ASPECTS ECONOMIQUES DANS LE MELANOME

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Aspects théoriques et médicaux dans le mélanome

Aspects épidémiologiques

A l’échelle d’une population

L’incidence du mélanome ne cesse d’augmenter depuis les années 1960 (+ 270 % en 30 ans), en particulier aux USA, en Europe et en Australie. C’est le 5e cancer chez l’homme (5 % de tous les cancers confondus) et le 6e chez la femme (4 %). Près d’un caucasien sur 50 en développera un dans sa vie. L’incidence en 2007 est de 20,1 pour 100,000 (contre 14,2 en France), il existe par ailleurs un gradient Nord-Sud assez marqué en Europe (environ 50 pour 100,000 en ce qui concerne l’Australie, 6 pour 100,000 en ce qui concerne l’Italie).(5)(6) Le diagnostic est porté à 57 ans en moyenne, avec une majorité d’hommes (sex ratio de 1,5).(7) [Figure 1]

Facteurs de risque

En ce qui concerne les risques extrinsèques, l’exposition solaire joue le plus grand rôle, en particulier l’exposition intermittente et les coups de soleil dans l’enfance. Les UV artificiels, en cabine à UV notamment, mais y compris ceux utilisés en PUVAthérapie(8), présentent un risque (OR à 1,16 pour les cabines à UV sur le risque de mélanome).(9) On remarque que dans la tranche d’âge 15-50 ans, l’incidence chez les femmes est supérieure à l’homme aux États-Unis supposant un lien de causalité avec les UV artificiels utilisés à visée esthétique. En effet, un peu moins d’un tiers des américaines de cet âge utiliserait les UV artificiels dans ce but, et la moitié de manière fréquente.(7)(10) Ces données sont probablement superposables aux populations européennes, bien que moins étudiées. En Italie, par exemple, l’exposition solaire est associée à 3,8 % des cas de mélanome et particulièrement chez la femme jeune.(11) De plus, on sait qu’il existe des différences comportementales entre les deux sexes en ce qui concerne la protection solaire : les femmes préférant l’utilisation d’écrans solaires, alors que les hommes ont tendance à plutôt à porter des vêtements longs ou à rester à l’ombre.(12)
En ce qui concerne les risques intrinsèques, ce sont les naevi qui constituent la plus grande inquiétude. Leur taille, leur nombre et leur atypicité sont autant de facteurs de risque de développer un mélanome, qui est 7 fois supérieur lorsque le nombre de naevi est plus élevé que 100 par exemple.(13) Dix pour cent des caucasiens présentent par ailleurs des naevi atypiques.(7) Environ 10 % des mélanomes surviennent dans des familles avec une histoire carcinologique semblable. Les mutations de CDKN2A, CDK4, RB1 ou MITF sont beaucoup plus rares.(14) L’immunosuppression joue certainement un rôle.(15)
Il est vrai que les mélanomes sont plutôt rares dans les populations à peau foncée, le risque étant divisé par 10 environ, mais ces dernières n’en sont pas exemptes, en particulier les mélanomes muqueux ou acrolentigineux. De plus, on sait que le pronostic de ces patients est plus sombre. (7)
La mutation la plus connue, impliquée dans les mélanomes familiaux, est CDKN2A, résultant dans une perte de fonction régulatrice de p16. Une mutation similaire, CDK4, a elle-aussi été identifiée. Bien que le risque soit plutôt faible en présence des mutations BRCA1 et 2, p53 et RB1, il est tout de même présent. Enfin, le xeroderma pigmentosum, une maladie avec défaut de réparation de l’ADN, rencontre un risque multiplié par 1000 pour l’apparition de carcinomes cutanés (entre 700 et 4800) et de mélanome (entre 370 et 2300), en particulier chez les très jeunes patients.(16)(17)
Un antécédent de mélanome est en soi un sur-risque d’en avoir un autre, et c’est d’autant plus vrai dans l’année suivant le diagnostic. Ce dernier est aussi présent pour d’autres types de cancer comme les autres carcinomes cutanés mais aussi les hémopathies de type LLC ou LNH par exemple.(18)

Projections

En 2011, un peu plus de 65000 cas de mélanomes ont été signalés dans le monde, soit une incidence de 19,7 pour 100,000 habitants. Cette dernière a doublé entre 1982 et 2011 ce qui fera environ 112000 nouveaux cas de mélanome détectés en 2030. On peut tenter de transposer ces chiffres à la France puisque cette dernière présente une évolution et une incidence proches. Un peu moins de 10000 décès liés au mélanome y seront recensés par an.(19)

Aspects génétiques et de biologie moléculaire

Le gène BRAF est situé sur le chromosome 7q34 et code pour une sérine-thréonine kinase cytoplasmique activant la voie de signalisation des MAP kinases ou Mitogen-Activated Protein kinase. Lorsque cette voie est dérégulée, il en résulte une prolifération cellulaire accélérée et incontrôlée, une résistance à l’apoptose et une progression tumorale.
La mutation activatrice la plus fréquente (environ 90 %) de BRAF est la mutation T1799A (transversion d’un T en A au nucléotide 1799) résultant de la substitution d’une valine à un acide glutamique en position 600 de la séquence protidique, soit V600E. D’autres mutations comme V600K, associée à une mortalité supérieure, V600M, V600R, V600D ou V600G sont plus rares.(20) Cette mutation est présente dans 7 à 8 % de tous les cancers, majoritairement dans les cancers papillaires de la thyroïde (45 %) et le mélanome (40 à 60 %). On retrouve cette mutation à la marge dans les cancers ovariens (35 %), les gliomes de type astrocytome pilocytique (60-80 %), les cancers colorectaux (5-15 %), les cancers non à petites cellules (1 à 3 %), les carcinomes hépatobilliaires (0 à 23 %) ou encore dans les leucémies à tricholeucoytes.(21)
Dans le mélanome, les mutations de BRAF, et de NRAS (15-25 % des mélanomes), sont communes. Elles sont mutuellement exclusives. Cette mutation est associée à une exposition solaire intermittente, aux patients plus jeunes (en-dessous de 55 ans). Les données scientifiques sont insuffisantes pour corréler la mutation à une évolution métastatique particulière. En revanche, la mutation BRAF n’est présente quasi-exclusivement que dans les mélanomes cutanés, principalement sur le tronc (63,9 %), les ceintures (50 %), plus rarement sur les extrémités. Les mélanomes uvéaux ne présentent jamais la mutation BRAF.(21)
La recherche de la mutation peut s’effectuer par méthode immunohistochimique, mais cette dernière a rapidement été supplantée par la recherche génétique par biologie moléculaire du fait d’une plus grande sensibilité, d’autant qu’une plus faible quantité de matériel est nécessaire.(21) Cependant, dans les situations où un traitement doit être instauré très rapidement, l’immunohistochimie peut avoir sa place, à ne considérer qu’en cas de positivité bien sûr. Elle ne détecte que la mutation V600E de BRAF.(22)
Par ailleurs, la mutation de c-KIT est présente dans moins de 1 % des mélanomes, en particulier les mélanomes muqueux ou des extrémités.(14)

Aspects thérapeutiques dans le mélanome

Molécules et techniques disponibles

L’ipilimumab

L’ipilimumab est un anticorps monoclonal humain anti-CTLA4, dirigé contre l’antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique. Son action entraîne l’activation des lymphocytes T en bloquant le signal inhibiteur véhiculé par CTL4, leur prolifération et leur infiltration dans la tumeur.
Ce dernier est indiqué dans le traitement des patients atteints de mélanome avancé ou de carcinomes à cellules rénales, seul ou en association au nivolumab. La dose recommandée, dans le mélanome avancé, est de 3 mg/kg IV, toutes les 3 semaines pour un total de 4 cures, associée au nivolumab à la dose de 1 mg/kg. Ensuite une phase de monothérapie par nivolumab est possible. Cette pratique possède l’AMM pour les patients atteints d’un mélanome métastatique, en bon état général, sans lésion cérébrale.
Les effets secondaires sont très fréquents et le plus souvent d’ordre immunologique : des effets digestifs dans 30 % des cas dont des colites, une atteinte hépatique dans 5 % des cas avec cytolyse ou hépatite aiguë, une atteinte cutanée importante dans plus de 40 % des cas avec des cas décrits de nécrolyse épidermiques toxiques, des neuropathies sensitives ou motrices (< 5 %), des néphrites, pneumopathies inflammatoires, pancréatite, myocardites non-infectieuses, hypophysites, thyroïdites…(23)
De l’étude MDX010-20 qui a montré initialement une survie supérieure à un an chez un cinquième des malades à l’étude de J. Larkin du Royal Marseden NHS Foundation Trust en 2019 montrant une survie supérieure à cinq ans chez un quart des malades, l’efficacité de ce traitement a longuement été étudiée et a été largement démontrée.(24)(25)

Les immunothérapies anti-PD1

Les anti-PD1 disponibles dans la prise en charge du mélanome sont au nombre de deux : le nivolumab et le pembrolizumab. Il s’agit d’anticorps monoclonaux humains de type IgG4 ciblant le récepteur PD1 et bloquant sa liaison avec les ligands PDL1 et PDL2 (ce qui induit normalement une régulation négative des cellules T).
Le nivolumab est aussi indiqué en traitement adjuvant dans le mélanome, pour les cancers bronchiques non à petites cellules, le carcinome à cellules rénales, le carcinome urothélial, le lymphome de Hodgkin, les cancers épidermoïdes cutanés ou ORL. La posologie est de 240 mg toutes les deux semaines ou 480 mg toutes les quatre semaines. Les effets secondaires sont superposables à l’ipilimumab mais avec une fréquence bien inférieure.(23) L’efficacité thérapeutique n’est plus à redire non plus avec une médiane de survie sans progression de 1 an en combinaison avec l’ipilimumab initialement voire même 5 ans selon la même étude de Larkin.(26) L’efficacité du nivolumab seul n’est pas nulle non plus avec une médiane de survie de près de 3 ans et demi lorsqu’il est utilisé seul.(25)
En ce qui concerne le pembrolizumab, les informations valables sur le nivolumab le sont aussi pour lui. La différence réside dans la posologie qui est de 200 mg toutes les trois semaines ou 400 mg toutes les six semaines. [Tableau I]

Prise en charge d’un patient présentant un mélanome au stade III

La technique du ganglion sentinelle avant l’arrivée des nouvelles thérapies

La réalisation de la technique du ganglion sentinelle n’était que peu fréquemment réalisée. En effet, en cas de positivité et réalisation d’un curage, on s’assurait d’un meilleur contrôle local de la maladie avec une augmentation de la survie sans récidive mais sans modifier la survie globale in fine. Avant l’arrivée des nouvelles thérapies, le curage complémentaire à une technique positive du ganglion sentinelle n’était pas supérieure à un suivi simple, au prix, en plus, de lymphœdèmes parfois très gênants, ou d’autres complications.(30)(31) Toutefois, les nouvelles études concernant les thérapies ciblées et immunothérapies en adjuvant ont rebattu les cartes.

La technique du ganglion sentinelle après l’arrivée des nouvelles thérapies

En cas de positivité de la technique du ganglion sentinelle, il n’existe pas d’indication systématique à réaliser un curage et ce dernier sera à discuter au cas par cas en RCP.(32) Avant de réfléchir à la suite de la prise en charge, la mutation de BRAF sera à rechercher. Dans tous les cas, de l’immunothérapie de type PD1 (nivolumab ou pembrolizumab) est recommandée en adjuvant.(33)(34)(32) En présence d’une mutation de BRAF, l’association dabrafénib et trametinib s’ajoute à l’arsenal thérapeutique sans qu’il soit possible de recommander l’un ou l’autre des traitements en l’absence de données solides.(35)(32) C’est d’ailleurs aussi le cas entre le nivolumab et le pembrolizumab. Dans tous les cas, l’interféron n’a plus sa place dans cette prise en charge. La durée du traitement adjuvant est de un an. La surveillance par imagerie sera faite tous les 3 ou 6 mois par scanner corps entier ou TEP.(32)

Prise en charge d’un patient présentant un mélanome métastatique ou non résécable

La prise en charge, comme celle de tout cancer avancé, doit être discutée en RCP avec le dispositif d’annonce et la mise à disposition de soins de support ainsi qu’une coordination ville-hôpital. Ensuite, on s’attardera à remettre au patient son plan personnalisé de soins, comme dans tous les cancers. Par ailleurs, à chaque fois que cela est pertinent et possible, il faudra informer le patient de la possibilité de conservation de ses gamètes. La prise en charge thérapeutique ne pourra débuter qu’après la recherche de la mutation BRAF V600.(22)
En son absence, on proposera au patient un traitement par immunothérapie de type anti-PD1 voire une association de nivolumab et d’ipilimumab s’il est en bon général avec peu de comorbidités. En cas de réponse complète cliniquement et par imagerie à 6 mois, on pourra discuter l’arrêt de traitement en RCP et avec le patient. En cas de réponse partielle avec stabilisation prolongée au-délà de 6 mois, il conviendra de ré-évaluer la balance bénéfice/risque de la poursuite éventuelle du traitement ou de son arrêt avec la destruction des cibles résiduelles. En cas d’échec du traitement, l’ipilimumab peut théoriquement être utilisé mais les chimiothérapies cytotoxiques sont le plus souvent proposées si l’état général du patient le permet. En fonction de son souhait et de son état clinique, on pourra éventuellement discuter l’arrêt de traitement.(22)
En cas de mutation, ce sont bien sûr les associations d’anti-BRAF et d’anti-MEK qui seront à utiliser. Toutefois, en cas d’évolutivité lente et de masse tumorale limitée, on pourra parier sur l’immunothérapie de type anti-PD1. En cas d’échec des anti-BRAF et anti-MEK, on discutera une seconde d’immunothérapie de type anti-PD1, voire ensuite l’ipilimumab ou les chimiothérapies cytotoxiques.(22)
Dans les cas d’une métastase unique ou de métastases peu nombreuses, il conviendra, chaque fois que cela est possible, en RCP, de proposer une technique destructice de la cible, soit par chirurgie, par radiothérapie ou d’autres techniques ablatives. Sur avis d’expert, un traitement systémique peut être proposé initialement afin d’en réduire le volume. Pour ce qui est des métastases cérébrales, jusqu’à 5, en fonction de leurs tailles, le traitement de référence est le traitement local destructeur par chirurgie ou stéréotaxie. Les inhibiteurs des MAP kinases sont à arrêter de 1 à 3 jours avant et de 1 à 3 jours après l’irradiation conventionnelle (ce délai est rapporté à 1 jour en cas de radiothérapie stéréotaxique). Toutefois, si la symptomatologie ou le risque éventuel est important, une procédure ablative peut être tentée dans tous les cas, après accord en RCP. Par ailleurs, la radiothérapie panencéphalique est à garder pour les situations palliatives symptomatiques, et n’est que très rarement indiquée.(22)
Il est à noter de plus que du fait des innovations thérapeutiques grandissantes, il conviendra d’envisager systématiquement un essai. Par ailleurs, l’avis d’un oncogériatre pourra être demandé au-delà de 75 ans.

Survie

Avant 2000, la survie du mélanome était de 92,5 % à 5 ans pour le stade I, 74,8 % pour le stade II, 49 % pour le stade III et entre 6 et 17,9 % pour le stade IV. La mortalité était largement supérieure pour les mélanomes de primitif muqueux ou de primitif inconnu.(36)(37) La médiane de survie était de 7,5 mois pour les stades métastatiques.
On estime le nombre d’années de vie perdues entre 15 et 20 selon le sexe et le pays concerné : 19,9 ans pour les Australiens et 22,7 ans pour les Australiennes, 17,9 ans pour les Américains et 20,6 ans pour les Américaines, 18,8 ans pour les Français et 23,1 ans pour les Françaises par exemple.(38)

Aspects économiques dans le mélanome

Notions générales d’économie de la santé

L’évaluation économique des prises en charge médicales est étudiée depuis la fin des années 1970 mais prend un réel essor depuis les années 2000. Schématiquement, on évalue les programmes de santé selon s’ils sont efficients ou non, ou si l’augmentation des coûts (ou « coût incrémentiel ») est parallèle à l’augmentation de gain en terme de survie pour prendre un exemple brut (mais qui nous intéresse particulièrement dans la prise en charge du cancer). Ici, les coûts s’entendent largement puisqu’il ne s’agit pas uniquement de l’argent dépensé pour le malade mais aussi le temps médical et paramédical utilisé par exemple. Il en découle une analyse dite « coût-efficacité » ou « coût-utilité » selon les déterminants de santé étudiés.
Dans une étude « coût-efficacité », on compare les coûts aux résultats obtenus. Dans le cadre des maladies graves, il est ainsi très courant de déterminer le coût nécessaire à une année de vie gagnée.(41) Dans une étude « coût-utilité », on quantifie l’« utilité » par la quantité d’années de vie que les patients seraient prêts à échanger contre une vie plus courte mais de meilleure qualité (on comprend le concept clairement lorsqu’on parle d’oncologie). En anglais, on désigne cela par QALY, soit Quality Adjusted Life Years. Ce type d’étude tend à remplacer les études « coût-efficacité » puisque ces dernières se rapporte l’espérance de vie brute, sans correction de l’état général et des symptômes : il s’agit en fait plus d’un débat philosophique de savoir si l’on veut proposer au patient une espérance de vie la plus longue possible ou bien celle qui lui apportera le moins de désagréments majeurs. (40)
Il existe par la suite une notion dite « willingness to pay » ou consentement à payer. Elle correspond au prix maximal qu’un consommateur est prêt à payer pour l’acquérir. Cette donnée a été adaptée au monde de la santé car il est malaisé de l’appliquer tel quel. Cette approche monétaire est calculée selon deux aides : l’observation des arbitrages monétaires étatiques et d’autre part la méthode d’évaluation contingente consistant à l’évaluation d’un marché fictif. (39)

Introduction relative à la prise en charge du mélanome

Le coût de la prise en charge du mélanome est de 3,3 milliards par an aux Etats-Unis, il s’agit en effet du 5e cancer en terme d’incidence. On sait par ailleurs que l’incidence du mélanome ne cesse de croitre puisqu’il a doublé entre 1982 et 2011. Il est par ailleurs prévu une augmentation des nouveaux cas de mélanome en 2030, soit environ 112 000 nouveaux cas par an, correspondant là-aussi à un doublement voire à un triplement de son incidence, et donc de son coût global parallèlement. (19) [Figure 2] [Figure 3]

Table des matières

. SOMMAIRE
. ENGAGEMENT DE NON-PLAGIAT
. ABREVIATIONS
. INTRODUCTION
. I. ASPECTS THEORIQUES ET MEDICAUX DANS LE MELANOME
. Aspects epidemiologiques
. Aspects genetiques et de biologie moleculaire
. II. ASPECTS THERAPEUTIQUES DANS LE MELANOME
. Molecules et techniques disponibles
. Prise en charge d’un patient au stade III
. Prise en charge d’un patient au stade IV
. Survie
. III. ASPECTS ECONOMIQUES DANS LE MELANOME
. Notions generales d’economie de la sante
. Introduction relative a la prise en charge du melanome
. Cas general des chimiotherapies
. Impact de l’arrivee des nouvelles therapies
. En vraie vie
. IV. MANUSCRIPT
. V. DISCUSSION ET CONCLUSION
. BIBLIOGRAPHI

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