Soutenance mémoire
Définitions et rôles du système immunitaire
Le système immunitaire est défini comme l’ensemble des cellules, des tissus et des molécules qui assurent l’immunité de l’organisme. La réponse immunitaire est la réaction coordonnée de ces cellules et molécules contre des pathogènes aussi variés que les virus, les bactéries, les champignons et les parasites mais aussi contre les proliférations malignes. L’immunité est définie comme étant l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître le soi de reconnaître et de rejeter le non soi et le soi modifié [4]. Bien que la fonction physiologique principale du système immunitaire soit de prévenir les infections et d’éradiquer les infections déclarées, son impact s’étend au-delà des maladies infectieuses. Le système immunitaire constitue le principal obstacle à la transplantation d’organes et est en lien étroit avec le microbiote. De plus, le système immunitaire interagit avec les cellules tumorales et peut êtreutilisé/manipulé dans un but thérapeutique pour détruire les tumeurs (immunothérapie anti-tumorale). Ainsi Le système immunitaire est doté de deux types de mécanismes de défenses : l’immunité innée et l’immunité adaptative qui ensemble assurent quatre principales fonctions : (i) la reconnaissance immunologique qui permet de détecter l’infection; (ii) le développement de fonctions immunitaires effectrices qui permet d’éradiquer l’infection; (iii) la tolérance immunitaire et la mémoire immunologique [5, 6].
Les polynucléaires neutrophiles
Ils représentent la population majoritaire quantitativement de cellules immunitaires dans la circulation sanguine (50 à 70%). Ils sont présents principalement dans le compartiment sanguin et au niveau tissulaire lors de la réponse inflammatoire. Ce sont essentiellement des cellules phagocytaires qui jouent un rôle majeur dans la défense antimicrobienne et dans l’inflammation aiguë [9]. Les granulocytes neutrophiles sont facilement identifiables grâce à leur noyau unique et polylobé. Leur cytoplasme contient des granulations riches en enzymes, des myéloperoxydases des lysozymes etc…. Ils élaborent des médiateurs antiseptiques et vasoactifs : radicaux libres de l’oxygène (O°), monoxyde d’azote (NO), hypochlorites [10]. Les neutrophiles agissent localement au niveau des tissus, pour détruire et éliminer les agents pathogènes ainsi que les cellules ou molécules devenues anormales. Cette fonction s’accomplit en différentes étapes plus ou moins intriquées : (i) déplacement des granulocytes neutrophiles qui se rendent sur les lieux (chimiotactisme) phagocytose (reconnaissance, adhérence puis englobement de la cible), dégradation par les « protéines tueuses » et par les systèmes tueurs dépendants de l’oxygène, aboutissant à la production de substances puissamment bactéricides telles que H2O2, radicaux oxydants (OH, HOCl) ; les substances antibactériennes oxygèneindépendantes contenues dans les lysosomes primaires (défensines, protéinases neutres comme la cathepsine G, lysozyme) conduisent à une destruction bactérienne partielle qui sera achevée par les monocytes/macrophages [11].
Organes lymphoïdes primaires
Les organes lymphoïdes primaires sont chez l’adulte la moelle osseuse et thymus. Outre les cellules de la lignée myéloïde qui y naissent et s’y différencient, les lymphocytes y acquièrent des marqueurs de surface spécifiques de lignée (par exemple CD19 pour les lymphocytes B) mais aussi un récepteur de spécificité propre à chaque cellule (BCR ou TCR : 500 000 récepteurs identiques au moins sur chaque cellule). Les BCR et les TCR présentent à leur extrémité N-terminale des domaines variables produits par recombinaison somatique, au hasard, sans influence des antigènes. Ces recombinaisons couvrent toutes les possibilités antigéniques, y compris les auto-antigènes, ce qui implique une sélection ultérieure. Le thymus, situé dans le médiastin antérieur supérieur, est un organe lympho-épithélial. Il est le site de maturation et d’éducation (processus de sélection) des lymphocytes T. Après leur maturation, les lymphocytes B et T quittent les organes lymphoïdes primaires en cellules naïves, pour ultérieurement rencontrer leur antigène dans les organes lymphoïdes secondaires[48] [49].
Rôle des infections virales
Certaines viroses favorisent l’émergence de syndromes lymphoprolifératifs B en créant un contexte de déficit immunitaire surtout, c’est le cas du virus de l’immunodéficience humaine ou VIH, mais aussi par action directe du virus sur le lymphocyte B au travers de son infection et grâce à l’effet transformant de ses protéines virales. Ce dernier cas est clairement illustré par le EBV qui est incriminé dans les lymphomes non-hodgkiniens diffus à grandes cellules B et les lymphomes de burkitt immunocompétent. D’autres virus jouent un rôle dans la lymphomagenèse comme par exemple le virus HHV-8 (Human Herpes Virus 8) qui a été mis en évidence dans des pathologies lymphoprolifératives telles que les lymphomes primitifs des séreuses, il pourrait participer à l’oncogenèse grâce à ses homologues de gènes cellulaires contrôlant la prolifération ou l’apoptose. A côté, on a aussi le VHC (Virus de l’Hépatite C) est associé au développement de lymphomes non-hodgkiniens comme celui de la zone marginale splénique. Sa liaison avec la lymphomagenèse est indirecte et semble reposer sur la stimulation antigénique chronique[101].
Antigènes associés
Ce sont des marqueurs exprimés par les cellules normales ainsi que par certains types de cellules transformées [118]. A titre d’exemple la molécule CD19 jouant un rôle important dans l’activation des lymphocytes B et leur différenciation [118, 119] constitue un marqueur très exploré dans les lymphomes de type B. Il estparfois surexprimé chez les patients atteints de LAM [120]. En outre, le marqueur CD20 est exprimé dans une grande majorité de néoplasmes à cellules B matures et dans certains cas de leucémies/lymphomes lymphoblastiques B, de myélomes plasmocytaires, de lymphomes de Hodgkin, de néoplasmes à cellules T et de LAM [120, 121]. Des données similaires ont été décrites concernant la molécule CD21. Il constitue le récepteur de l’EBV et forme avec CD19 un grand complexe de transduction de signal impliqué dans l’activation des lymphocytes B [118] [120]. Concernant les lymphocytes T, le complexe CD3 composée de trois fractions polypeptidiques ( γε , δε et ζζ), constitue un marqueur largement exploré dans les leucémies et lymphomes lymphoblastiques T [120].
Maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes représentent un échec ou une rupture des mécanismes de tolérance périphérique. Plusieurs causes ont été citées dans la survenue de telles maladies mais ne sont pas encore clairement définies, il est bien accepté que des facteurs génétiques de concert avec des facteurs environnementaux et des infections microbiennes jouent un rôle central dans le développement de désordres auto-immuns. Ces facteurs peuvent donc être le point de départ d’une auto-immunité pathologique, Il peut ainsi apparaître une autoimmunité pathologique soit par la prolifération de lymphocytes B auto agressifs, soit par la prolifération de lymphocytes T auto agressifs de forte affinité [194]. Certaines maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé (LED ou lupus), la maladie de Sjogren (Sjögren), la maladie cœliaque (entéropathie sensible au gluten) et d’autres ont été associées à un risque accru de LNH. Dans les maladies auto-immunes, le système immunitaire considère à tort les propres tissus du corps comme étrangers et les attaque, comme s’il s’agissait d’un germe. Le système immunitaire hyperactif dans les maladies auto-immunes peut entraîner la croissance et la division des lymphocytes plus souvent que la normale. Cela pourrait augmenter le risque qu’elles se développent en neoplasies lymphoides [195]. En prenant l’exemple du syndrome lymphoprolifératif avec autoimmunité (ALPS, auto-immune lymphoproliferative syndrome) qui est un syndrome tumoral bénin et est associé à des manifestations auto-immunes telles que des cytopénies autoimmunes (anémie hémolytique, thrombopénie et neutropénie) et plus rarement des atteintes d’organes ou de systèmes (glomérulonéphrites, hépatites, uvéites, syndrome de Guillain-Barré). Cette lympho-prolifération chronique s’accompagne d’une hyper gammaglobulinémie, essentiellement G et A, et se caractérise par l’accumulation dans le sang et les organes lymphoïdes secondaires d’une population polyclonale de lymphocytes Tαβ matures n’exprimant ni CD4 ni CD8, appelés lymphocytes T « doubles négatifs » (LTαβ DN) [83]
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE
I. Définitions et rôles du système immunitaire
II. Cellules, médiateurs humoraux et organes du système immunitaire
II-1. Cellules du système immunitaire
II-1.1. Origine des cellules du système immunitaire
II-1.2. Cellules de l’immunité innée
II-1.3. Cellules de l’immunité adaptative
II-1.3.1. Lymphocytes T
II -1.3.2. Les lymphocytes B
II-1.4. Autres cellules immunocompétentes
II-2. Facteurs humoraux
II-2.1. Système du complément
II- 2.2. Anticorps
II -3. Organes du système immunitaire
II-3.1. Organes lymphoïdes primaires
II-3.2. Organes lymphoïdes secondaires
III. Immunité innée
IV. Immunité adaptative
V. Tolérance immunitaire
DEUXIEME PARTIE : GENERALITES SUR LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS
I. Définitions, classification et facteurs de risques
I- 1. Définitions
I-2. Classifications
I-3- Facteurs de risques
1.3.1 Facteurs infectieux
1.3.2 Facteurs environnementaux
1.3.3 Facteurs liés aux médicaments et aux pathologies chroniques
II – Epidémiologie
III – Oncogenèse et physiopathologie
III-1 Aspects génétiques des syndromes lymphoprolifératifs
III – 2 Physiopathologies et manifestations clinico-biologiques
III-2-1- Aspects physiopathologiques
III-2-1-1- Rôle de l’activation continue du BCR
III-2-1-2- Rôle du microenvironnement tumoral
III-2-1-3- Rôle des infections virales
III-2-2- Manifestations clinico-biologiques
TROISIEME PARTIE : INTERACTIONS ENTRE LE SYSTEME IMMUNITAIRE ET LES NEOPLASIES LYMPHOIDES
I. Antigénicité des syndromes lymphoprolifératifs
I-1- Antigènes associés
I-2- Antigènes spécifiques
II – Mécanismes effecteurs de l’immunité
II – 1 Immunité innée
II – 2 Immunité adaptative
III – Mécanismes d’échappement
IV – Dysfonctionnements immunitaires et syndromes lymphoprolifératifs
IV – 1 – Déficits immunitaires
IV-2 – Maladies auto-immunes
IV-3- Hypersensibilités
V – Applications
V-I- Applications diagnostiques
V-2- Applications pronostiques
V-3 – Applications thérapeutiques
V-3-1 – Lymphomes non hodgkiniens agressifs
V-3-2 – Lymphomes non hodgkiniens indolents
V-3-3- Immunothérapie anti-tumorale
V-3-3- 1- Immunothérapie passive
V-3-3- 2- Immunothérapie active
V-3-3- 3- Immunothérapie adoptive cellulaire
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
REFERENCES
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