Aspects épidémiologiques et sociodémographiques

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Classification des atteintes rénales du MM [15, 60, 63]

Les atteintes rénales liée au myélome peuvent être classées en pré-rénales, parenchymateuses et post-rénales (Tableau I). Pour ce qui est de l‟atteinte pré-rénale il s‟agit essentiellement d‟une insuffisance rénale fonctionnelle liée à un contexte d‟hypercalcémie (vomissement, polyurie.).
Les atteintes parenchymateuses du MM sont tubulaires et/ou glomérulaires.
Les atteintes tubulaires comprennent : la tubulopathie myélomateuse ou néphropathie à cylindre myélomateux (NCM), le syndrome de Fanconi (dite aussi tubulopathie microcristalline proximale) et la nécrose tubulaire aigue (NTA).
Les atteintes glomérulaires sont subdivisées en fonction du caractère organisé ou non des dépôts d‟Ig. Les glomérulopathie avec dépôts organisés sont : l‟amylose (AL ou AH) et les glomérulonéphrites avec dépôts organisées non amyloïdes constitués de la glomérulonéphrite fibrillaire pseudo-amyloïde, la glomérulonéphrite mircotubulaire (appelé aussi GOMMID ou glomérulonéphrite immunotactoïde) et la glomérulonéphrite des cryoglobulines (cryoglobuline de type I, type II).
Les glomérulopathies à dépôts non organisés sont : la maladie de dépôt d‟Ig monocolonale (Maladie de Randall) qui comprend selon la composition des dépôts 3 sous types de MIDD (LCDD, HCDD, LHCDD) et la glomérulonéphrite proliférative à dépôt non organisés d‟Ig monoclonale.

Physiopathologie des atteintes rénales au cours du MM [15, 17, 26, 41, 44, 46, 47, 78, 84, 91]

Dans les conditions physiologiques, les CL polyclonales (500 mg produits chaque jour par le tissu lymphoïde) sont librement filtrées par le glomérule, réabsorbées dans le tube contourné proximal (TCP) par un mécanisme d‟endocytose médiée par le tandem de récepteurs cubiline-mégaline et dégradées dans le compartiment endolysosomal des cellules du TCP. La NCM s‟observe surtout au cours de MM de forte masse tumorale, notamment à CL (sans sur-représentation d‟un isotype de CL), produisant de grandes quantités de CL dépassant les capacités de réabsorption et de catabolisme du TCP. L‟afflux massif de CL au niveau du tube distal favorise leur précipitation avec la protéine de Tamm-Horsfall (constituant majeur des protéines urinaires sécrétées dans la branche ascendante large de l‟anse de Henlé) pour former des cylindres myélomateux. L‟IR au cours de la NCM relève non seulement de l‟obstruction tubulaire par les cylindres de CL, mais aussi de l‟intensité de la réaction inflammatoire provoquée par les cylindres myélomateux, responsables d‟un afflux de macrophages et de cellules géantes au contact des cylindres, entrainant des modifications morphologiques majeures du compartiment tubulo-interstitiel. L‟inflammation tubulo-interstitielle est également favorisée par la réabsorption massive de CL dans la cellule tubulaire proximale, induisant la phosphorylation de MAP kinases (notamment p38 MAPK) et l‟activation de facteurs de transcription (NF-kB, AP-1) avec pour conséquence la production locale de cytokines inflammatoires, telles que tumor necrosis factor (TNF)-a, interleukines 6 et 8, ou protéine chemo-attractante des monocytes (MCP)-1 [15, 41].

Type de description : Néphropathie à cylindres myélomateux [15, 62, 63]

Circonstances de découvertes

La découverte de la NCM peut être fortuite au cours de la surveillance d‟un patient suivi pour un myélome multiple. Elle peut également être faite devant une altération de l‟état général, une hypercalcémie ou une altération de la fonction rénale. Des complications à type d‟hyperkaliémie, d‟acidose métabolique, d‟oedème aigu du poumon ou d‟insuffisance rénale sévère peuvent être le mode de découverte.

Signes rénaux

Clinique

La symptomatologie clinique est pauvre et non spécifique. Il n‟y a pas de syndrome oedémateux, ni d‟hypertension artérielle. La bandelette urinaire est pauvre. La protéinurie est négative de même que l‟hématurie. La leucocyturie peut être plus ou moins retrouvé à une croix.
L‟examen physique et l‟interrogatoire peuvent retrouver des circonstances favorisantes tel qu‟une déshydratation extracellulaire (pli cutané, hypotension artérielle…), l‟injection de produits de contraste iodés, la prise de produits modifiant l‟hémodynamique intra-rénale (comme les AINS, IEC, ARAII), et la prise d‟éléments néphrotoxiques comme la phytothérapie traditionnelle.

Paraclinique

 Biologie:
La créatininémie et l‟urée sont élevées. La protéinurie est supérieure à 2 grammes par 24 heures. La dissociation entre la bandelette urinaire (ne détectant que l‟albumine ALBUSTIX) et le dosage pondéral est très évocateur d‟une tubulopathie myélomateuse. Le risque de NCM, proportionnel au débit urinaire de CL monoclonales, devient très important lorsque celui-ci dépasse 2 g par 24 heures. L‟électrophorèse des protéines urinaires retrouve un profil tubulaire avec un pic dans la zone des gammaglobulines. L‟immunofixation confirme la présence de chaines légères et permet d‟en préciser l‟isotype (kappa ou lambda). L‟ionogramme sanguin et les gaz du sang permettent de rechercher des éléments de gravité telle qu‟une hyperkaliémie et une acidose métabolique liée à l‟insuffisance rénale.
 Imagerie :
A l‟échographie rénale les reins sont de bonne taille et bien différenciés, parfois ils peuvent être légèrement augmentés de taille.
 Histologie :
La PBR n‟est pas systématique dans la NCM. Cependant une albuminurie supérieure à 1 par 24 heures indiquerait cette dernière pour éliminer une atteinte glomérulaire associée. Si elle est réalisée elle met en évidence (Fig 4 A et B) :
 En microscopie optique : Les cylindres myélomateux sont volumineux souvent nombreux obstruant les lumières des tubes distaux et collecteurs. Ils sont particuliers par leurs aspects polychromatophiles, par la présence de trait de fracture dans le corps et par leur association à une réaction gigantocellulaire de contact qui est très suggestive de myélome. Il peut exister des altérations de l‟épithélium tubulaires et une fibrose interstitielle plus ou moins diffuse.
 En immunofluorence (IF) : Les cylindres sont constitués de la chaine légère monoclonale et de la proteine de Tamm-Horsfall. Dans la majorité des cas les cylindres sont colorés par un anticorps anti- ou anti- mettant en évidence la chaine légère en cause.
 En microscopie électronique : les cylindres ont une organisation cristalline sous forme de grands cristaux rectangulaires, ou de sections penta-ou hexagonale, étroitement associés à la réaction gigantocellulaire.

Atteintes glomérulaires

A dépôts organisés

 Amylose immunoglobulinique (AL) :
A l‟exception du cerveau, tous les organes peuvent être atteints au cours de l‟amylose AL systémique. La distribution des dépôts variant d‟un patient à un autre, la présentation clinique de la maladie est protéiforme, l‟atteinte rénale et cardiaque étant généralement au premier plan. Les présentations les plus typiques, telles que la macroglossie, l‟hématome périorbitaire et la pseudo-hypertrophie musculaire, sont relativement rares. Une atteinte des nerfs périphériques ou du système nerveux autonome est présente chez environ 20 % des patients [15, 44].
L‟atteinte rénale se manifeste typiquement par un syndrome glomérulaire (protéinurie > 1 g/j constituée majoritairement d‟albumine), un syndrome néphrotique et une IR chronique dans la moitié des cas. La présence d‟une hématurie ou d‟une hypertension artérielle est inhabituelle. A l‟échographie rénale, les reins apparaissent globuleux et augmenté de taille. Le diagnostic histologique de l‟amylose AL est indispensable. Il repose en première intention sur l‟analyse d‟une biopsie non invasive (glandes salivaires accessoires ou graisse abdominale) et à défaut celle d‟un organe profond. Le rendement diagnostique de la biopsie rénale dans l‟amylose AL est proche de 90 %. En MO les dépôts prédominent dans les glomérules. Ils sont positifs à la coloration rouge Congo et présentent une biréfringence vert-jaune en lumière polarisée. L‟IF permet de déterminer la nature des chaines légères déposées. Il s‟agit plus souvent de CL de type lambda. En ME les dépôts ont une organisation typique en fibrilles de 7 à 10 nm de diamètre, disposées en tout sens. L‟atteinte cardiaque est un facteur pronostique majeur au cours de l‟amylose AL associée à une médiane de survie de six mois sans traitement. Elle se caractérise par une cardiopathie hypertrophique restrictive évoluant vers l‟insuffisance cardiaque terminale, fréquemment responsable de troubles du rythme ou de la conduction [15, 44, 91].
 Glomérulonéphrite fibrillaire pseudo-amyloïde (GFPA) et la glomérulonéphrite immunotactoïde (GOMMID) :
La présentation clinique de ces deux entités n‟est pas différente, avec une protéinurie glomérulaire non sélective de rang néphrotique dans deux tiers des cas et une hématurie microscopique fréquente. L‟hypertension artérielle et l‟insuffisance rénale chronique sont communes. L‟insuffisance rénale progresse rapidement vers le stade terminal dans 50 % des GFPA.
Elle est plus rare et d‟évolution plus lente dans les GOMMID. À l‟histologie ces deux formes sont rouge Congo négatif ; différence principale avec les dépôts amyloïdes. En ME, pour la GFPA les fibrilles sont rectilignes disposées au hasard évoquant donc l‟amylose, alors que pour la GOMMID les dépôts sont constitués de microtubules fréquemment rectilignes, avec une lumière centrale bien visible [91].
 Glomérulonéphrites des cryoglobulinémies de type1 et type 2 :
La présentation clinique est celle d‟un syndrome glomérulaire avec protéinurie, hématurie et HTA. Chez 20 à 30 % des patients, il s‟agit d‟un syndrome néphritique aigu, avec hématurie macroscopique, protéinurie massive, HTA, IR aiguë, parfois oligurique. L‟atteinte rénale est en général précédée d‟autres signes de vascularite cryoglobulinémique : purpura cutané, arthralgies, syndrome de Raynaud, ou neuropathie périphérique. L‟association à une consommation du complément (CH50 bas et effondrement de la fraction C4) doit faire évoquer le diagnostic et chercher la présence d‟une cryoglobulinémie. À l‟histologie en MO l‟aspect typique est celui d‟une GNMP. En ME, ils prennent souvent l‟aspect de microtubules (formant des images en cocarde dans les cryoglobulinémies de type II), voire de cristaux (cristalcryoglobulinémie) dans les cryoglobulinémies de type I [15].

À dépôts non organisés

 Maladie de dépôts d’Ig monoclonales de type Randall (MDIM) :
La MDIM se caractérise comme l‟amylose par une atteinte systémique. L‟atteinte rénale quasi constante se manifeste par une insuffisance rénale progressive associée à un syndrome glomérulaire. Un syndrome néphrotique, une hématurie microscopique et une HTA sont présent dans la moitié des cas. Chez certains patients les manifestations rénales se limitent à une insuffisance rénale, souvent sévère, accompagnée d‟une HTA et d‟une protéinurie ne dépassant pas 0,5 g/jour, avec souvent un retard diagnostique important. Les atteintes extrarénales intéressent surtout le foie, le coeur, le système nerveux périphérique et de façon plus rare le poumon, le pancréas ou la thyroïde. L‟âge de découverte se situe vers 60 ans. Le diagnostic est en général affirmé par la biopsie rénale. Elle met en évidence en MO un épaississement des membranes basales tubulaires, surtout distales, prenant un aspect rubané, avec des dépôts PAS positifs. Au niveau glomérulaire la lésion évocatrice est la glomérulosclérose nodulaire, présente dans environ 60 % des cas de LCDD, et quasi constante dans les HCDD. Parfois un épaississement des membranes basales glomérulaires et de la capsule de Bowman ou une hypertrophie mésangiale est retrouvé.
En IF les dépôts d‟Ig sont linéaires non organisées le long des membranes basales tubulaires, glomérulaires et de la capsule de Bowman. Ils sont également localisés au sein des lésions nodulaires glomérulaires. En ME, les dépôts denses, osmiophiles ont un aspect linéaire, finement granulaire caractéristique [15, 26].
 Glomérulonéphrite à dépôt non organisées d’Ig monoclonales de type non Randall :
Elles sont de découverte récente. Survenant après 50 ans, elles se manifestent par une protéinurie souvent néphrotique, avec hématurie microscopique, IR et HTA dans plus de 50 % des cas. Une activation du complément par la voie classique ou alterne est présente dans un quart des cas, sans cryoglobulinémie détectable.
L‟examen de la biopsie rénale en MO montre souvent un aspect de GN endocapillaire, de GNMP ou de GEM atypique. En IF, les dépôts
sont granulaires, constitués le plus souvent d‟IgG3 ou d‟IgG1, souvent , rarement d‟une IgM monoclonale ou de CL isolées. En ME ces dépôts sont discontinus et ont un aspect amorphe, non organisé. Contrairement au syndrome de Randall, aucun dépôt péritubulaire ou vasculaire n‟est visible [15, 64].

Glomérulopathies à C3

Récemment, il a été rapporté quelques observations remarquables par l‟association d‟une gammapathie monoclonale (le plus souvent IgGk) à une GNMP avec dépôts glomérulaires isolés de C3 sans dépôt d‟Ig monoclonale associée, avec ou sans hypocomplémentémie sérique. Les manifestations rénales sont dominées par une IR sévère, avec hématurie microscopique, protéinurie abondante et syndrome néphrotique dans la moitié des cas. Une activité anti-facteur H est parfois détectée. Ces néphropathies sont non liées au dépôt de l‟IG monoclonale, mais probablement secondaires à l‟activation locale ou systémique de la voie alterne du complément via une activité auto-anticorps de l‟Ig monoclonale. Le pronostic rénal apparaît sombre, avec une évolution quasi-inéluctable vers l‟IRT, en dépit de la chimiothérapie [15, 16].

Formes associées

Différentes formes d‟atteintes rénales associées sont décrites dans la littérature. L‟association d‟une NCM et d‟une MDIM de type Randall a été rapportée dans 32% des cas dans une série [59], celle d‟une amylose AL et d‟un MDIM de type Randall chez une dizaine des patients [92]. L‟association d‟une GFPA et de MDIM de type Randall est également décrit [92].

Formes topographiques

Une insuffisance rénale fonctionnelle (IRF) et une insuffisance rénale obstructive lithiasique peuvent aussi se voir au cours du MM.

Les moyens symptomatiques

Ces moyens sont :
 L‟alcalinisation des urines pour obtenir un pH urinaire supérieur ou égale à 7 par l‟eau de Vichy ou par du bicarbonate de sodium par voie orale ou intraveineux (IV)
 Les moyens de correction de l‟hypercalcémie :
 Hyperhydratation par du sérum salé isotonique
 Diurétiques de l‟anse : furosémide
 Calcitonine en injectable à la dose de 100UI/jour en deux prise
 Biphosphonates : Pamidronate (AREDIA°), acide zoledronique (ZOMETA°),
 La colchicine qui réduit l‟agrégation de la protéine Tamm-Horsffal
 Carbonates de calcium, Vitamine D3,
 Les néphroprotecteurs et les anti-HTA : IEC, ARAII
 Erythropoïétine recombinante (EPO)
 L‟épuration des CL qui peut se faire soit par échanges plasmatiques (plasmaphérèse) soit par hémodialyse grâce à des membranes de très haute perméabilité. Des membranes de très large perméabilité aux protéines (Gambro HCO1100) réduiraient de façon efficace les CL libres circulantes. Des dialyses quotidiennes à l‟aide de membranes dotées de capacités d‟adsorption, telles que le BK-F 2.1 de Toray, ou par technique d‟hémodiafiltration seraient également efficaces dans l‟épuration des CL.

Le traitement de Fond

La chimiothérapie conventionnelle

Elle est essentiellement basée sur la corticothérapie et les agents alkylants.
 Les corticoïdes :
La prednisone ou la dexaméthasone sont utilisées à forte dose, jusqu‟à 80mg par jour pour la prednisone et 40 mg par jour pour la dexamethasone. La corticothérapie a un effet pro-apoptotique sur les plasmocytes tumoraux favorisant une reduction de la synthèse des Ig monoclonales. Elle a en plus une action anti-inflammatoire sur les lesions tublo-interstielles de la NCM.
 Les alkylants :
Le Melphalan (ALKERAN°) empêche la prolifération plasmocytaire. Il est administré à la posologie de 0,25 mg/kg et par jour sur quatre jours chaque mois. Il est recommandé de diminuer de 25 % la posologie de Melphalan chez les patients insuffisants rénaux (Clcr < 30 ml/min). Ces principaux effets secondaires sont les troubles digestifs en rapport avec une mucite et une toxicité hématologique.
Le Cyclophosphamide (Endoxan°) contrairement au Melphalan ne nécessite pas d‟adaptation posologique si la clairance est supérieure à 10ml/min. Sa toxicité est principalement hématologique et vésicale.
Pendant plus de 40 ans l‟association Melphalan-Prednisone (protocole d‟Alexanian ou MP) était le traitement classique du MM [2]. Le Cyclophosphamide et la Dexaméthasone ont montré leur efficacité dans le traitement des MM réfractaires ou résistant au MP [22].
 Autres :
D‟autres produits tel que la Vincristine, le BCNU (CARMUSTINE°), l‟Adriamycine ont été utilisées dans des protocoles de ploychimiothétapie dans le MM. Tout de même ils n‟ont pas demontré de supériorité en terme de survie par rapport au MP [76, 88].

Les nouvelles molécules

L‟introduction de nouvelles thérapies a révolutionné la prise en charge du myélome multiple. Ils sont actuellement considérés comme la chimiothérapie de première ligne dans la thérapie d‟induction ou de maintenance du myélome multiple . Il s‟agit des inhibiteurs du protéasome et des immomodulateurs ou « imides ».
 Les inhibiteurs du protéasome :
Le Bortezomib (VELCADE°) est un inhibiteur du protéasome inhibant la voie NF-kb impliquée dans la production d‟Il-6, cytokine nécessaire à la croissance des plasmocytes tumoraux. La pharmacocinétique du bortézomib est indépendante de la FR : il n‟y a donc pas d‟adaptation de dose nécessaire en situation d‟insuffisance rénale. L‟efficacité du Bortezomib en cas d‟insuffisance rénale a été établie par des études [62, 24, 82, 45]. Il s‟administre par voie sous cutanée à la dose de 1,3mg/m2. Ses principaux effets secondaires sont une toxicité neurologique de type sensitif (douleurs, paresthésies, sensations de brûlures, surtout aux pieds) et hématologique avec une thrombopénie quasi-constante.
Un inhibiteur de deuxième génération du protéasome, le Carfilzomib apparaît moins neurotoxique et peut être plus efficace. Il s‟administre par voie veineuse [90].
 Les immunomodulateurs ou les « imides » :
Il d‟agit du Thalidomide, du Lenalidomide (REVLIMID°) et du Pomalidomide. Ils un mécanisme d‟action assez proche : effet anti-tumoral direct, interaction avec le microenvironnement médullaire, anti-inflammatoire et anti-angiogénique.
Le Thalidomide a été le premier à être développé. Le Pomalidomide ne nécessite pas d‟adaptation à la fonction rénale contrairement aux deux autres molécules [21, 36].
 Anticorps monoclonal (Daratunumab) :
Le Daratunumab ( DARZALEX °) est un est un anticorps monoclonal qui a été conçu pour reconnaître et se fixer sur la protéine CD38, qui se trouve en grandes quantités sur les cellules de myélome multiple. En se fixant sur la protéine CD38 présente sur les cellules de myélome multiple, le Daratumumab active le système immunitaire afin de détruire les cellules cancéreuses. Le Daratunumabs s’est révélé efficace dans le traitement du MM chez les patients dont la maladie avait progressé ou réfractaire malgré au moins deux traitements antérieurs [28].

Greffe des cellules souches hématopoïétiques (GSH)

Elle constitue le traitement de référence du MM chez le sujet jeune. Elle est précédée d‟une chimiothérapie intensive. La plupart des études randomisées ayant établi la supériorité des traitements intensifs suivie de GSH par rapport aux chimiothérapies classiques, ont exclu les malades avec IR persistante avérée (créatininémie le plus souvent inferieure a 150 μmol/L). La faisabilité des traitements intensifs avec autogreffe est cependant bien démontrée en cas d‟IR, y compris chez les malades hémodialysés [5, 50].
L‟existence d‟une IR n‟affecte pas la qualité du recueil des cellules souches, la durée d‟aplasie post-greffe, le taux de réponse hématologique ou encore la survie sans rechute après traitement intensif [71, 93]. Il a été suggéré que le traitement intensif pourrait permettre d‟obtenir un taux de réponse rénale plus élevé que les protocoles de chimiothérapie conventionnelle [20, 80].

Table des matières

PREMIERE PARTIE : RAPPELS
1.Généralités
1.1.Définitions
1.2.Epidémiologie
1.3.Rappels
1.3.1.Immunoglobulines
1.3.2.Pathogénie et Physiopathologie du myélome
1.3.3.Classification des atteintes rénales du MM
1.3.4.Physiopathologie des atteintes rénales au cours du MM
2.Signes
2.1.Type de description : Néphropathie à cylindres myélomateux
2.1.1.Circonstances de découvertes
2.1.2.Signes rénaux
2.1.3.Signes extra-rénaux
2.1.4.Évolution – Pronostic
2.2.Formes cliniques
2.2.1.Formes anatomo-cliniques
2.2.2.Formes associées
2.2.3.Formes topographiques
3.Diagnostic
3.1.Positif
3.2.Différentiel
3.3.Etiologique
4.Traitement
4.1.Buts
4.2.Moyens
4.2.1.Les mesures hygiéno-diététiques
4.2.2.Les moyens symptomatiques
4.2.3.Le traitement de Fond
4.2.4.Autres moyens
4.3.Indications
4.3.1.La NCM ou tubulopathie myélomateuse
4.3.2.Le syndrome de Fanconi
4.3.3.L‟Amylose AL
4.3.4.La MDIM de type Randall
4.3.5.Les autres atteintes
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1.Cadre d‟étude
2.Méthode et population d‟étude
2.1.Type d d‟étude
2.2.Population d‟étude
2.2.1.Critères d‟inclusions
2.2.2.Critères de non inclusions
2.3.Paramètres étudiés
2.3.1.Méthode de recueil des données
2.3.2.Description des paramètres étudiés
2.3.3.Définitions des variables opérationnelles
2.3.4.Analyse statistique des données
3.Résultats
3.1.Résultats descriptifs
3.1.1.Prévalence et incidence
3.1.2.Aspects socio-démographiques
3.1.3.Aspects cliniques
3.1.4.Aspects paracliniques
3.1.4.2.Imagerie
3.1.5.En conclusion : Les différents tableaux d‟atteintes rénales
3.1.6.Aspects pronostiques
3.1.7.Aspects thérapeutiques
3.1.8.Aspects évolutifs
3.2.Résultats analytiques
4.Discussion
4.1.Limites de notre étude
4.2.Aspects épidémiologiques et sociodémographiques
4.3.Aspects cliniques
4.3.1.Antécédents et comorbidités
4.3.2.Prise de produits néphrotoxiques et exposition à des toxiques
4.3.3.Signes rénaux
4.3.4.Signes extra-rénaux
4.4.Aspects paracliniques
4.4.1.Biologie
4.4.2.Imagerie
4.4.3.Aspects cytologiques et anatomopathologiques
4.5.Les différents tableaux d‟atteintes rénales
4.6.Aspects pronostiques
4.7.Aspects thérapeutiques
4.7.1.Traitement symptomatique
4.7.2.Traitement de fond
4.8.Aspects évolutifs
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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