent et ne sécrètent plus d’angio-inhibiteur. Il se produit une néo-vascularisation ; les chondroclastes creusent des cavités dans le cartilage calcifié. Les fragments de cartilages échappant aux chondroclastes servent de supports aux pré-ostéoblastes arrivés avec les bourgeons vasculaires. Les pré-ostéoblastes donnent des ostéoblastes qui sécrètent la matrice ostéoïde, celle-ci se minéralise pour donner de l’os. Les ostéoclastes sont à l’origine du canal médullaire. En périphérie, on retrouve la plaque épiphysaire qui contient du cartilage hyalin, du cartilage sérié (dû à la prolifération active des chondroblastes), du cartilage hypertrophique, du cartilage hyper-calcifié, une ligne d’érosion (qui résulte de l’action des chondroclastes), une zone ostéoïde et une zone ossifiée. Cette plaque persiste jusqu’à ce que l’os ait atteint sa taille adulte. Quand le cartilage disparaît, les épiphyses et diaphyses fusionnent : la croissance est terminée. L’ossification endo-chondrale est à l’origine de la croissance en longueur des os.
ASPECTS MOLECULAIRES DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
L’ostéogenèse imparfaite résulte du phénomène de réduction de production du collagène I ou d’une production d’un collagène anormal. En effet, le collagène type I est la principale protéine qu’on trouve dans l’os, la dentine, la peau, les ligaments et la sclérotique, ce qui explique la variabilité des manifestations cliniques de la maladie.
Le collagène I est composé de deux chaînes polypeptidiques alpha1 et alpha2 enroulées dans une structure hélicoïdale triple (figure 1 et 2).
Ces chaînes sont codées, respectivement, par les gènes COL1 A1 et COL1 A2 qui comprennent chacune une cinquantaine d’exons.
Chaque gène produit un ARN messager qui permet la formation d’une pro-molécule alpha 1 et alpha 2.
A leur tour, ces chaînes forment le pro-collagène dont la structure hélicoïdale triple dépend de la présence de glycine tous les trois aminoacides dans la partie centrale de la chaîne. La molécule ainsi formée est secrétée, hors de la cellule, où les aminoacides terminaux étant élevés par réaction enzymatique, le pro-collagène peut, alors, s’unir à d’autres molécules pour finalement former les fibres de collagène.
Des mutations ont été localisées sur le bras long du chromosome 17 (pour l’alpha1) et sur le chromosome 7 (pour l’alpha2). La plus fréquente consiste en une substitution d’un aminoacide par un autre, en particulier la glycine, ce qui a pour résultats de prévenir la formation de la structure hélicoïdale des trois chaînes polypeptidiques.
Dans le type I de Silence, la mutation n’affecte pas la chaîne alpha2, mais plutôt la chaîne alpha1 dont la production est ainsi réduite. De ce fait, le pro-collagène ne contient qu’une seule chaîne alpha1 au lieu de deux.
Dans les autres types, la sévérité du phénotype dépend du siège de la mutation sur l’ensemble de la chaîne et également du type de la mutation et aussi du type de la chaîne. Comme la structure hélicoïdale du pro-collagène se forme progressivement, à partir de l’extrémité carboxyle vers l’extrémité aminée, donc, plus la mutation est proche du début de la chaîne, plus le phénotype sera sévère. De même, les mutations où la glycine est remplacée par l’arginine donnent des tableaux plus sévères que si le remplacement est fait par la cystéine ou la sérine.
Au final, les mutations qui affectent les chaînes alpha1 donnent des tableaux moins sévères, puisqu’il y a deux chaînes alpha1 et une seule chaîne alpha2 dans le pro-collagène.
L’étude moléculaire autrefois faite à partir de fibroblastes par biopsie de la peau, peut désormais être faite à partir d’un prélèvement sanguin permettant ainsi d’extraire l’ADN à partir des cellules sanguines.
ASPECT GENETIQUE DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
Les mutations du collagène
Les gènes codant pour les chaînes pro-alpha1, COL1 A1 et pro-alpha2, COL2 A2 qui ont été clonés sont respectivement localisés en 17q21-22 et 7q21-22.
Les différentes mutations au niveau de ces gènes expliquent manifestement les formes cliniques variées de l’ostéogenèse imparfaite. En effet, la plupart de ces mutations sont dominantes, mais des mutations récessives exceptionnelles ont été observées chez des individus atteints d’ostéogenèse imparfaite type II ou III, tous issus de parents consanguins.
Plus de cent mutations ont déjà été identifiées dans les gènes du collagène ; 10%produisent le syndrome d’Ehlers Danlos par l’altération du site de clivage de la pro-collagène I-N peptide.
La présence de molécules qui ont gardé leurs aminopeptides confère à la personne une hyperlaxité ligamentaire.
Les autres mutations qui produisent l’ostéogenèse imparfaite peuvent être classées en deux grands groupes selon que leur incidence est qualitative ou quantitative:
Les mutations responsables d’un défaut quantitatif du collagène sont retrouvées dans les formes légères ou intermédiaires.
Les mutations qui aboutissent à un défaut qualitatif du collagène sont souvent rencontrées dans les formes sévères et létales, mais la distinction entre les deux types n’est pas absolue.
En effet, l’analyse de ces mutations montre qu’il s’agit principalement de mutations ponctuelles, et une corrélation a été observée entre la position de la mutation et le phénotype qui en résulte.
Mosaïcisme et récurrence dans l’ostéogenèse imparfaite
Des études récentes soulignent l’importance du phénomène de mosaïsme dans l’hérédité de l’ostéogenèse imparfaite. Ainsi, la récurrence des formes graves ou létales dans une même famille peut résulter d’une mutation dominante « de novo » touchant une partie des cellules germinales (mosaïsme germinal) d’un des parents. Cohn et al [10] rapportent le cas d’un père asymptomatique dont un spermatozoïde sur huit contenait une mutation.
Byers [8] estime à 7% la fréquence du mosaïsme germinal pouvant aboutir à un phénotype létal chez l’enfant quand un des parents est atteint d’une forme légère.
La notion et la fréquence du mosaïsme rendent délicat le conseil génétique à apporter aux parents d’un enfant atteint d’une ostéogenèse imparfaite.
Facteurs influençant le phénotype dans l’ostéogenèse imparfaite
Un grand nombre de mutations a été décrit mais la corrélation entre la sévérité du phénotype et la spécificité de l’anomalie génétique reste encore non prouvée.
Une interaction complexe de multiples facteurs agit sur l’expression phénotypique du génotype de l’ostéogenèse imparfaite comme la prédisposition génétique, l’’hétérogénéité des loci, l’hétérogénéité des allèles par l’effet des différentes mutations, les variations de l’environnement et enfin le degré du mosaïsme.
ETUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE
Les biopsies osseuses avec étude du tissu osseux par la technique du double marquage par les tétracyclines mettent en évidence certaines anomalies propres à l’os imparfait.
L’accentuation du turn over osseux avec l’augmentation à la fois des surfaces de résorption et des surfaces ostéoïdes, permet de classer histologiquement l’ostéogenèse imparfaite dans le cadre des ostéoporoses à haut remodelage. La caractéristique de l’affection, le défaut d’apposition osseuse sous périostée est souvent responsable de la minceur des corticales et justifie l’appellation de « dysplasie périostale ».
La formation de l’os enchondral n’est pas affectée, rendant compte de la consolidation des fractures dans les délais normaux.
DESCRIPTION CLINIQUE
La classique distinction entre la forme congénitale de l’ostéogenèse imparfaite appelée maladie de Porak et Durante, et la forme de découverte plus tardive désignée sous le nom de maladie de Lobstein est devenue obsolète depuis la publication de la nouvelle classification de Silence.
En effet, la classification la plus communément admise et utilisée de nos jours est celle de Silence qui en 1979, a proposé de classer l’ostéogenèse imparfaite en quatre formes cliniques et héréditaires différentes.
Malheureusement, de nombreux patients ne trouvent pas leur place à l’intérieur de cette classification, ce qui fait, qu’actuellement, et en réponse à des formes intermédiaires, la classification a été étendue à 7 groupes par Glorieux [19].
Les manifestations cliniques
L’ostéogenèse imparfaite est caractérisée par son polymorphisme clinique. Ainsi, on peut assister à:
Les manifestations osseuses :
Des fractures à répétition
Elles constituent le principal signe clinique. Dans la forme néonatale, les fractures se sont produites in utero. Dans les autres cas, la première fracture ne survient qu’à l’âge de la marche ou plus tard pendant l’enfance ou l’adolescence.
Le plus souvent, ces fractures surviennent à la suite d’un traumatisme minime, et peuvent même passer inaperçues.
Le nombre total des fractures est variable, d’autant plus élevé que la maladie est précoce.
Des déformations orthopédiques
Elles sont toujours présentes dans les formes sévères et prédominent au niveau des membres inférieurs avec des crosses diaphysaires fémorales antérolatérales et tibiales antérieures (figure 3).
L’évolution des fractures multiples est souvent marquée par l’apparition de cals vicieux qui retentissent sur la fonction articulaire, ou peuvent être à l’origine d’une inégalité de longueur des deux membres inférieurs par leur caractère asymétrique.
Certaines anomalies sont fréquemment rencontrées comme une déformation du crâne soit par élargissement transversal, ou par saillie des bosses frontales, un thorax étroit, des membres courts et incurvés, une luxation de la tête radiale, un genu varum et un pied plat valgus.
Enfin, des déformations rachidiennes à type de cyphose ou de cyphoscoliose existe dans 1 cas sur 2 sans prédominance de sexe, le plus souvent découvertes vers l’âge de 7 ans, ces courbures évoluant habituellement vers une aggravation, en parallèle avec la croissance staturale.
Les manifestations extra-osseuses :
La coloration bleutée des sclérotiques
Due à la transparence excessive de la sclérotique laissant voir la pigmentation de la choroïde, elle n’a aucune incidence sur la vision. Chez d’autres malades, l’épaisseur de la sclérotique est normale, mais la transparence est élevée en raison d’une organisation structurale perturbée des molécules de collagène.
Ce symptôme inconstant est très variable dans son intensité, pouvant aller du bleu pâle au bleu foncé, et sans relation avec la gravité de la maladie.
L’ouïe
La perte de l’audition, plus fréquente dans les types I et III, est infra-clinique dans les 20 premières années, même si l’audiogramme est anormal.
Kuurila et al [27] préconisent un dépistage auditif dès l’âge de 10 ans, dépistage qui devra être répété tous les 3 ans ; 58% des adultes ayant une ostéogenèse imparfaite présentent une perte de l’audition, et 20% d’entre eux la méconnaissent. La surdité peut être de transmission, neurosensorielle ou mixte.
Les troubles vestibulaires semblent liés à l’atteinte de l’oreille interne et très peu à l’impression basilaire.
Les problèmes dentaires
La dentinogénèse imparfaite, plus fréquente sur la dentition lactéale, est constante dans le type III, variable dans les types I et IV, et souvent absente dans le type V. L’émail est fragile et les dents s’usent rapidement (figure 4).
Radiologiquement, les canaux pulpaires sont oblitérés. L’hygiène dentaire et l’application locale de fluor sont à la base de la prévention.
L’hyperlaxité ligamentaire
Elle est relativement fréquente et conduit à l’instabilité articulaire responsable d’entorses récidivantes. On peut également trouver chez ces malades des hernies ombilicales ou inguinales et des luxations qui sont très souvent facilitées par une hypotonie musculaire.
L’hémostase
Les ecchymoses et les épistaxis sont fréquentes chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite. Des cas d’hémorragies cérébrales ou péri-opératoire ont été rapportés dans la littérature. Une fragilité capillaire et des troubles de la fonction plaquettaire, à toujours explorer en préopératoire, en sont le plus souvent à l’origine.
La petite taille
Il s’agit d’un véritable nanisme avec tronc court dans les formes graves.
Dans les formes modérées, la taille à la naissance est normale et la taille adulte sera petite. L’insuffisance staturale étant d’autant plus marquée que le traitement orthopédique a été négligée.
Les atteintes cardiovasculaires
Les anomalies des tissus vasculaires (dysfonctionnements valvulaires, dilatations, anévrysmes ou ruptures des cavités cardiaques, de l’aorte ou des vaisseaux sanguins cérébraux) sont moins fréquentes et cliniquement plus bénignes que dans les autres atteintes du tissu conjonctif.
Une échographie cardiaque systématique est à proposer à tout patient présentant une ostéogenèse imparfaite rentrant dans l’âge adulte.
Elévation du métabolisme basal
En cas d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’intolérance à la chaleur, la transpiration excessive, l’élévation de la température basale et la tachycardie ont une pathogénie inconnue. Lors d’une anesthésie générale, des réactions hyper métaboliques spontanément résolutives peuvent apparaître mais sans risque accru d’hyperthermie maligne.
Atteintes neurologiques
L’impression basilaire se manifeste par des céphalées, une atteinte des derniers nerfs crâniens et une hyperréflexie. Son traitement chirurgical difficile consiste en une décompression postérieure et/ou antérieure, associée à une arthrodèse occipitocervicale .Une surveillance clinique régulière et l’étude systématique de la charnière craniocervicale en résonance magnétique à l’adolescence s’imposent.
Une hydrocéphalie avec dilatation ventriculaire existe chez 20 à 30% des cas. Souvent asymptomatique, elle ne nécessite aucun traitement. Pour les rares hydrocéphalies symptomatiques, la dérivation du liquide céphalorachidien est exceptionnellement nécessaire.
Atteinte rénale
L’hypercalciurie, liée à l’hyper-remodelage osseux, est habituelle. Des observations ont été rapportées, et une échographie rénale est toujours préconisée dans le bilan initial d’un enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite.
ETUDE RADIOLOGIQUE
L’ostéogenèse imparfaite fait partie des maladies avec une transparence excessive du squelette.
Il s’agit d’une anomalie de la trame conjonctive responsable alors d’une véritable ostéoporose.
Apport de la radiologie standard
Les principaux signes radiologiques sont : une ostéopénie diffuse associée à un amincissement cortical ; une diminution de la hauteur des corps vertébraux à l’origine de vertèbres aplaties et biconcaves ; une voûte crânienne mal minéralisée avec présence d’os wormiens responsables d’aspect en mosaïque au niveau des sutures pariéto-occipitales, un aspect large des fontanelles ; les côtes peuvent être minces, siège de fractures et de cals hypertrophiques réalisant un aspect « en bambou » ; le thorax peut être étroit en cloche surtout dans les formes néonatales ; les os larges sont courts, trapus et incurvés, les images en cal confèrent à la diaphyse un contour ondulé.
En dehors de ces cals, l’os est anormalement clair et la corticale est mince. Quand les cals sont multiples, l’os prend un aspect « en accordéon ».
Le bassin peut être excessivement transparent, parfois, les ailes iliaques sont peu trapues et sont le siège d’une protrusion acétabulaire.
Enfin, il faut souligner la fréquence de l’impression basilaire dans l’ostéogenèse imparfaite puisqu’elle est présente dans un tiers des cas environ.
Le tableau radiologique peut être complet ou bien la symptomatologie est beaucoup moins riche.
L’échographie
La valeur de l’échographie dans le diagnostic anténatal des ostéogenèses imparfaites est bien établie. Elle peut être réalisée de façon systématique ou orientée en cas de contexte familial. Les signes échographiques dépendent de la forme de l’ostéogenèse imparfaite.
Dans les formes létales, le diagnostic ultrasonore est souvent possible avant 20 semaines d’aménorrhée.
L’échographie peut montrer des déformations des os des deux membres inférieurs, associées à un nanisme, avec des membres supérieurs normaux. La déformation du pôle céphalique spontanée ou provoquée par la pression de la sonde ultrasonore est un signe échographique de grande importance. L’aspect anormal du thorax est un facteur de gravité et les signes de déminéralisation se traduisent par des défauts d’échogénécité des os qui sont plus transparents aux ultrasons. Enfin, un hydramnios est habituel dans la forme létale.
Un examen échographique normal doit être répété, car les signes sont parfois tardifs.
Les progrès ultrasonores permettent souvent, en cas de contexte familial évocateur, le diagnostic anténatal de la maladie ; mais l’exploration du squelette foetal par l’échographie est parfois limitée, ce qui fait qu’il est difficile d’exclure la maladie par la simple échographie dans les formes légères.
Autres moyens d’investigation
L’imagerie par résonance magnétique nucléaire avec flexion-extension peut aider au diagnostic des impressions basilaires.
L’étude de la densité minérale osseuse peut aussi contribuer au diagnostic de l’ostéogenèse imparfaite.
DONNEES BIOLOGIQUES
Moyens non spécifiques
Les taux sanguins de calcium, de phosphore et de phosphatases alcalines sont souvent normaux. Ainsi, certains auteurs ont rapporté un ensemble d’anomalies qui ne sont pas spécifiques, mais qui peuvent être observées au cours de l’ostéogenèse imparfaite : c’est ainsi que l’hypercalciurie est présente dans 36% des cas d’ostéogenèse imparfaite, son importance est corrélée à la gravité de la maladie.
L’élévation des ions phosphates dans le sérum et dans les urines, ainsi que celle de la thyroxine dans le sérum ont été également rapportées.
Moyens spécifiques
Analyse du collagène
La biopsie cutanée
L’analyse du collagène synthétisé par des fibroblastes dermiques cultivés pendant quelques semaines peut être utilisée utilement pour identifier la présence et le type d’ostéogenèse imparfaite, permettant ainsi un conseil génétique. Cependant, cet examen n’est pas spécifique, l’étude de Karkko et al [25] faite sur 132 patients ayant une ostéogenèse imparfaite non létale a montré 13,6% de faux négatifs tous types confondus.
Néanmoins, il est important de noter que chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite mais sans détection d’anomalie de collagène, quelques mutations peuvent être présentes mais difficilement détectables pour des raisons techniques.
La biopsie des villosités choriales
Elle permet la détection d’anomalies entre la 7ème et la 12ème semaine d’aménorrhée et par là, un diagnostic anténatal précoce.
Elle se fait par voie basse, trans-cervicale, par simple exposition du col, à l’aide d’une pince à biopsie, sous contrôle échographique.
L’analyse moléculaire de l’ADN
L’ADN amplifiée par PCR permet de nos jours la détection de mutations ponctuelles, de délétions et d’insertions chez certains individus ainsi que chez leurs parents, permettant alors de certifier avéré le diagnostic suspecté cliniquement et de pouvoir donc établir un conseil génétique.
DIAGNOSTIC ANTENATAL
Le diagnostic anténatal s’adresse surtout aux couples ayant eu un premier enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite ainsi qu’à ceux présentant ou ayant eu des antécédents familiaux d’ostéogenèse imparfaite.
Le diagnostic peut être suspecté sur l’échographie anténatale.
Les formes sévères sont visibles avant la 20 ème semaine d’aménorrhée : crâne mou déprimé par la sonde d’échographie, déformations thoraciques, brièveté et fractures des os longs. L’échographie peut ne pas détecter les ostéogenèses imparfaites plus modérées (signes discrets ou absents), mais la brièveté des os longs et leur incurvation permettent d’évoquer le diagnostic.
L’étude moléculaire complexe n’est proposée en anténatal que lorsque l’anomalie moléculaire a déjà été identifiée pour les couples souhaitant recourir au diagnostic prénatal. La mutation sera recherchée sur l’ADN foetal provenant soit de cellules trophoblastiques prélevées à 12 semaines d’aménorrhées, soit sur des amniocytes recueillis par amniocentèse à partir de la 17e semaine d’aménorrhée.
COMPLICATIONS DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
Les cals hypertrophiques
Il s’agit d’une importante complication de l’ostéogenèse imparfaite qui touche électivement le fémur, elle est souvent post-traumatique, mais peut survenir spontanément en l’absence de fracture ou d’acte chirurgical.
L’étiologie des cals hypertrophiques restant controversée, diverses hypothèses ont alors été émises comme la compensation d’une fonction défectueuse des ostéoblastes, la calcification des hématomes fracturaires, la réponse anormale à un traumatisme ou à la chirurgie.
Des recherches sont donc encore nécessaires pour préciser la physiopathologie de cette entité. Le cal se manifeste cliniquement très souvent par une fièvre, une douleur voire des dilatations veineuses, ce qui fait confusion avec une ostéomyélite à sa phase de début. Ce cal peut augmenter de taille et changer d’aspect avec la maturation osseuse.
Certains auteurs rapportent sa disparition progressive et complète avec le temps.
Le cal pose un problème de diagnostic différentiel avec l’ostéosarcome, l’ostéochondrome, la myosite ossifiante juxta-corticale et les fractures pathologiques.
Les complications neurologiques
Les plus fréquentes sont dues aux compressions secondaires aux impressions basilaires. Ces dernières sont fréquentes dans le type III et IV de Silence, et rares dans le type I ; elles donnent des symptômes neurologiques par compression progressive des structures de la fosse postérieure.
D’autres complications neurologiques sont possibles comme une hémorragie cérébrale, une fistule carotido-caverneuse et une compression médullaire.
Les complications cardio-vasculaires
Elles surviennent tardivement et de façon moins nette que dans les autres affections héréditaires du tissu conjonctif, telles que le syndrome de Marfan ou le syndrome d’Ehlers Danlos.
La déficience en collagène de type I peut entraîner, à l’âge adulte, des lésions valvulaires et aortiques de type dystrophique et conduire finalement à une opération chirurgicale. Néanmoins, la littérature scientifique reste très discrète dans ce domaine.
Ainsi, certains auteurs rapportent des complications à type d’insuffisance valvulaire aortique qui apparaît comme l’atteinte de prédilection. La dissection aortique et l’insuffisance mitrale sont des cas rares.
Les complications respiratoires
Toute atteinte mécanique de la cage thoracique est susceptible d’entraîner une dysfonction de la pompe ventilatoire dans les phénomènes d’inspiration et d’expiration.
Au cours des ostéogenèses imparfaites, diverses déformations thoraciques sont généralement associées, cyphose, scoliose, thorax en carène….Il est inévitable qu’il y ait un retentissement respiratoire, qui va dépendre de la sévérité des déformations.
Malgré l’extrême pauvreté de la littérature concernant les retentissements respiratoires de l’ostéogenèse imparfaite, il semble donc licite de proposer une évaluation respiratoire aux personnes porteuses de cette affection.
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Les problèmes diagnostiques seront envisagés en fonction de l’âge du patient.
A la naissance
L’achondroplasie
Il s’agit d’une variété de nanisme génétiquement déterminé, se rapportant à un défaut de prolifération des cartilages de conjugaison.
Cliniquement, les membres sont courts, essentiellement dans leur segment proximal, la tête est volumineuse mais de consistance normale et le tronc est peu déformé.
La radiologie nous permet de mettre en évidence l’absence de fracture et également permet de faire la différence.
L’achondrogenèse
C’est une variété de nanisme micro-mélique incompatible avec la vie, caractérisée par l’absence plus ou moins complète du développement du tissu cartilagineux.
Cliniquement, elle se distingue de l’ostéogenèse imparfaite par la grande brièveté du tronc et radiologiquement par des agénésies osseuses.
Le nanisme thanatophore
C’est un nanisme incompatible avec la vie normale et est caractérisé cliniquement par une extrême brièveté des membres et par l’étroitesse du thorax. Radiologiquement, il n’existe pas d’ostéoporose ni d’image de fracture.
La dysplasie chondro-ectodermique
C’est un nanisme avec raccourcissement des membres, se distinguant de l’ostéogenèse imparfaite par une malformation de l’ectoderme et se manifestant par une syndactylie, une polydactylie et une anodontie.
La dysplasie cléido-crânienne
Si le problème diagnostique peut se poser devant l’existence d’os wormiens, elle se distingue cependant de l’ostéogenèse imparfaite par l’absence de fragilité osseuse et par l’aplasie ou l’hypoplasie des clavicules.
L’hypophosphatasie
C’est une maladie métabolique héréditaire, caractérisée par une décalcification diffuse du squelette. Elle se distingue de l’ostéogenèse imparfaite par des concentrations sériques basses des phosphatases alcalines et la présence de concentrations élevées de phospho-ethanolamine dans les urines.
Au cours de l’enfance ou l’adolescence
Le syndrome des enfants battus ou syndrome de Silverman
Ce sont souvent des enfants âgés de moins de trois ans, surtout des garçons. L’enfant est parfois craintif et souvent indifférent. Il existe des lésions tégumentaires variées telle que des ecchymoses, des hématomes, des brûlures.
Des hématomes sous duraux s’observent au cours de la première année, et le contexte social constitue également un élément important du diagnostic. Radiologiquement, les fractures sont d’âges différents dans les deux cas.
Les fractures épiphysaires et les arrachements osseux sont beaucoup plus fréquents dans le syndrome de Silverman, de même que la présence d’un cal exubérant du coude ou du genou conséquence de l’absence d’immobilisation.
La détection d’anomalies biochimiques du collagène peut être utile dans certains cas particuliers où il existe un doute entre le diagnostic d’ostéogenèse imparfaite et celui d’enfant battu d’après les données sociales, cliniques et radiologiques.
L’ostéoporose juvénile idiopathique
Cette maladie survient lors de la poussée de croissance pubertaire.
La métaphyse est le plus souvent touchée et peut être à l’origine de fractures par compression, essentiellement du tibia.
Elle peut être difficile à distinguer des ostéogenèses imparfaites IV dans lesquelles les sclérotiques sont blanches, en l’absence d’antécédents familiaux d’ostéogenèse imparfaite.
Les rachitismes
Le rachitisme carentiel
Les formes typiques révèlent cliniquement, un chapelet costal, un craniotabès, des incurvations des membres et parfois des fractures.
Radiologiquement, il existe à côté d’une exagération de la transparence osseuse, un retard d’apparition des points d’ossifications secondaires et un aspect peigné des métaphyses. Biologiquement, on retrouve une hypocalcémie, une hypophosphorémie, une hyperphosphatasémie et une hypovitaminose D.
Le résultat spectaculaire du traitement par la vitamine D confirmera le diagnostic.
Les rachitismes vitamino-résistants
Le plus souvent dus à un défaut de réabsorption rénal (syndrome de Debre-Toni-Fanconi, acidose tubulaire distale), ils se présentent cliniquement par des déformations osseuses progressives telles que des courbures diaphysaires, une coxa-vara, un genu-valgum, avec un retard statural et une fatigabilité à la marche.
Radiologiquement, les signes sont identiques à ceux du rachitisme carentiel auxquels peuvent s’ajouter des anomalies importantes de la trame osseuse qui peut prendre un aspect lâche et dense.
Biologiquement, le signe essentiel est une hypophosphatémie constante et prononcée ; la calcémie est normale ou légèrement abaissée et le taux de 25-OH-D3 est souvent normal. Le traitement par la vitamine D même à fortes doses est sans effet.
Ostéoporose
C’est une ostéopathie héréditaire à transmission autosomique récessive ou dominante avec dérèglement de la résorption ostéoclastique.
Elle se révèle par l’apparition de fractures spontanées dans l’enfance.
La radiographie la distingue de l’ostéogenèse imparfaite par un épaississement considérable des corticales et de la voûte crânienne.
La pychnodysostose
S’exprimant par un retard statural, des fractures pathologiques et radiologiquement par la présence d’os wormiens, elle se distingue de l’ostéogenèse imparfaite par des images radiologiques de condensation squelettique.
La maladie de MORQUIO
Il s’agit d’une mucopolysaccharidose se manifestant dès que l’enfant se met à marcher par un aplatissement des vertèbres avec une brièveté du tronc et une saillie en avant du sternum, une coxa-valga, un genu-valgum, des anomalies dentaires et une opacité cornéenne.
Biologiquement, il existe une excrétion urinaire anormale des muccopolysaccharides acides. Enfin, les ostéoporoses secondaires, les endocrinopathies, les hémopathies, entraînent une fragilité osseuse qui survient dans un contexte permettant, en général, d’exclure le diagnostic d’ostéogenèse imparfaite.
TRAITEMENT DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
Buts
Pallier à une fragilité osseuse.
Diminuer le nombre de fractures.
Eviter l’apparition de déformations.
Améliorer les capacités musculaires des patients.
Améliorer leur qualité de vie.
Assurer leur intégration scolaire.
Moyens et méthodes
Traitement médical
Plusieurs thérapeutiques ont été essayées (fluor, calcitonine, œstrogènes, androgènes, thyroxine…..) sans qu’aucune d’elles n’ait fait la preuve de son efficacité.
En fait, le traitement médical va connaitre ses titres de noblesse avec l’avènement des biphosphonates et depuis lors, les essais ne cessent de se multiplier.
Le premier mérite revient à Devogelar et al [12], qui ont noté en 1987, une amélioration clinique et radiologique chez un garçon de 12 ans atteint d’ostéogenèse imparfaite.
Le biphosphonate le plus utilisé est le pamidronate par voie parentérale, mais des formes orales telles : l’Olpadronate (médicament en cours d’essai, l’Alendronate donné à 5 ou 10 mg par jour en fonction du poids, et le Risédronate ont également fait preuve de leur efficacité).
Modalités de prescription du pamidronate
Si chez l’adulte la dose est en général de 90 mg une fois tous les 3 mois, chez l’enfant les modalités peuvent être résumées comme suit :
Moins de 2 ans:0,5mg/kg/j pendant trois jours tous les 2 mois.
De 2 à 3 ans:0,75mg/kg/j pendant trois jours tous les 3 mois.
Plus de 3 ans:1mg/kg/j (max 60mg) pendant trois jours tous les 4 mois.
Actuellement, le traitement doit débuter très tôt chez les enfants, et surtout dans les deux premières années de la vie.
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Table des matières
INTRODUCTION
– PREMIERE PARTIE
I. L’OSTEOGENESE IMPARFAITE A TRAVERS L’HISTOIRE
II. STRUCTURE ET DEVELOPPEMENT DES OS
1. Anatomie – morphologie
1.1) Types
1.2) Configuration externe
2. Histologie
2.1) Structure – configuration interne
2.2) Cellules osseuses
2.3) La matrice osseuse
3. Développement
3.1) Ossification endo-membraneuse
3.2) Ossification endo-chondrale
III. ASPECTS MOLECULAIRE DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
VI. ASPECTS GENETIQUE DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
1. Les mutations du collagène
2. Mosaïcisme et récurrence dans l’ostéogenèse imparfaite
3. Facteurs influençant le phénotype dans l’ostéogenèse imparfaite
III. ETUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE
IV. DESCRIPTION CLINIQUE
1. Classification
2. Les manifestations cliniques
a) Les manifestations osseuses
2.1) Des fractures à répétition
2.2) Des déformations orthopédiques
b) Les manifestations extra-osseuses
2.3) La coloration bleutée des sclérotiques
2.4) L’ouïe
2.5) Les problèmes dentaires
2.6) L’hyperlaxité ligamentaire
2.7) L’hémostase
2.8) La petite taille
2.9) Les atteintes cardiovasculaires
2.10) Elévation du métabolisme basal
2.11) Atteintes neurologiques
2.12) Atteinte rénale
VII. ETUDE RADIOLOGIQUE
1. Apport de la radiologie standard
2. L’échographie
3. Autres moyens d’investigation
VIII. DONNEES BIOLOGIQUES
1. Moyens non spécifiques
2. Moyens spécifiques
2.1) Analyse du collagène
2.1.1) La biopsie cutanée
2.1.2) La biopsie des villosités choriales
2.2) L’analyse moléculaire de l’ADN
IX. DIAGNOSTIC ANTENATAL
X. COMPLICATIONS DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
1. Les cals hypertrophiques
2. Les complications neurologiques
3. Les complications cardio-vasculaires
4. Les complications respiratoires
XI. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
1. A la naissance
1.1) L’achondroplasie
1.2) L’achondrogenèse
1.3) Le nanisme thanatophore
1.4) La dysplasie chondro-ectodermique
1.5) La dysplasie cléido-crânienne
1.6) L’hypophosphatasie
2. Au cours de l’enfance ou l’adolescence
2.1) Le syndrome des enfants battus ou syndrome de Silverman
2.2) L’ostéoporose juvénile idiopathique
2.3) Les rachitismes
2.3.1) Le rachitisme carentiel
2.3.2) Les rachitismes vitamino-résistants
2.4) Ostéoporose
2.5) La pychnodysostose
2.6) La maladie de MORQUIO
XII. TRAITEMENT DE L’OSTEOGENESE IMPARFAITE
1. Buts
2. Moyens et méthodes
2.1) Traitement médicaL
2.1.1) Modalités de prescription du pamidronate
2.1.2) La supplémentation vitamino-calcique
2.1.3) Ostéogenèse imparfaite et parathormone (tériparatide ou PTH)
2.1.4) Ostéogenèse imparfaite et hormone de croissance (GH)
2.1.5) Ostéogenèse imparfaite et greffe de moelle
2.2) Traitement orthopédique
2.3) Traitement chirurgical
2.3.1) Techniques 3
b) Technique d’enclouage télescopique décrite par Bailey
2.3.2) Traitement des déformations rachidiennes
2.4) la pise en charge rééducative
2.5) Ostéogenèse imparfaite et thérapie génique
2.6) Aspect psychosocial
3. Indications thérapeutiques
3.1) Avant l’âge de la marche
3.2) Après l’âge de la marche
4. Résultats
4.1) Du traitement par bisphosphonates
4.1.1) Sur le plan clinique
4.1.2) Sur la densité minérale osseuse
4.1.3) Sur les marqueurs de remodelage osseux
4.1.4) Histomorphométrie
4.2) De l’enclouage selon Nancy
XIII. PRONOSTIC
– DEUXIEME PARTIE
I. CADRE D’ETUDE
II. PATIENTS ET METHODES
1. Patients
2. Méthodes
III. RESULTATS
1. Aspects diagnostiques
1.1 Aspects cliniques
1.1.1 Les motifs de consultation
1.1.1.1 La douleur
1.1.1.2 L’impotence fonctionnelle
1.1.2 L’examen physique
1.1.2.1 Les mensurations
1.1.2.2 La douleur palpatoire
1.1.2.3 Les déformations
1.1.2.4 L’examen ophtalmologique
1.1.2.5 L’examen stomatologique
1.1.2.6 L’examen oto-rhino-laryngologique
1.2 Examens paracliniques
1.2.1 La biologie
1.2.2 L’imagerie
1.3 Classification
2. Aspects thérapeutiques
2.1 Le traitement médical
2.2 Le traitement orthopédique
2.3 Le traitement chirurgical
2.4 La rééducation
3. Résultats du traitement
– ICONOGRAPHIE
– TROISIEME PARTIE
IV. DISCUSSION
1. Aspects cliniques
1.1 Les motifs de consultation
1.2 L’examen physique
1.3 Classification
2. Les examens paracliniques
2.1 Au plan biologique
2.2 Au plan radiologique
3. Aspects thérapeutiques
– CONCLUSION
CONCLUSION
– REFERENCES
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