Approches microscopiques pour la compréhension de la dissolution 

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Structure et morphologie d’un cristal

Il est nécessaire d’aborder des notions de base telles les indices des faces d’un cristal, la forme ainsi que la morphologie des cristaux.
Un cristal est limité par un ensemble de faces, nous prenons l’exemple d’un cube composé de 6 faces. Ces différentes faces se déduisent les une des autres grâce aux éléments de symétrie du cristal. L’ensemble de celles-ci constitue une forme, ainsi les 6 faces du cube constituent les formes notées {100} dans le cas d’une symétrie cubique. Une face se note par contre (100). La morphologie du cristal est représentée par l’ensemble des formes qui apparaissent sur le cristal. Normalement, la morphologie ne fait pas intervenir la notion de forme extérieure du cristal. Celle-ci est introduite par le terme de faciès. On peut très bien être limité par des faces de cube et avoir un faciès en aiguille ou en plaquette. En effet, le faciès fait intervenir la notion de développement relatif des faces. Un cristal a ainsi, après croissance, une forme particulière dépendant des vitesses de croissance des différentes faces. La forme de croissance du cristal ne comporte que les faces dont la cinétique de croissance est plus lente (fig. 2.2).

La dissolution de principe actif en solution

Avant d’aborder la dissolution nous présentons un bref rappel des principaux mécanismes de croissance cristalline ainsi que les modèles correspondants car bon nombre de travaux sur la dissolution ont été réalisés en utilisant en utilisant ces théories, parfois même en les adaptant directement à la décroissance cristalline.

Croissance

Nous allons présenter dans cette partie uniquement les théories de la croissance cristalline qui peuvent être qualifiées de microscopique, il existe cependant des approches macroscopiques de ces processus qui peuvent être appelées approches phénoménologiques, ces approches seront traitées dans la partie consacrée à la dissolution. Les faces rugueuses qui ont des vitesses de croissance très rapides ne seront à priori pas présentes sur le cristal à la fin de la croissance par contre elles auront de l’importance dans le cas de la dissolution.
Nous présentons les 3 mécanismes de croissance cristalline que sont la croissance par germination secondaire, la croissance par dislocation vis et enfin la croissance normale aux faces rugueuses [Boistelle,1985],[Markov, 1995],[Chernov, 1984].

Croissance par germination secondaire

Considérons le cas de cristaux parfaits, sans défaut. Pour qu’une face plane (F) puisse croître il faut que les unités de croissance (uc) qui s’adsorbent se rencontrent et coalescent en un germe bidimensionnel. Lorsque le groupe de molécules forme un germe de taille suffisante appelée taille critique, il se trouve alors stabilisé et peut subsister à la surface du cristal. L’énergie libre associée à l’apparition du germe est donnée par : G = -n2 + 2n (2.3).
avec n : le nombre de molécules par lisière.
2n : le travail nécessaire à créer les 4 lisières du germe différence de potentiel chimique entre la solution sursaturée et la solution saturée à l’équilibre.

Croissance par dislocation

Burton, Cabrera et Frank [Burton et al, 1951] ont été les premiers à décrire le mécanisme de croissance par spirale, ils ont élaboré la théorie dite BCF. Ultérieurement, cette théorie a été reconsidérée par [Chernov, 1961], Bennema et complétée et généralisée par [Gilmer et al, 1971]. La théorie BCF met en avant le rôle important joué par les défauts, que sont les dislocations vis, sur les vitesses de croissance des faces cristallines. Sur la figure 2.6 nous pouvons voir une dislocation vis émergeant au point E, ce défaut est une source continuelle de gradins qui piègent les molécules adsorbées et avance par là même, permettant d’obtenir des vitesses de croissance non nulles même à très faible sursaturation.

Dissolution en solution

Dans cette partie nous allons présenter les études de dissolution pouvant être qualifiées d’études de “décroissance cristalline”. Un certain nombre d’auteurs ont travaillé sur la dissolution en utilisant les modèles classiques de la croissance cristalline cités dans la partie précédente. Nous présentons les travaux comparant la dissolution à la croissance cristalline de systèmes bien connus, transposant des notions de la cristallisation à la dissolution, ajustant les modèles représentant la croissance cristalline à la dissolution. Tout d’abord nous présentons les approches macroscopiques de la dissolution, telles l’évolution de la morphologie au cours de la dissolution et les approches phénoménologiques, ensuite nous montrons les différents travaux réalisés à l’échelle microscopique sur la dissolution de cristaux.

Evolution de la morphologie au cours de la dissolution

L’apparition de surfaces courbes lors de la dissolution est expliquée par les mécanismes de dissolution à l’échelle moléculaire. Deux méthodes prédisent la morphologie de dissolution.
– Méthode de Frank [Frank, 1958]:
Frank considère que, pour une orientation donnée, les trajectoires des éléments de la surface sont des lignes droites. On ne tient pas compte de la nature de la face, en particulier sa relation avec la structure du cristal. La construction de la forme de dissolution est basée sur un théorème :
La trajectoire d’un élément de la surface est parallèle à la normale de la face. Dans le cas de la dissolution d’une sphère, nous avons progressivement apparition de faces (111). Le résultat important, en accord avec des morphologies expérimentales, est que les surfaces rugueuses ne disparaissent pas au cours de la dissolution.
– Méthode de Lacmann, Heimann et Franke [Lacmann et al, 1974][ Lacmann et al, 1974] [Franke et al, 1975][ Heimann et al, 1975]:
Cette fois on ne tient pas compte des mécanismes moléculaires de dissolution, on estime par contre que les mécanismes de dissolution sont reliés à la structure du cristal.
Deux modèles sont proposés:
Il est supposé que la sphère est composée de facettes dans leur forme de dissolution, donc qui sont stables au cours de la dissolution. Ce modèle prédit qu’un polyèdre gardera ses faces singulières planes durant la dissolution (figure 2.9).
La sphère composée de facettes (111) à l’équilibre donnera au cours de la dissolution des courbes composées de facettes (100). En général la forme finale est obtenue par troncature des coins. La dissolution d’une cavité circulaire est donnée dans la figure 2.10.
Des faces apparaissent durant la dissolution, mais les surfaces courbes persistent avec une aire constante (cas du germanium). Pour ce modèle, si les faces n’ont pas 2 vitesses de dissolution différentes, les surfaces courbes ne disparaissent pas de la forme de dissolution d’une cavité. La disparition de surfaces courbes lors de la dissolution de formes sphériques et de cavités est supposée seulement quand les faces ont des vitesses de dissolution très différentes (figure 2.11). Dans ces conditions, la morphologie obtenue après croissance d’une sphère est identique à celle obtenue quand on dissout au niveau d’une cavité.

Comparaison entre dissolution et croissance

Des travaux sur les différences entre vitesses de croissance et vitesses de dissolution ont été réalisés, on peut citer [Haneveld, 1971] et [Garside, 1968]. Les vitesses de dissolution sont bien plus grandes (plusieurs ordres de grandeur) que les vitesses de croissance correspondantes, ces différences sont attribuées au fait que la diffusion de volume contrôle la dissolution lorsque les phénomènes de surface contrôlent la croissance dans le même domaine de sousaturation. Des auteurs tels [Christoffersen, 1976], [Tomazic et Nancollas, 1979], [Liu et Nancollas, 1971], [Jones, 1963], [Erwin et Nancollas, 1981] ont expliqué ces différences en argumentant sur l’évolution du coefficient de la vitesse de dissolution ou la relation entre vitesse de dissolution et sousaturation du volume de la solution appelée sousaturation de volume. Cependant dans certains cas des similitudes sont observées, les vitesses de dissolution et de croissance varient de la même manière avec la force motrice du phénomène en question. Dans ce cas la dissolution est à chaque fois contrôlée par les phénomènes de surface [Alexandru, 1971], [Liu et Nancollas, 1976], [Christoffersen, 1978], [White et Nancollas, 1982], [Nielsen et Altintas, 1984], [Hamza, 1985]. Dans tous les cas présentés les vitesses de dissolution sont issues de mesures de concentration dans le volume de la solution, ce sont des vitesses de dissolution globales.
Afin de mieux comprendre la dissolution ainsi que les différences et similitudes entre croissance et dissolution la relation entre la dissolution et la force motrice doit être abordée par une approche microscopique.

Approches microscopiques pour la compréhension de la dissolution

Après avoir présenté la dissolution par son évolution morphologique et par une approche phénoménologique où la dissolution est étudiée en mesurant des vitesses de dissolution globales, nous allons tenir compte des valeurs de sousaturations de surface, au lieu des valeurs de sousaturation de volume, pour cela une approche plus microscopique est nécessaire. Une telle approche a été développée par [Chernov, 1986], [Onuma, 1989], [Onuma, 1990]. Il s’agit dans ce cas de caractériser l’influence de la sousaturation sur la croissance et sur la dissolution d’une spirale (formation d’une piqûre au niveau du point d’émergence de la spirale) de croissance en tenant compte des sur et sousaturation de surface plutôt que celles de volume. Les différents auteurs cités ci-dessus ont étudié la croissance et la dissolution au niveau d’une source de monocristaux de K.Alum en fonction de la sur et sousaturation de surface. En ce qui concerne la dissolution Chernov met en évidence des résultats qui diffèrent de ceux de la croissance, là où la croissance varie linéairement avec la sursaturation, la dissolution varie exponentiellement avec la sousaturation. Ce résultat de dissolution non prévu par l’équation représentant la croissance indique que l’inverse de la sousaturation de surface est une fonction de la force motrice. En fait la valeur du facteur de forme c’ constant (eq. (2.8)) dans le cas de la croissance d’une spirale représentée par , forme précédemment définie comme étant la fréquence de rotation de la spirale, nous permet d’écrire que : y = 2 / k T (2.20).
Avec : volume moléculaire.
k : constante de Bolzmann T : température.
s : sousaturation de surface.
y : espacement entre marches.
Ici 1 varie avec le champ de contrainte autour de la dislocation et la force motrice du phénomène. Si on ne tient pas compte des contraintes comme dans le cas de la théorie BCF de la croissance par spirale 1 = 0,33 et on retrouve une constante c’ qui vaut 19. [Cabrera et Levine, 1956] ont été les premiers à montrer qu’à l’intérieur de la piqûre d’attaque la fréquence de rotation augmente avec la sousaturation et le champ de contrainte. On rappelle que la piqûre d’attaque représente une spirale de croissance inversée ou spirale négative obtenue au cours de la dissolution. [Van Der Hoek et al, 1982] ont montré que les vitesses de dissolution augmentent subitement lorsque les piqûres d’attaque macroscopiques apparaissent et attribuent ceci à de grandes valeurs de fréquence de rotation pour les piqûres d’attaque. En représentant le rapport de ces valeurs à celles obtenues dans le cas de la théorie initiale de BCF ( BCF = 0,33) ils mettent en évidence que les valeurs de 1 sont jusqu’à dix fois supérieures à BCF.
Des travaux de modélisation sur la dissolution de cristaux ont été réalisés par [Dejmek et Ward, 1998]. Ils expriment la vitesse de dissolution en donnant une description complète de l’état stationnaire de dissolution pour différentes températures et vitesses de rotation en incluant les concentrations à l’interface, les profils de concentration à l’intérieur de la couche de diffusion, l’épaisseur de la couche de diffusion, la vitesse d’échange à l’équilibre à l’interface cristal -solution. Les résultats obtenus sont en accord avec ceux de [Sunagawa, 1995] en ce qui concerne la relation entre saturation de surface et de volume et les résultats de vitesses de dissolution à différentes températures sont en accord avec les résultats obtenus par [Van der Hoek et al, 1983] dans les mêmes conditions.

Approche thermodynamique de la dissolution par germination

[Bennema et Van Enckevort, 1979] ont travaillé sur une approche thermodynamique de la dissolution. Pour l’étude de la dissolution du KDP ils ont transposé la notion de germe critique valable pour la cristallisation à la notion de trou critique pour la dissolution. On envisage un cristal homogène constitué d’une seule espèce chimique. Cette dernière aura des potentiels chimiques s(solution) et c(cristal) différents dans la solution et le cristal respectivement. ∆ ( 0 pour dissolution, c- s < 0) est la force motrice de la dissolution et représente le degré de sousaturation du liquide, d’autant plus grand que ∆ est grand en valeur absolue. Dans cette approche, les auteurs tiennent compte de l’existence, dans le cristal, d’un champ de contraintes à symétrie cylindrique associé aux dislocations et d’un terme d’énergie de surface. Lorsque l’on a à l’interface solide-solution, un trou cylindrique de rayon r, de même axe que le champ de contraintes. Si le rayon devient r + dr, l’énergie libre du système (cristal-trou-surface-solution) varie de dG, ceci est la résultante de 3 contributions :
– la dissipation de contrainte.
– la réaction de dissolution.
– l’augmentation de la surface du trou.
On obtient : r dG = 2 [- K f(r) + + 1] dr (2.21).
avec : énergie libre de surface de la paroi du cylindre au contact de la solution.
f(r) : terme relatif à la dissipation des contraintes.
rc : rayon critique.
K : constante.

Chlorhydrate d’amiodarone

– Obtention d’un monocristal.
Le solvant choisi est le méthanol. La solubilité à T = 20°C étant égale à 100 g/l, on décide de travailler à sursaturation supérieure à = 1,5 puis en contrôlant la température nous faisons nucléer des cristaux d’amiodarone, ensuite nous nous plaçons à sursaturation faible ( < 1,2) afin de contrôler la croissance et ainsi obtenir des monocristaux de qualité. Sur la figure 3.29 nous présentons un monocristal d’amiodarone. Le cristal mesure 300 µm de large. Ce cristal d’amiodarone est une plaquette dont la taille est suffisante pour déterminer la structure.
– Obtention de la structure du chlorhydrate d’amiodarone.
Après les tests sur diffractomètre Inel CPS120 nous nous rendons compte de la qualité des cristaux obtenus. Le cristal diffracte suffisamment, nous pouvons déterminer la structure, les données sont traitées à l’aide du logiciel Genmol. Le chlorhydrate d’amiodarone cristallise dans un système monoclinique de type P21/a dont les paramètres de maille sont : a = 9.075Å, b = 16.987Å, c = 17.026Å, = 90°, = 98.34°, =90°.
Les coordonnées fractionnaires sont données en annexe IV.
Maintenant que nous avons déterminé la structure, il nous faut identifier les différentes faces de celui-ci. Pour cela on mesure les angles entre les différentes faces de notre cristal avec un goniomètre optique et on indexe celles ci par comparaison avec les angles calculés entre toutes les faces possible. Les résultats sont donnés sur la figure 3.30.

Table des matières

I. INTRODUCTION 
II. LA DISSOLUTION DE PRINCIPE ACTIF EN SOLUTION 
2.1. Principes de base et définitions
2.1.1. Solubilité, solubilisation
2.1.2. Sousaturation et sursaturation
2.1.3. Etat de surface d’un cristal
2.1.4. Structure et morphologie d’un cristal
2.2. La dissolution de principe actif en solution
2.2.1. Croissance
2.2.1.2. Croissance par dislocation
2.2.1.3. Croissance normale sur les faces rugueuses
2.2.2. Dissolution en solution
2.2.2.1. Evolution de la morphologie au cours de la dissolution
2.2.2.2. Approche phénoménologique de la dissolution
2.2.2.3. Approches microscopiques pour la compréhension de la dissolution
2.2.2.4. Approche thermodynamique de la dissolution par germination
2.2.2.5. Interprétation de résultats de vitesses de dissolution
2.2.2.6. Dissolution de poudres
III. CARACTERISTIQUES DES PRINCIPES ACTIFS 
3.1. Les caractéristiques générales
3.1.1. Le principe actif Irbésartan
3.1.2. Le principe actif Amiodarone chlorhydrate
3.2. Rappels théoriques sur la cristallographie
3.3. Caractéristiques structurales de l’irbesartan
3.3.1. Irbesartan forme B
3.3.2. Irbesartan forme A
3.3.3. Amiodarone chlorhydrate
IV. ETUDE CINETIQUE DU SYSTEME IRBESARTAN FORME A – EAU 
4.1. Dispositif expérimental
4.1.1. Montage expérimental
4.1.2. Le dissoluteur
4.1.2. La conductivité dans le système Irbesartan-eau
4.2. Mesures de conductivité de l’Irbesartan
4.3. Validation des mesures de Conductivité par la technique de spectrophotométrie UV-visible
4.4. Etude de la transition de phase de l’Irbesartan
V. ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION D’IRBESARTAN FORME A 
5.1. Etude de l’influence de la sousaturation et de la masse sur les vitesses de dissolution d’irbesartan forme A
5.2. Etude de l’influence de la vitesse d’agitation sur les vitesses de dissolution d’irbesartan forme A
5.3. Etude de l’influence de la température sur les vitesses de dissolution d’irbesartan forme A
5.3.1. Détermination d’énergies d’activation
5.3.2. Influence de la température sur le comportement en dissolution d’irbesartan forme A
VI. ETUDE DE L’EFFET DES ADDITIFS SUR LA TRANSITION DE PHASE D’IRBESARTAN 
6.1. Dissolution en présence d’additif
6.1.1. Adsorption de petites molécules dans les sites de dissolution
6.1.2. Adsorption de tensio-actifs
6.2. Additifs étudiés
6.3. Influence d’additifs sur la dissolution d’irbesartan forme A
6.4. Influence des additifs sur la transition de phase d’Irbesartan
VII. ETUDE CINETIQUE DU SYSTEME AMIODARONE CHLORHYDRATE – EAU 
7.1. Dispositifs expérimentaux
7.2. La conductivité dans le système amiodarone chlorhydrate – eau
7.3. Etude de la dissolution d’Amiodarone chlorhydrate
7.3.1. Etude de l’influence de la sousaturation
7.3.2. Identification des phénomènes contrôlant la dissolution
7.3.3. Etude de l’influence de la masse
7.4. Etude cinétique de la dissolution de monocristaux d’Amiodarone chlorhydrate
7.4.1. Méthodologie
7.4.2. Résultats
VIII. MODELISATION DE LA DISSOLUTION D’IRBESARTAN FORME A 
8.1. Modélisation
8.1.1. Caractérisation géométrique des particules
8.1.2. Bilan de population
8.1.2.1. Bilan de population en cristallisation
8.1.2.2. Equation de bilan de population appliquée à la dissolution de cristaux
8.1.3. Résolution du bilan de population
8.1.3.1. Méthode des classes granulométriques
8.1.3.2. Méthode des moments
8.1.3.3. Méthode de collocations
8.2. Programme de simulation
8.2.1. Initialisation et lecture des paramètres de calcul
8.2.2. Algorithme d’intégration
8.2.3. Procédure de calcul des d(Ni)/dt
8.3. Résultats expérimentaux
8.3.1. Evolution de la granulométrie
8.3.1.1. Granulométrie expérimentale
8.3.1.2. Granulométrie simulée
8.3.2. Profil de la concentration au cours du temps
8.3.2.1. Profil expérimental
8.3.2.2. Cinétiques variables avec la taille des cristaux
8.3.2.3. Facteur d’allongement caractéristique de la classe granulométrique
8.3.2.4. Modélisation de la dissolution de différentes masses
8.3.2.5. Modélisation par la fragmentation
IX. CONCLUSION 
BIBLIOGRAPHIE

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