APPLICATION DU FORMAT CTD A UN MEDICAMENT GENERIQUE COMMERCIALISE AU SENEGAL

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CONTENU DU DOSSIER D’AMM

Le dossier d’AMM au sens de la directive 06/2010/CM/UEMOA

Principes

Le Règlement n°06/2010/CM/UEMOA du 1er octobre 2010 est relatif aux procédures d’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain dans les Etats membres de l’UEMOA et entre dans le cadre de l’harmonisation des réglementations pharmaceutiques des Etats membres de l’UEMOA conformément aux principes du règlement n°02/2005/CM/UEMOA du 4 juillet2005. L’annexe 1 du règlement n°06/2010/CM/UEMOA définit les renseignements et les documents à joindre au sein du dossier de demande d’AMM. Un exemple d’AMM est présenté en annexe 3 [25, 27, 29].

Exigences fondamentales

Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d’être reproductible lors des contrôles réalisés à la demande de l’autorité compétente. Toutes les procédures d’analyse correspondent à l’état d’avancement du progrès scientifique et sont des procédures validées. Les résultats des études de validation sont fournis.
Toutes informations relatives à l’évaluation du médicament sont jointes à la demande, qu’elles soient favorables ou défavorables au produit.
La Pharmacopée Européenne, ouvrage officiel opposable, regroupe les substances actives autorisées en Europe pour la fabrication des médicaments. La Pharmacopée définit les critères de pureté des substances actives ou des préparations entrant dans la fabrication des médicaments (à usage humain) ainsi que les méthodes d’analyse à utilisées pour en assurer leur contrôle. La Pharmacopée est constituée de différentes monographies. Chaque monographie est un ensemble de spécifications qui définissent les caractéristiques qualitatives et quantitatives d’une substance en vue d’assurer une qualité optimale compatible avec les exigences de santé publique. La Pharmacopée est régulièrement mise à jour [20].
Toutes les monographies, y compris les monographies générales de la Pharmacopée Européenne sont applicables à tous les Etats. Les monographies de la Pharmacopée Européenne est applicable à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant.
Lorsqu’une matière inscrite à la Pharmacopée Européenne a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette Pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l’indication des limites maximales admissibles et une procédure d’analyse appropriée doit être décrite.
Enfin si la substance active n’est pas décrite dans une Pharmacopée, le demandeur établit lui-même une monographie «maison» en s’inspirant des textes généraux de la Pharmacopée Européenne et il faudra fournir toutes les méthodes de contrôle validées.

Données supportives relatives aux lignes directrices scientifiques

Lorsque le demandeur prépare le dossier d’AMM, en plus de respecter la présentation relative au format CTD, il doit prendre en compte les lignes directrices et les notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments à usage humain. Les lignes directrices décrites par l’UEMOA et l’ICH à propos de la rédaction d’un dossier d’AMM doivent être fortement respectées. Toute déviation devra être justifiée.
Il faut noter également qu’il est de l’intérêt du demandeur et des autorités de santé d’éviter au maximum les variations de dossier qui sont inutiles, de ce fait, il est pertinent d’appliquer la règle du « nécessaire et suffisant » lors de la rédaction du dossier, c’est-à-dire d’éviter de fournir des descriptions inutilement trop détaillées [29].
Dans cette section, nous nous focaliserons sur le module 3relatif à la qualité.

La substance active

Généralités

La substance active correspond au composé du médicament qui possède l’effet thérapeutique. Elle est définie par la monographie « Substance pour usage pharmaceutique » (07/2016 :2034) dans la Pharmacopée Européenne. Les substances pour usage Pharmaceutique sont des substances organiques ou inorganiques. Elles peuvent être obtenues à partir de sources naturelles ou produites par extraction à partir de matières premières, par fermentation ou par synthèse. Elles sont produites par des procédés conçus pour assurer une qualité reproductible et satisfaire aux exigences des monographies ou des spécifications approuvées. Les substances actives doivent être produites selon les bonnes pratiques de fabrication [23].
Les substances actives peuvent être classées en 3 catégories :
– Nouvelle substance active
– Substance active existante non décrite dans la Pharmacopée Européenne
– Substance active existante décrite dans la Pharmacopée Européenne
Il convient de noter que chaque substance active du produit fini sera documentée dans une section 3.2.S spécifique au sein du module 3 du dossier d’AMM. En fonction de la catégorie de la substance, les données exigées en section 3.2.S du dossier d’AMM seront généralement exposées selon une des 3 options décrites ci-dessous :
 Substance active dont le fabricant est détenteur d’un certificat de conformité à la monographie de la Pharmacopée Européenne ou Certificate of suitability to the monograph of the European Pharmacopoeia (CEP)
Un CEP est un certificat délivré au fabricant de substance active par l’EDQM (Direction Européenne de la Qualité des Médicaments) pour une durée de 5 ans. Il a pour but de démontrer que la qualité d’une substance active est convenablement contrôlée par la monographie correspondante de la Pharmacopée Européenne. Un exemple de CEP est présenté en annexe 4 [30].
Un CEP est constitué de quelques pages seulement avec en annexes les méthodes d’analyses complémentaires si nécessaire (cas des méthodes qui ne seraient pas décrites dans la pharmacopée Européenne, telles que la méthode de contrôle des solvants résiduels).Il mentionne également quels sont les solvants résiduels contrôlés et les critères d’acceptation. Le CEP doit faire référence de l’AMM concernée, c’est – à -dire au nom du demandeur du dossier d’AMM, au nom du médicament et au numéro d’AMM sur la base de l’exemple ci – dessous, sa codification s’explique de la façon suivante : R1 – CEP – 1996 – 058 – Rev 03
R1 = Nombre de renouvellements quinquennaux 1996 = Date de dépôt 058 = Numéro du CEP Rev 03 = Nombre de variations
Il doit être renouvelé6 mois avant son expiration. Après le premier renouvellement, le CEP est valide pour une durée illimitée (sous réserve d’une mise à jour régulière par le titulaire).
La procédure CEP peut être appliquée pour toute substance pour laquelle une monographie a été adoptée par la Pharmacopée Européenne (substances organiques ou inorganiques, de synthèse ou d’extraction).
Lors d’une demande d’AMM pour un médicament composé d’une substance active possédant un CEP, le demandeur doit inclure dans le dossier d’AMM :
– Une copie du CEP le plus récent (en section 3.2.R et en annexes),
– Les résultats d’analyse des différents lots en accord avec la monographie de la Pharmacopée Européenne et incluant tout test supplémentaire mentionné dans le CEP (en section 3.2.S.4.4).
Et, en remplacement de toutes les autres données exigées habituellement dans la section 3.2.S du format CTD, le demandeur fera uniquement référence au CEP. Le demandeur n’a pas accès à la partie 3.2.S du fabricant de substance active qui a été fournie à l’EDQM en vue de l’obtention du CEP. Le demandeur dispose uniquement du CEP.
Tout changement administratif ou technique doit être notifié par le fabricant de substance active au secrétariat des certifications de l’EDQM afin que le dossier soit réévalué et le CEP mis à jour. Si la monographie à laquelle le CEP se réfère fait l’objet d’une révision par la commission de la Pharmacopée Européenne, le fabricant doit se mettre en accord avec les nouvelles données [4].
 Substance active dont le fabricant est détenteur d’un Dossier Permanent de la Substance Active (DPSA) ou Active Substance
Master File (ASMF) ou Drug Master File (DMF)
Ce document, détenu par le fabricant de substance active, est la carte d’identité de la substance active et a pour objectif de protéger le savoir-faire du fabricant tout en permettant d’établir l’entière responsabilité du demandeur de l’AMM vis-à-vis de la qualité et du contrôle qualité de la substance active et du produit fini. Un DMF doit contenir les informations scientifiques relative à la substance active telles qu’indiquées dans la section 3.2.S du format CTD c’est-à-dire le procédé de fabrication, de contrôle de conditionnement, les spécifications les données de stabilité et tous les pratiques et résultats concernant la qualité, la sécurité et l’efficacité de la substance active.
Un DMF est divisé en deux parties :
La partie ouverte
o Contient les informations jugées non confidentielles
o Doit être suffisante pour permettre au demandeur de l’AMM d’assurer la qualité de la substance active
o Ne peut être communiquée à un tiers sans le consentement écrit du titulaire du DMF
o Est reprise par le demandeur dans la section 3.2.S du dossier de demande d’AMM
La partie fermée
o Contient les informations jugées confidentielles non transmises au demandeur
o Présente des informations détaillées sur chaque étape de fabrication o Inclut les contrôles qualité en cours de fabrication

Les spécifications

Le dossier d’AMM doit définir le niveau de qualité exigé pour la substance active. Pour cela, il doit établir les spécifications c’est-à-dire une listes de tests avec les méthodes analytiques et les critères d’acceptation associés pour lesquels la substance active doit être conforme. Ces spécifications définissent un « standard de qualité ». Les spécifications de la substance active seront présentées sous forme de tableau en section 3.2.S.4.1 du module 3 et justifiées en section 3.2.S.
Elles correspondent à minima au contrôle exigé par la Pharmacopée en vigueur ainsi que ceux éventuellement déclarés dans le CEP (solvants, impuretés) qui sont fabricant-dépendant. Il est généralement demandé par les autorités de distinguer dans le dossier d’AMM les contrôles effectués par le fabricant de la substance active de ceux effectués par le fabricant du produit fini à réception de la substance active. Ces spécifications doivent être en principe identiques. Cependant, le titulaire d’AMM n’est pas dans l’obligation d’accepter des tests redondants, des limites resserrées inutilement ou des méthodes d’analyses obsolètes. De plus, le fabricant de produit fini peut être amené à ajouter certains tests. De plus, les contrôles effectués par le fabricant du produit fini à réception de la substance active sont couverts par les Bonnes Pratiques de Fabrication et doivent être justifiés sur la base d’une évaluation des risques et sur la base des données historiques soutenues par l’audit fournisseurs.
On peut noter également que les critères d’acceptation des spécifications pour la substance active seront les mêmes tout au long de la durée de re-contrôle [14].

Les impuretés

Au sens de la Pharmacopée, une impureté dans une substance active à usage pharmaceutique est définit comme un composant autre que l’entité chimique définit comme étant la substance active. Les informations sur les impuretés sont incluses dans la section 3.2.S.3.2 [8].
Les impuretés sont classées en trois catégories
– Impuretés organiques
– Impuretés inorganiques
– Solvants résiduels
Les impuretés organiques peuvent être générées durant le procédé de fabrication de la substance active ou durant le stockage de la substance active. Ce sont essentiellement des matières de départ, des sous-produits, des intermédiaires, des produits de dégradation de la substance active, des réactifs, des ligands et des catalyseurs.
Les impuretés inorganiques peuvent résulter du procédé de fabrication. Ce sont essentiellement des réactifs, des ligands et des catalyseurs, des métaux lourds ou résidus métalliques et des sels inorganiques. Concernant les catalyseurs et réactifs métalliques (métaux tels que le Plomb, le Cuivre, le Fer…), des critères d’acceptation sont définis dans les lignes directrices « Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents» [6].
Les solvants résiduels sont traités dans la ligne directrice ICH Q3C (R5) « Guideline for residuels solvents» [7].
Une impureté est dite « identifiée » lorsque la caractérisation structurelle a été réalisée. A l’inverse, une impureté « non identifiée » est une impureté dont la caractérisation structurelle n’a pas été réalisée et est définie uniquement par des propriétés analytiques d’ordre qualitatif.
Une impureté est dite spécifiée lorsqu’elle est individuellement citée et limitée par un critère d’acceptation spécifique dans une monographie et peut être identifiée ou non. A l’inverse, une impureté non spécifiée est limitée par un critère d’acceptation global et non individuellement citée avec un critère d’acceptation spécifique.
En général, les monographies des substances actives comportent généralement un essai intitulé « substances apparentées » qui couvre principalement les impuretés organiques pertinentes. La rubrique « impureté » donne la liste des impuretés, généralement organiques, dont on sait qu’elles sont détectées par les essais prescrits dans la monographie.
Si d’autres impuretés sont présentes dans une substance active, il incombe à l’utilisateur de la substance active, en fonction de la teneur et de la nature de ces impuretés de déterminer si leur identification/qualification est ou non requises au terme de la monographie Général 2034 « Substance pour usage pharmaceutique » [23].
En général, les monographies spécifiques des substances actives fixent les critères d’acceptation des impuretés et la monographie générale (2034) définit les exigences relatives à la qualification, l’identification et la déclaration des impuretés organiques présentes dans les substances actives.
Les impuretés organiques doivent être déclarées, identifiées, et qualifiées selon les indications du tableau VII présenté ci-après et mentionné dans la monographie 2034.

Le produit 

Le développement pharmaceutique

L’objectif du développement pharmaceutique est de concevoir un produit de qualité dont le procédé de fabrication puisse assurer la performance attendue du produit fini. Les informations et les connaissances acquises lors du développement permettront de définir les spécifications du produit fini et les contrôles de fabrication. Le développement pharmaceutique est présenté en section 3.2.P.2 du module 3 du dossier d’AMM.
Les propriétés physico-chimiques et biologiques de la substance active qui sont susceptibles d’influencer la performance du produit fini et sa fabrication doivent être identifiées et discutées. A titre d’exemples, les propriétés suivantes peuvent être examinées : la solubilité, la teneur en eau, la taille des particules, le pH, la sensibilité à l’oxygène et la chaleur. Les résultats de ces études peuvent permettre de justifier les spécifications de la substance active en section 3.2.S.4.5 mais peuvent aussi influencer le choix du procédé de fabrication et le choix de la formulation.
La compatibilité de la substance active avec les excipients doit être étudiée. Les excipients choisis, leur concentration, les caractéristiques qui peuvent influencer la performance du produit fini doivent être étudiés. La compatibilité des excipients entre eux doit être vérifiée.
En prenant en considération l’usage attendu du produit fini ainsi que la voie d’administration, un résumé sur le développement de la formule et de ces attributs critiques doit être décrit.
Le surdosage, s’il est utilisé lors de la fabrication du produit fini, doit être justifié d’un point de vue sécurité et efficacité du produit fini.
Cette section doit aussi décrire les paramètres critiques du procédé de fabrication du produit fini qui devront être contrôlés.
Le choix du conditionnement primaire et la possibilité d’une protection contre la lumière ou l’humidité seront étudiés si nécessaire. Les données collectées durant le développement doivent être présentées pour justifier le choix du matériau de conditionnement du produit fini du point de vue de sa stabilité, de son intégrité, de sa compatibilité, de sa méthode d’administration et de son éventuelle stérilisation.

Le procédé de fabrication du produit fini

Les médicaments à usage humain doivent être produits selon les règles relatives aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Certains éléments des BPF et de l’assurance qualité ne doivent pas nécessairement être décrits dans le dossier d’AMM.
Le nom et l’adresse du fabricant doivent être mentionnés dans la section 3.2.P.1.
Le procédé de fabrication doit être décrit dans le dossier en section 3.2.P.3.3.Il est d’usage de le présenter dans un premier temps sous forme d’un organigramme (flow Chart du procédé de fabrication), détaillant les différentes étapes du procédé, les matériaux utilisés ainsi que les contrôles en cours, comme l’illustre l’exemple ci-dessous.

Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE I : PRESENTATION ET CONTENU DES DOSSIERS DE DEMANDE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
I. PRESENTATION DU DOSSIER D’AMM
I.1. Au niveau mondial : le format CTD «Common Technical Document»5
I.1.1. Définition
I.1.2. Historique
I.2. Description des sections composant le format CTD
I.2.1. Module 1
I.2.2. Module 2
I.2.3. Module 3
I.2.4. Module 4
I.2.5. Module 5
II. CONTENU DU DOSSIER D’AMM
II.1. Le dossier d’AMM au sens de la directive 06/2010/CM/UEMOA
II.1.1. Principes
II.1.2. Exigences fondamentales
II.2. Données supportives relatives aux lignes directrices scientifiques
II.2.1. La substance active
II.2.1.1. Généralités
II.2.1.2. Les spécifications
II.2.1.3. Les impuretés
II.2.1.4. Les données de stabilité
II.2.2. Le produit fini.
II.2.2.1. Le développement pharmaceutique
II.2.2.2. Le procédé de fabrication du produit fini
II.2.2.3. Les spécifications
II.2.2.4. Les impuretés
II.3. Contenu du dossier d’AMM d’un générique
II.3.1. Définition
II.3.2. Présentation
PARTIE II : APPLICATION DU FORMAT CTD A UN MEDICAMENT GENERIQUE COMMERCIALISE AU SENEGAL
I. ETUDE D’UN CAS PRATIQUE : DOSSIER D’AMM D’UN GENERIQUE
I.1. Algésie 500mg comprimé
I.1.1. Le module 3 : dossier qualité
I.1.1.1. Substance active (3.2.S)
I.1.1.2. Produit fini (3.2.P)
3.2.P.8.1. Résumé et conclusion concernant la stabilité
3.2.P.8.2. Protocole de stabilité post-AMM et engagement
3.2.P.8.3. Données de stabilité
II. COMMENTAIRE
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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