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GENERALITES SUR LA DREPANOCYTOSE
Définition
La drépanocytose est une maladie héréditaire autosomique récessive où les globules rouges renferment une forme anormale de l’hémoglobine, protéine du sang servant à la fixation de l’oxygène, désignée sous le nom d’hémoglobine S ou HbS [1].
Les enfants qui héritent des gènes de la drépanocytose de l’un des deux parents développent la forme hétérozygote (HbA/HbS), responsable du trait drépanocytaire. Ces enfants ne présentent aucun symptôme, mais peuvent transmettre le gène à leur descendance [1].
Les enfants qui héritent des gènes de la drépanocytose de leurs deux parents développent la forme homozygote (HbS/HbS), responsable du syndrome drépanocytaire majeur [1].
Toutefois, des formes graves sont également observées chez les hétérozygotes composites (essentiellement HbS/βthal, HbS/HbD-Punjab, HbS/HbC ou HbS/HbO-Arab) qui sont responsables de syndromes drépanocytaires majeurs, toujours graves sur le plan clinique et hématologique [1]. Figure 1 : Hématies normales et falciformes d’aprés Gomez-Chiari M, Fuselle Puigbert J, Ortega Aramburu J. Drepanocitosis experiencia de un centro. An Pediatr Barc. 2003 ; 58 : 95-9 [5]
Historique
La drépanocytose appelée souvent anémie falciforme touche des millions de personnes, principalement d’origine africaine. Cette maladie est connue depuis très longtemps dans la tradition noire.
En 1910, Herrick et Washburn ont décrit les premiers cas de drépanocytose. Il s’agissait de 2 cas, le premier était un jeune étudiant Jamaïcain dont le sang contenait des globules rouges déformés en forme de croissant ou faucille, le second une servante noire du nom d’E. Anthony, victime d’une douleur abdominale sévère [6,7].
Quant à l’histoire de la drépanocytose à Madagascar [8], en 1954, la première publication concernant la maladie drépanocytaire a été faite par Saugrain, puis par Cavarino deux années plus tard, mais elle a surtout intéressé l’origine des peuples malgaches.
Epidémiologie
La drépanocytose dans le Monde
La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine du sang, la plus fréquente dans le monde, près de 120 millions de personnes seraient porteuse d’une mutation drépanocytaire [9].
Il s’agit d’une maladie grave responsable d’un grand nombre de décès des enfants avant 5 ans jusqu’à 25 à 50% des homozygotes et 5 à 10% des adultes. Il y a une prédominance féminine, les manifestations les plus fréquentes se passent à un jeune âge et cette maladie touche surtout la race noire [8, 10,11].
Figure 2 : Répartition de l’HbS dans le monde d’après Kéclard et al. 2004 : 82
La drépanocytose au sein du continent africain
La répartition géographique du trait drépanocytaire est très similaire à celle du paludisme. Le trait drépanocytaire a un effet protecteur partiel contre le paludisme. Les enfants qui héritent du gène des deux parents, ne bénéficient pas de cette protection. Ils souffrent, en outre, d’effets graves de la drépanocytose et beaucoup d’entre eux décèdent avant d’atteindre l’âge de la procréation [9].
Le trait drépanocytaire est largement répandu chez les populations originaires d’Afrique équatoriale, du bassin de la Méditerranée et d’Arabie Saoudite. La zone de fréquence maximale correspond à une partie de l’Afrique Occidentale, toute l’Afrique Equatoriale, Madagascar, Ceylan et l’Inde. Elle représente ce que Lehmann a appelé « la ceinture sicklémique ». En Afrique, cette zone s’étend du sud du Sahara à la rivière du Zambèze autrement dit du 15ème parallèle Nord au 20ème parallèle Sud [3].
En dehors de la « ceinture sicklémique », ces taux sont plus faibles, se situant entre 1 et 2 % en Afrique du Nord, et en dessous de 1 % en Afrique australe. Dans des pays comme le Cameroun, la République du Congo, le Gabon, le Ghana et le Nigéria, les taux de prévalence varient entre 20 et 30 %, tandis que dans certaines régions de l’Ouganda, ils atteignent 45 % [3].
Dans les pays où la prévalence du trait drépanocytaire est supérieure à 20 %, la maladie affecte environ 2 % de la population [10].
L’hémoglobine S est rencontrée à un taux moindre au Sahara, en Afrique du Nord, dans la vallée du Nil, et sur la partie Orientale de la rive Nord de la Méditerranée (de l’Italie au Liban à l’exclusion de la France et de l’Espagne). Un taux faible est trouvé dans le Proche Orient et dans la zone centrale et septentrionale des Indes. Ce taux est plus faible chez les noirs américains que celui observé en Afrique [12,13].
La drépanocytose en dehors du continent africain
Drépanocytose et thalassémies sont aujourd’hui des affections devenues fréquentes en Europe occidentale, et leur distribution à travers les divers pays européens témoigne de liens culturels de l’histoire coloniale [11]. La drépanocytose est la plus fréquente des maladies génétiques en France, 6 000 à 7000 personnes sont atteintes de syndrome drépanocytaire majeur et chaque année, plus de 250 cas de ces syndromes ont été dépistés. Au Royaume-Uni, par an, 140 à 175 naissances d’enfants sont atteints de syndromes drépanocytaires majeurs et 10 à 25 enfants thalassémiques majeurs ou intermédiaires [14]. En Allemagne, 300 patients sont atteints de syndromes drépanocytaires majeurs répartis dans une centaine d’hôpitaux [15]. En Belgique, sur 23136 tests pratiqués de 1994 à 1998, 11 syndromes drépanocytaires majeurs et un cas de thalassémie majeure ont été détectés. Tous les porteurs d’HbS (au total 277) avaient au moins un parent originaire d’Afrique subsaharienne [16]. Aux Pays-Bas, la projection ferait état d’environ 800 cas de syndromes drépanocytaires majeurs répartis sur tout le pays. En Espagne, les cas de syndromes drépanocytaires majeurs sont encore rares mais tendent à se multiplier avec l’immigration [17]. L’histoire coloniale du Portugal est plus ancienne et la mutation drépanocytaire s’y est introduite à partir du bassin méditerranéen entre les VIIIe et XIIIe siècles, puis de l’Afrique et s’est diluée dans l’ensemble de la population [9]. La drépanocytose indigène est fréquente dans le sud de l’Italie (800 cas connus), la Grèce, et l’Albanie.
Enfin, la drépanocytose se rencontre dans les pays d’émigration africaine massive, sur le continent américain : les Etats Unis, le Brésil, les Antilles. Déjà en 1980, Schneider avançait que la drépanocytose touchait 7% environ de la population noire aux Etats Unis.
La drépanocytose à Madagascar
Le taux de prévalence de la drépanocytose est élevé à Madagascar, qui fait partie de la ceinture sicklémique. L’Institut Pasteur de Madagascar a effectué 1.139 tests d’Emmel entre le 1er Mars 2000 et le 1er Mars 2005. Le résultat a révélé que 15% des tests sont positifs. Les études faites sur la prévalence de la drépanocytose à Madagascar, ont montré que les zones de fortes endémicités se trouvent sur la partie Sud Est : Mananjary, Manakara, Vangaindrano, Vohipeno, Farafangana, Ambositra, ainsi que les parties Est et Nord Est : Brickaville, Vatomandry, Mahanoro, Toamasina, Sainte Marie, Maroantsetra, Antalaha, Sambava, Vohemar, Ambanja [7].
La prévalence générale respectivement trouvée pour les formes AS et SS était de 9,4% et 0,2%. La zone à risque pour la drépanocytose était le site de Farafangana qui présentait les fréquences les plus élevées avec respectivement pour les formes AS à 18,7% et SS à 0,7%. Les ethnies individualisées comme facteur de risque vis-à-vis de la drépanocytose étaient les Antaifasy et les Antaisaka alors que les ethnies les moins associées à la drépanocytose étaient les Mahafaly et les Merina [7].
Physiopathogénèse
La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine. Elle est due à la mutation du sixième codon de la chaîne ß-globine (ß6 Glu → Val), donnant une hémoglobine anormale appelée hémoglobine S (Hb S) [6].
L’hémoglobine S a la propriété, sous sa forme désoxygénée de se polymériser pour former des fibres intracellulaires qui déforment le globule rouge en lui donnant sa forme caractéristique en faucille ou feuille de houx, le drépanocyte [6].
Le globule rouge ainsi déformé a deux particularités : il perd ses propriétés de déformabilité et d’élasticité nécessaires pour passer à travers les petits vaisseaux de l’organisme, entrainant une vaso-occlusion, et il est ainsi plus rapidement détruit qu’un globule rouge normal, expliquant l’anémie hémolytique.
Plusieurs facteurs susceptibles d’affecter le processus de polymérisation ont été identifiés. Le premier est la modification, même faible, de la concentration intra érythrocytaire des molécules d’hémoglobine S ; le second est l’interruption de la croissance du polymère par toute molécule autre que l’hémoglobine S s’intercalant dans la fibre, notamment l’hémoglobine fœtale [6].
Le rôle protecteur de l’hémoglobine fœtale est bien illustré chez les enfants drépanocytaires qui naissent avec un taux d’hémoglobine fœtale largement supérieur à celui de l’hémoglobine S et ne deviennent malades que lorsque le taux d’hémoglobine S est supérieur à celui de l’hémoglobine fœtale.
Figure n°03 : Mécanisme physiopathologique d’après Labie D, Elion J. Génétique et physiopathologie de la drépanocytose: éditions 2003 [18]
Expression clinique de la maladie drépanocytaire
Trait drépanocytaire (hétérozygotes)
La forme hétérozygote ne s’exprime pas ou très peu. Elle n’entraîne pas de menace vitale. Les auteurs africains anglophones et les américains considèrent le trait drépanocytaire comme pratiquement négligeable. A l’opposé, les auteurs africains francophones sont plus réservés, arguant que les hétérozygotes peuvent présenter des symptômes mineurs [15].
Syndromes drépanocytaires majeurs (homozygotes)
Il existe une grande hétérogénéité dans l’expression phénotypique des syndromes drépanocytaires majeurs. Environ 15 % des patients atteints de ce syndrome développent une maladie grave. Tous les patients, y compris ceux chez qui l’évolution de la maladie paraît bénigne, sont exposés à la survenue brutale et imprévisible de complications vaso-occlusives pouvant engager le pronostic vital [16].
La drépanocytose a une expression variable suivant les patients.
– Les syndromes drépanocytaires qui découlent de l’anémie hémolytique chronique, à l’origine de crises anémiques aigues, de troubles nutritionnels, d’hypersplénisme, de troubles lithiasiques des voies biliaires et de troubles du métabolisme du fer. Le paludisme s’avère particulièrement grave du fait qu’il induit des anémies profondes [17].
– Le tableau infectieux : type septicémies à pneumocoques, ostéites à salmonelles, et les agressions par Haemophilus ou par les Mycoplasmes, ou les affections parasitaires comme le paludisme.
– Les crises vaso-occlusives aigues : les crises algiques osseuses, d’intensité, fréquence et durée variables, affectant le rachis, le thorax, les membres, et par les autres localisations qui sont rares mais redoutables : atteinte rénale, priapisme douloureux, atteinte placentaire, syndrome thoracique aigu qui peut mettre en jeu le pronostic vital.
– Les atteintes viscérales évolutives résultent de l’ischémie : rétinopathie, artériopathie cérébrale, hépatopathie, cardiopathie ou néphropathies ischémiques, ulcères de jambes.
– Les séquelles sont représentées par les nécroses antérieures aseptiques, touchant le fémur ou l’humérus, les syndromes restrictifs pulmonaires, les déficits moteurs neurosensoriels (cécité, surdité), l’impuissance.
– Les aspects psychopathologiques de la maladie, générés par la souffrance chronique, la dépendance envers les antalgiques, et l’impuissance devant la hantise d’une mort prématurée [16, 17, 19, 20].
Aspects cliniques en fonction de l’histoire naturelle de la maladie
L’apparition des manifestations cliniques est fonction du stade de l’histoire naturelle de la maladie, qui peut schématiquement être divisée en 4 étapes :
– la période néonatale (0 à 3 mois), asymptomatique, car le nouveau-né est protégé par la présence de l’hémoglobine fœtale ;
– la petite enfance, des manifestations cliniques graves peuvent survenir dès l’âge de 3 mois, et les 5 premières années de vie sont la période où le pronostic vital est mis en jeu. les complications sont la séquestration splénique aiguë responsable de l’anémie la plus fréquente et la plus grave à cet âge, les infections particulièrement celles causées par Streptococcus pneumoniæ, et les crises vaso-occlusives qui concernent préférentiellement les mains et les pieds (syndrome pieds-mains) ;
– l’adolescence pendant laquelle les crises vaso-occlusives osseuses hyperalgiques dominent la symptomatologie; les accidents vasculaires cérébraux et les syndromes thoraciques aigus sont plus rares mais de pronostic plus sévère ;
– l’âge adulte au cours duquel les crises douloureuses osseuses et les syndromes thoraciques aigus sont les principales causes d’hospitalisation ; les complications chroniques pouvant toucher pratiquement tous les organes sont une grande part des soins chez les patients les plus âgés. L’amélioration de la prise en charge pédiatrique permet à la majorité des enfants d’atteindre l’âge adulte [21,22].
Diagnostic de la mutation drépanocytaire
Test de visualisation des hématies falciformes
Le test de falciformation des hématies, appelé test d’Emmel, analyse cytologique, consiste à visualiser les hématies qui se déforment dans un milieu réduit en oxygène. Il ne permet pas de définir le statut drépanocytaire.
Mise en évidence de l’HbS
Le diagnostic de drépanocytose repose dans tous les cas sur l’identification formelle de l’HbS par des techniques électrophorétiques notamment l’isoélectrofocalisation qui sépare les fractions d’hémoglobine selon leur pH isoélectrique, les électrophorèses en milieu acide ou alcalin qui séparent les fractions d’hémoglobine selon leurs charges et poids moléculaire [22,23].
La chromatographie liquide à haute performance sépare les hémoglobines sur colonne échangeuse de cations.
Test de solubilité en milieu réduit
Le test de solubilité en milieu réduit appelé test d’Itano est basé sur la solubilité de l’HbS en milieu réduit par l’hydrosulfite de sodium. L’HbS possède une solubilité diminuée en milieu réduit par rapport à l’HbA normale [24, 25].
Le diagnostic prénatal
Il implique un conseil génétique pour les sujets à risque ainsi qu’un dépistage précoce de l’enfant. Le diagnostic se fait par biologie moléculaire mettant en évidence la mutation drépanocytaire.
Aspects thérapeutiques
Les principes généraux du traitement reposent essentiellement sur une attitude préventive.
Traitements préventif et curatif, universels aux malades qu’ils soient peu ou très symptomatiques
– Une hydratation abondante : cette consigne simple d’hygiène de vie est applicable à tout âge et majorée en cas d’efforts importants, de risque de déshydratation, de réchauffement du climat, d’infection et de début de vaso-occlusion.
– La prévention de toutes les infections en particulier les infections pneumococciques (Pénicilline V et vaccin anti-pneumococcique).
– Un programme vaccinal élargi : en plus du calendrier vaccinal habituel, les vaccinations recommandées chez le patient drépanocytaire sont le vaccin anti-pneumococcique, anti-méningocoque C, anti-Hæmophilus, anti-hépatite B, DT polio et antigrippal.
– La supplémentation en acide folique se justifie tout au long de l’évolution de la maladie pour favoriser la régénération de globules rouges.
– La recherche de facteurs déclenchant une crise douloureuse et le traitement dès les premiers symptômes notamment les changements de température, les bains d’eau froide, la déshydratation, les infections concomitantes, l’hypoxie (altitude, avion mal pressurisé, long voyage), les stress physiques et psychologiques.
– Le dépistage des complications viscérales par des bilans systématiques (examens biologiques, une radiographie de thorax, une radiographie de bassin de face, un électrocardiogramme, une échocardiographie, une échographie hépatique, une angiographie rétinienne, et tout autre examen indiqué par la clinique (épreuves fonctionnelles respiratoires…).
Thérapeutiques destinées aux patients affectés des complications les plus graves
Ces traitements sont la transfusion, l’ hydroxyurée et la greffe de moelle.
Transfusion sanguine
Elle permet de corriger le déficit quantitatif en transporteur d’oxygène et de diluer les hématies déformables. Il est préférable de pratiquer un échange transfusionnel ponctuel, associant de façon isovolémique une saignée à une transfusion, plutôt qu’une transfusion simple [26, 27].
Toutefois, elles ne sont pas sans présenter des complications pouvant être graves, comme la surcharge en fer, la contamination virale, l’allo immunisation complexe pour une minorité des patients. Elles seront ainsi limitées au maximum.
Hydroxyurée
L’hydroxyurée est une molécule bien tolérée qui réactive la synthèse d’HbF. Les molécules d’HbF atténuent la polymérisation de l’HbS car elles ne s’intègrent pas dans le polymère d’HbS. L’hydroxyurée est réservée aux formes symptomatiques de la maladie [28, 29, 30].
Greffe de moelle.
Pratiquée depuis une vingtaine d’années chez des patients drépanocytaires, c’est le seul traitement curatif à ce jour. Il nécessite dans cette indication un donneur intra-familial HLA-identique. Les prises de greffes s’accompagnent d’une disparition des crises vaso-occlusives, des syndromes thoraciques aigus, de l’anémie. Certains jeunes patients récupèrent une fonction splénique. La vasculopathie cérébrale peut perdurer radiologiquement, mais on n’observe plus d’accident vasculaire cérébral clinique.
En revanche, il existe un risque de convulsion post greffe. Un problème important est le devenir endocrinien des patients, notamment en termes de fertilité [29, 31, 32]
Généralités sur la transmission génétique
Les principes qui régissent la transmission héréditaire de la drépanocytose sont fixés par les lois de Mendel (1822, 1884), redécouvertes par Hugo de Vries (1848-1935), Carl Erich Correns (1864-1933) et Erich von Tschermak Seysenegg (1871-1962) et réinterprétée dans le cadre de la théorie chromosomique de l’hérédité de Sutton et Boveri (1904).
La structure des chaînes polypeptidiques étant génétiquement déterminée, l’hémoglobine S se comporte comme une tare héréditaire. La transmission se fait comme un caractère mendélien récessif et obéit aux deux premières lois de Mendel [33, 34] :
– 1ère loi de Mendel : loi d’uniformité des hybrides de première génération (notion de caractère dominant).
– 2ème loi de Mendel : loi de disjonction des caractères chez les hybrides de 2ème génération.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS REVUE DE LA LITTERATURE
I.- GENERALITES SUR LA DREPANOCYTOSE
I.1.- Définition
I.2.- Historique
I.3.- Epidémiologie
I.3.1.- Drépanocytose dans le Monde
I.3.2.- Drépanocytose au sein du continent africain
I.3.3.- Drépanocytose en dehors du continent africain
I.3.4.- Drépanocytose à Madagascar
I.4.- Physiopathogenèse
I.5.- Expression clinique de la maladie drépanocytaire
I.5.1.- Trait drépanocytaire (hétérozygotes)
I.5.2.- Syndromes drépanocytaires majeurs (homozygotes)
I.5.3.- Aspects cliniques en fonction de l’histoire naturelle de la maladie
I.6.- Diagnostic de la mutation drépanocytaire
I.6.1.- Test de visualisation des hématies falciformes
I.6.2.- Mise en évidence de l’HbS
I.6.3.- Test de solubilité en milieu réduit
I.6.4.- Diagnostic prénatal
I.7.- Aspects thérapeutiques
I.7.1.- Traitements, préventifs et curatifs, universels aux malades qu’ils soient peu ou très symptomatiques
I.7.2.- Thérapeutiques destinées aux patients affectés des complications les plus graves : transfusions, hydroxyurée, greffe de moelle
I.7.2.1.- Transfusion sanguine
I.7.2.2.- Hydroxyurée
I.7.2.3.- Greffe de moelle
I.8.- Généralités sur la transmission génétique
II THESE DE DOCTORAT EN MEDECINE ET MEMOIRE DE SPECIALITE
DEUXIEME PARTIE : METHODES ET RESULTATS
I.- OBJECTIF
II.- MATERIELS ET METHODES
II.1.- Matériel d’étude et Cadre de travail
II.2.- Méthode
II.2.1.Paramètres pris en compte
II.2.2- Période d’étude
II.2.3- Durée du déroulement de l’étude
II.2.4- Matériels d’étude
II.2.4.1.- Critères d’inclusion
II.2.4.2.- Critères de non inclusion
II.2.5.- Traitement des données
III.- RESULTATS
III.1. Résultats généraux
III.2. Répartition des thèses et mémoires selon les variables étudiées
III.2.1 Répartition des thèses et mémoires réalisées par année
III.2.2 Répartition des thèses et mémoires selon le type d’étude
III.2.3 Répartition des études selon le genre de l’étude
III.2.4 Répartition des thèses et mémoires selon la région d’étude
III.2.5 Répartition des thèses et mémoires selon la rubrique
III.3. Analyse des résultats des thèses et mémoires
III.3.1 Comparaison des différentes études selon l’âge
III.3.2 Comparaison des différentes études selon le genre
III.3.3 Comparaison des différentes études selon le genre l’origine ethnique
III.3.4 Comparaison des différentes études selon le statut de la maladie
III.3.5 comparaison des différentes études selon présentation clinique de la drépanocytose
III.3.6 Résultats de la Biologie
III.3.6.1 Résultat comparatifs des tests d’Emmel, tests d’Itano et
Electrophorèse des hémoglobines
III.3.6.2 Discordance entre les tests de dépistage et l’électrophorèse des hémoglobines
III.3.7 Taux d’hémoglobine en période de crise drépanocytaire
III.3.8 Comparaison des différentes études selon le traitement
III.3.9 Comparaison des différentes études selon l’issue des patients drépanocytaires
III.3.10 Etudes effectuées selon les résultats spécifiques de chaque étude
III.4 Nouveaux axes de recherche sur la drépanocytose
III.4.1 Généralités sur les études concernant la drépanocytose
III.4.2 Sur le plan épidémiologie
III.4.3 Sur les plans biologique, clinique et prise en charge
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
I. Généralités sur les études portant sur la drépanocytose
I.1 Nombre d’études pendant 11 ans
I.2- Les études biologiques concernant la drépanocytose
I.3- Lieu de déroulement des études
I.4- Méthode de travail
II.- Points forts
III.- Points faibles
IV. Nouveaux axes de recherche concernant la drépanocytose
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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