Application aux gliomes : perspectives d’aide à la décision thérapeutique 

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Différentes techniques d’IRM utilisées

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une méthode qui permet l’étude morphologique et vasculaire du cerveau (entre autres organes), de façon non irradiante (contrairement au scanner) et non invasive (contrairement à l’artériographie). Nous allons voir qu’elle permet également d’accéder à des données paramétriques par le biais de la séquence de perfusion de premier passage (indicateur de la présence d’une néoangiogénèse), de la spectroscopie par résonance magnétique et de l’IRM fonctionnelle.
La séquence de perfusion permet d’approcher les variations de volume sanguin dans différents tissus. Il s’agit pour la technique la plus répandue, de la séquence de perfusion dite de premier passage, qui utilise des marqueurs exogènes, c’est-à-dire des produits de contraste (gadolinium). En neuro-imagerie, il faut se souvenir de la particularité que constitue la barrière hémato-encéphalique. En effet, contrairement aux autres organes, un produit de contraste exogène circulant par voie sanguine reste confiné dans ce seul secteur vasculaire, sans franchir la barrière hémato-encéphalique en l’absence de lésion de cette dernière.
Les produits de contraste dérivés du gadolinium possèdent des propriétés paramagnétiques, entraînent une diminution de signal par effet de susceptibilité magnétique et raccourcissent le T2 et T2* des spins. Au plan cérébral, lorsque ces agents de contraste sont limités au secteur microvasculaire, leur concentration capillaire induit un gradient intrinsèque entre microvaisseau et tissu environnant. Cela amène à une baisse de signal dans la zone concernée, qui est proportionnelle à la concentration capillaire de l’agent de contraste (au nombre et au calibre des vaisseaux).
Grâce à des séquences d’acquisition très rapides qui sont répétées environ 20 fois, on peut visualiser en mode dynamique le passage du produit de contraste, d’où le terme de « perfusion de premier passage ». Les résultats se présentent sous forme d’une courbe qui représente le pourcentage de baisse de signal en fonction du temps de passage du bolus de produit de contraste (figure 3).

Contexte pathologique : définition de la problématique des gliomes

Pour comprendre l’application du modèle de l’hémodynamique et du métabolisme du lactate aux gliomes de bas grade, utilisant les données de l’IRM et en particulier de la SRM, il semble nécessaire de faire un rappel de la classification des gliomes et de leur sémiologie remnographique.
Les gliomes ou tumeurs gliales regroupent les lésions tumorales cérébrales dites intra-axiales, quelles soient bénignes ou malignes, dont l’origine anatomopathologique est le tissu de soutien encéphalique ou glie. Elles sont issues des astrocytes donnant alors des astrocytomes, des oligodendrocytes entraînant des oligodendrogliomes ou des épendymocytes (épendymomes ou papillomes des plexus choroïdes).
La classification OMS (WHO 2000) (Gonzales M., 2001) est universellement utilisée, permettant la comparaison des données et des études internationales. Elle est divisée en 4 grades de malignité croissante, en fonction du nombre de mitoses et d’atypie cellulaires, de cellules indifférenciées, du pourcentage de nécrose, et la présence de prolifération endothéliale. Son intérêt est de déterminer des groupes de patients homogènes devant la pathologie, dans un but diagnostique et pronostique, permettant d’adapter des décisions thérapeutiques.
Elle n’utilise que des données histologiques obtenues par anatomo-pathologie. Cette considération peut faire limite toutes les fois où l’ensemble de la lésion n’est pas analysée (la tumeur est rarement totalement réséquée du fait des l’importance fonctionnelle des zones concernées et il s’agit le plus souvent de matériel de biopsie, ne rendant compte que d’un échantillonnage de la lésion).
La classification OMS décrit 4 grades pour les tumeurs astrocytaires (entre autres grade II pour les astrocytomes diffus ou infiltrants, grade III pour les anaplasiques, grade IV pour les glioblastomes), 2 pour les tumeurs oligodendrogliales (grade II, et grade III pour les oligodendrogliomes anaplasiques), et 4 pour les tumeurs épendymaires. Il existe parallèlement un groupe de tumeurs gliales mixtes des oligoastrocytomes.
La seconde classification est d’utilisation moins répandue, malgré son caractère plus global prenant en compte l’imagerie (en particulier l’IRM). Il s’agit de la classification de Sainte-Anne (Daumas-Duport C. et al, 2000). En effet on retrouve 3 grades, A ou bas grade pour les lésions sans prolifération endothélio-capillaire et sans rehaussement après injection en IRM, grade B ou haut grade si présence d’un ou des deux critères précédents, et une classe à part pour les glioblastomes.
Si cette classification présente le grand intérêt d’intégrer les données de l’imagerie et ainsi de prendre en compte de façon plus globale la morphologie de l’ensemble de la lésion, sa localisation, une remarque doit être faite cependant. L’expérience des corrélations de l’anatomo-pathologie, de l’imagerie et de l’évolution des lésions montre que dans de rares cas, des tumeurs de bas grades peuvent présenter un rehaussement limité par lésion focale de la barrière hépato-encéphalique. Astrocytomes et oligodendrogliomes de grade II OMS sont considérés de bas grade (grade A), dans la mesure où ils ne présentent ni prolifération microvasculaire (ou néoangiogénèse), ni nécrose, ni mitose excessive, ni atypie cytonucléaire. Cependant ces tumeurs présentent souvent une infiltration péri-lésionnelle à type d’œdème vasogénique périphérique, qu’il est parfois difficile de différencier de la lésion elle-même, contenant des cellules tumorales. Ces dernières sont isolées au sein de l’œdème, sans organisation tissulaire tumorale. Ainsi cette zone mal délimitée amène-t-elle parfois à des questionnements, non pas tant à l’étape diagnostique, qu’à l’étape thérapeutique, lorsque la délimitation de la tumeur est un élément important. Cette limite existe indistinctement pour l’une et l’autre des classifications.

Réduction du modèle (car modèle trop complexe pour une analyse mathématique)

Notre travail est fondé sur l’étude d’un modèle initial introduit par Agnès Aubert et Robert Costalat, Pierre Magistretti et Luc Pellerin (2005), d’après l’analyse du métabolisme physiologique du lactate cérébral (Aubert et al. 2005, 2007). Ce modèle a été modifié en 2011 et adapté au métabolisme pathologique dans les gliomes de bas grade (Guillevin et al. 2011), puis dans un second temps en 2012 étudié plutôt au plan hémodynamique (Costalat et al. 2012).
Dans un premier temps nous rappelons un modèle réduit introduit pas les équations d’Agnès Aubert et Robert Costalat pour représenter l’homéostasie du métabolisme intra-cérébral, modèle dont découle notre étude.

Description du modèle réduit

Ce modèle utilise un système multi-échelle, il est discuté en termes de théorie du contrôle, d’analyse qualitative et de domaine de viabilité, comme nous allons le voir plus loin.
Les deux variables d’état sont les concentrations de lactate intracapillaire LACc et intracellulaire LACi. Le modèle comporte notamment les paramètres et variables suivants :
(i) la production cellulaire de lactate due à la glycolyse, J1 .
(ii) la concentration intracellulaire de lactate, LACi (qui peut être estimée par l’utilisation de la SRM 1H), et le pH intracellulaire, pHi (qui peut être mesuré par SRM 31P), Vi (volume de l’espace intra-cellulaire) .
(iii) le flux de transport du lactate des cellules vers les capillaires, J2 .
(iv) le flux J3, somme de .
– la consommation de lactate par le métabolisme, c’est-à-dire par les mitochondries, prenant en compte et la conversion du lactate-pyruvate catalysé par la lactate-déshydrogenase et la consommation de pyruvate par les mitochondries, puis la possible consommation de lactate par les neurones de voisinage (la navette de lactate entre astrocyte-neurone proposée par L. Pellerin and P. Magistretti (1994, 2011).
– la diffusion de lactate de la région considérée vers d’autres régions, via des gap-junctions ou le milieu interstitiel. Notons dès à présent que lorsque l’étude concerne un volume relativement homogène comme peut l’être très souvent le gliome de bas grade, la diffusion est très basse et respecte la consommation de lactate par le métabolisme .
(v) la concentration capillaire du lactate LACc, le pH intracapillaire pHc, Vc (volume du compartiment capillaire) .
(vi) le flux sanguin cérébral, CBF (accessible par la perfusion en IRM) .
(vii) flux JCap, qui est la différence telle que JCap = CBF.LACa − CBF.LACv , où LACv est la concentration veineuse de lactate et LACa la concentration artérielle.
Les concentrations en lactate et en ions H+ sont exprimées en mM ; les volumes et flux sont exprimés relativement à l’unité de volume tissulaire. Le flux sanguin cérébral est exprimé en s-1 et les flux métaboliques sont exprimés en mM s-1.

Domaine de viabilité

Ensuite, le point stationnaire est un nœud asymptotiquement stable. La position du point stationnaire nous amène au concept de domaine de viabilité. Le domaine de viabilité permet le contrôle de la position du point stationnaire. En effet les coordonnées x0 = LACi0 et y0 = LACc0 sont des concentrations physiologiques, donc sont nécessairement positives. De plus, la physiologie nous impose des bornes naturelles maximales des concentrations de lactate intracapillaire et intracellulaire des cellules gliales (M, N). Bien que ces limites biologiques ne puissent être déterminées très précisément, des considérations biophysiques et biochimiques suggèrent des valeurs acceptables. Pour le moment, une concentration intracellulaire de lactate de 300 mM semble être exclue, parce qu’elle amènerait immédiatement à un mouvement d’eau, un gonflement de la cellule et probablement une rupture de la membrane cellulaire. Cependant une concentration de lactate intracellulaire trop basse pourrait compromettre l’homéostasie cellulaire. Pour exemple une concentration de 100 mM pourrait altérer le pH intracellulaire, même si le pouvoir tampon est de l’ordre de 5 à 30 mM dans les cellules gliales. Même si les possibles variations de concentrations de lactate ne sont pas décrites dans ce modèle, nous pouvons retenir qu’une concentration très élevée de lactate intracellulaire n’est pas compatible avec la viabilité d’une cellule au plan biologique. Les rôles respectifs de l’acide lactique d’un côté et de l’autre de la production par « acidose lactique » d’H+ (hydrolyse de l’ATP non-mitochondrial) ont été largement débattus ces dernières années. Cependant une étude très prudente de Gladden (Gladden 2008) arrive à cette conclusion que le concept « d’acidose lactique » reste pertinent, confirmant l’assertion précédente. Dans le plasma, le pouvoir tampon est principalement dû à l’équilibre CO2 − HCO3− , et le pouvoir tampon autour de 2.3x[ HCO3− ] (Chesler et al. 2003), c’est-à-dire environ 60 mM. Dans le sang, on doit également tenir compte du pouvoir tampon des globules rouges. De plus, une concentration de lactate d’environ 20-30 mM est acceptable : en fait dans des conditions physiologiques, des valeurs de 15-25 mM pourraient être observées 3 à 8 minutes après l’exercice (Goodwin et al. 2007). En somme, nous pouvons choisir comme limite physiologique un M égal à 50 mM et un N égal à 150 mM, cette dernière étant la plus importante pour notre étude. Le domaine de viabilité physiologique est ainsi défini par ces conditions : 2 : 0 ≤ LACc0 ≤ M et 0 ≤ LACi0 ≤ N.

Contrôle de la position du point stationnaire

Cette condition limite les paramètres à des valeurs maximales qui sont des limites physiologiques. Nous avons vu précédemment que les termes J et T étaient constants. Ce sont les termes de contrôles du système. Nous allons expliciter dans ce paragraphe les conditions exercées sur le contrôle (J, T) et les paramètres, suivant ces limites : 0 ≤ y0 ≤ M, 0 ≤ x0 ≤ N.
En écrivant que le point stationnaire du système 1 appartient au domaine physiologique, nous obtenons les équations suivantes : J y0 y0 = L + J 1 + − 〉0 F T k’+ y0.

Table des matières

1. Modélisation du métabolisme cérébral : approche compartimentale et imagerie
1.1. Contexte physiologique
 Place et importance du lactate comme substrat énergétique
 Importance de l’approche compartimentale et de la modélisation
1.2. Différentes techniques d’IRM utilisées
 Séquence de perfusion
 IRM fonctionnelle BOLD
 Spectroscopie par résonance magnétique (SRM)
1.3. Contexte pathologique : définition de la problématique des gliomes
 Définition et classification des gliomes
 Sémiologie des gliomes en imagerie
 aspect morphologique
 aspect vasculaire
 aspect en spectroscopie par résonance magnétique
 Problématique des gliomes
 Exemple d’IRM : cas clinique évolutif
2. Réduction du modèle (car modèle trop complexe pour une analyse mathématique)
2.1. Modèle entier (2007)
2.2. Description du modèle réduit
2.3. Portrait de phase, point stationnaire
2.4. Système lent-rapide. Courbe lente
Article 1
3. Agir sur les paramètres
3.1. Domaine de viabilité
3.2. Contrôle de la position du point stationnaire
3.3. Application aux gliomes : perspectives d’aide à la décision thérapeutique
4. Cas du modèle à contrôles : systèmes dynamiques forcés
4.1. Approche mathématique
4.2. Mise en place du système mathématique
4.3. Explication géométrique du dip de lactate
4.4. Buffering ou accrochage des fréquences
 Définition et outils fondamentaux
 Forçage impulsionnel d’une dynamique lente-rapide
 Théorème de moyennisation de Fatou
 Existences d’orbites périodiques
 Le théorème de Flatto-Levinson
Conclusion et perspectives 
Bibliographie

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