APERÇU DES SYSTEMES ET DES DISPOSITIFS INTERNATIONAUX DE PHARMACOVIGILANCE

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NECESSITE DE LA PHARMACOVIGILANCE

Que ce soit en médecine humaine ou vétérinaire, il existe de nombreux médicaments et parmi eux se trouve un certain nombre de nouvelles entités chimiques. Puissants et efficaces, ils ont profondément modifié la thérapeutique actuelle. Leur sécurité d’emploi s’est accrue et les nouvelles conditions d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) garantissent ,dans la majorité des cas, des produits ayant un maximum d’innocuité et d’efficacité. Toutefois étant des xénobiotiques, elles peuvent provoquer des réactions métaboliques, toxiques , immuno-allergiques ainsi que des effets pharmacologiques non souhaités et inattendus.
Après une administration par voie générale ou locale, un médicament va se répartir en fonction de ses propriétés physico-chimiques et il est illusoire de croire que l’on peut en limiter strictement l’effet à la zone pathologique visée, car d’autres organes que l’organe malade en seront imprégnés.
Au cours des essais pré-cliniques et de toxicité , le nombre d’animaux testés est réduit et la durée d’observation souvent insuffisante. De même, lors des tests cliniques, le nombre d’animaux choisis pour l’évaluation d’un médicament vétérinaire, ou le nombre de patients pour le médicament humain ( à peine 500 sujets et rarement plus de 5000), est sans commune mesure avec celui des populations traitées par ce médicament après sa commercialisation . En effet, dans un essai clinique le nombre de patients est défini pour mettre en évidence une modification se produisant pratiquement à chaque fois (l’effet thérapeutique). Il est beaucoup trop faible pour détecter une manifestation se produisant une fois sur 5.000 ou 10.000 traitements. C’est pourquoi, les données cliniques sur les médicaments avant leur mise sur le marché ne contiennent que des informations sur les effets indésirables les plus courants. (7,10,39)
Par ailleurs, il est important de noter que la science vétérinaire a l’avantage de pouvoir tester directement et à des doses supra-thérapeutiques ses nouvelles molécules sur l’espèce cible. Une telle pratique est évidemment inconcevable en médecine humaine. Par conséquent, lors de la sortie, il y a plus de renseignements sur un médicament vétérinaire que sur un médicament humain, en ce qui concerne ses effets lors d’un surdosage sur l’espèce cible. Mis à part ce point, il y a la différence de pharmacocinétique et de biotransformation du médicament qui est difficilement extrapolable à l’homme (métabolites différents) ; ainsi que certains effets qui ne seront pas détectés comme les troubles psychiques ou l’allergie…
Une fois mis sur le marché, un médicament quitte l’environnement scientifique sûr et protégé des essais cliniques et est légalement « offert » à la consommation du grand public. Toutefois ,à ce stade la plupart des médicaments n’ont été testés du point de vue de leur sécurité à court terme et de leur efficacité, que sur un nombre limité de sujets soigneusement sélectionnés et entretenus dans des conditions expérimentales.(10,39)
Pour des raisons bien compréhensibles, il est donc essentiel que les traitements nouveaux et qui continuent à évoluer sur un plan médical fassent l’objet d’un contrôle d’efficacité et de sécurité dans des conditions d’utilisation réelles après leur mise sur le marché.
Il est généralement utile d’en savoir plus sur leur utilisation dans des groupes de population spécifiques tels que les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées, les insuffisants rénaux ou hépatiques et sur leur efficacité et leur innocuité en cas d’emploi prolongé (prise chronique), notamment en association avec d’autres médicaments.
L’expérience a montré que de nombreux effets indésirables ainsi que des problèmes d’interactions alimentaires ou médicamenteuses ou des facteurs de risque n’apparaissent qu’au cours des années qui suivent la mise sur le marché d’un médicament (voir le tableau II 35).

Détection des nouveaux effets indésirables

A cette étape, on a besoin d’une méthode de surveillance qui :
– considère l’ensemble des médicaments commercialisés : aucun, même le plus banalisé, ne pouvant être qualifié de définitivement sûr ;
– considère l’ensemble des effets indésirables possibles : nul ne sait ce qui peut arriver ;
– soit assez sensible : de manière à détecter, avec une probabilité élevée et sous un délai court, un effet apparaissant dans la population traitée,
– soit la plus spécifique possible.
A ce sujet, la méthode la plus sûre et la moins coûteuse est indiscutablement, la notification spontanée.
Dans cette approche, c’est la population entière d’un territoire (région, pays, etc.) qui est « surveillée » de manière ouverte par des observateurs volontaires, agissant de leur plein gré , car motivés par un objectif de santé publique ou un désir d’information complémentaire. Sur cette base et celle de la législation en vigueur, il est attendu qu’ils notifient (qu’ils fassent part) à une structure de recueil, les cas d’effets indésirables dont ils ont connaissance du fait de leur pratique. Ces observateurs, généralement des professionnels de santé, ne sont pas des « investigateurs» au sens d’une étude épidémiologique, en ce sens qu’ils ne sont pas formellement identifiés et ne mettent pas en application un protocole précis.
Ainsi, sur 100 médecins impliqués, il est possible que seulement 80 identifient la manifestation indésirable, 35 la relient à la prise d’un médicament, 20 jugent utile de la notifier et seulement 8 prennent le temps de le faire. Cette « évaporation » ,correspondant à autant de faux-négatifs (cas survenus mais non identifiés), représente ce qu’il est communément convenu d’appeler la sous- notification. Dans l’exemple précédent, le coefficient de notification est de 0,08 et celui de sous-notification de 0,92.(6)
Cette sous-notification est, en général, considérable. Par exemple, en France, le nombre de cas notifiés au système de pharmacovigilance (environ 30 000 par an) correspond à peine à un cas par médecin et pour deux ans ; cependant, des enquêtes exhaustives de terrain montrent qu’un médecin généraliste observe en moyenne de 1 à 2 effets indésirables (tous types et gravité confondus) par jour de pratique !
Ce gâchis apparent se trouve justifiée par :
 La très grande taille de la population surveillée, qui compense en partie la sous-notification des cas .En termes de détection , un million de personnes surveillées, même au prix d’un taux de notification de 5 % , confère une puissance beaucoup plus grande qu’une cohorte de 10 000 patients parfaitement surveillés ;
 Le caractère, par définition « 100 % Naturel », de la surveillance : la réalité ne risquant pas d’être modifiée par la mise en œuvre d’un protocole d’étude ;
 Le fait que, ce sont les effets indésirables les plus intéressants (les graves et ceux inconnus jusqu’alors) qui sont notifiés en priorité, la sous-notification devenant énorme pour les autres renforce d’avantage la crédibilité des alertes générées par la notification spontanée : seules les associations fortes entre un médicament et un symptôme ont de bonnes chances de surmonter l’obstacle de la sous-notification.(6)

Pharmaco-épidémiologie et prise de décision

En pharmacovigilance, une prise de décision s’impose à priori si :
1.risque, induit ou potentiel, d’un médicament ne paraît pas acceptable, comparativement au bénéfice thérapeutique escompté ou mesuré, que ce soit dans l’absolu ou par rapport à d’autres alternatives thérapeutiques ;
2. des mesures, ayant des chances d’être efficaces, sont susceptibles de faire évoluer la situation sans risquer d’entraîner trop d’effets pervers.
Concernant le premier point , certaines situations sont, à priori, simples à résoudre, c’est le cas des effets graves induits par un médicament à l’intérêt thérapeutique extrêmement réduit ou nul. Dans cette situation, un seul cas démonstratif peut suffire pour suspendre l’autorisation de mise sur le marché. Pour les autres situations, on peut se baser sur la comparaison des taux calculés à partir de la notification spontanée, si l’on a de bonnes raisons de penser que la sous- notification et la mauvaise observance sont à peu près du même ordre de grandeur, même inconnu, pour les médicaments comparés. Si tel n’est pas le cas et si le contexte (1 ‘urgence) le permet, une étude épidémiologique est toujours préférable.
Le deuxième point doit tenir compte des deux commentaires suivants:
le premier est, qu’il ne faut pas céder à la tentation de mener une étude pour retarder ou enterrer une décision difficile à prendre. Une étude ne se justifie que si elle est susceptible d’apporter des éléments de nature à faciliter la décision ou de changer sa nature.
Devant un projet d’étude pareil, il est d’abord très utile de répondre à ces deux questions :
– la réponse à cette question changerait-elle quoi que ce soit à la problématique de la décision ?
– sommes-nous prêts à assumer et à gérer toutes les éventualités : décision allant dans le sens souhaité, décision contraire au sens souhaité et surtout, absence de réponse tranchée (non significativité statistique) ?
Si la réponse à l’une de ces deux questions est « non », il serait généralement mieux de renoncer à la mise en place d’une telle étude.
Le deuxième commentaire à prendre en compte est que, toute décision peut être à l’origine d’effets pervers, comme le report des prescriptions vers une classe thérapeutique plus mal tolérée, la recrudescence de la maladie ou la mise en péril d’une prévention. Ces effets doivent être listés et leurs conséquences évaluées avant de prétendre modifier la situation actuelle (6).

OBJECTIFS DE LA PHARMACOVIGILANCE

Globalement, la pharmacovigilance s’intéresse à la détection, l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments. Selon l’OMS, ses principaux objectifs sont les suivant : (36)
a.la détection précoce des effets et interactions indésirables nouveaux ;
b. la détection des augmentations de fréquence des effets indésirables connus ;
c. l’identification des facteurs de risque et des mécanismes pouvant expliquer les effets indésirables ;
d. l’évaluation du rapport bénéfice/risque ;
e. la diffusion de l’information nécessaire à l’amélioration de la prescription et de la réglementation du médicament ;
En plus de ces objectifs fondamentaux, d’autres utilités de la gestion des effets indésirables doivent être considérées, il s’agit de :
-une meilleure connaissance du médicament: savoir l’utiliser au mieux de ses qualités et de ses inconvénients, tant dans ses indications précises, que dans ses doses efficaces, sa durée d’administration à ne pas dépasser et éventuellement ses associations thérapeutiques utiles, inutiles et surtout dangereuses.
-l’identification des groupes de sujets à risques, chez qui l’emploi du médicament sera limité, déconseillé, voire interdit .(5) , – le but final de la pharmacovigilance est :(36) )
– l’utilisation rationnelle et en toute sécurité du médicament ;
-l’évaluation et la communication du rapport bénéfice/risque des médicaments mis sur le marché ;
– l’éducation et l’information des patients .
Dans les systèmes de pharmacovigilance humaine et vétérinaire, on retrouve de nombreux objectifs en commun , notamment celui de collecter les effets indésirables notifiés en majorité par les médecins ou les vétérinaires , mais aussi par d’autres intervenants tels que les pharmaciens, les chirurgiens-dentistes, les sages femmes , les infirmiers ou encore les éleveurs.
Ces informations font l’objet d’une évaluation scientifique, qui comprend au premier chef la recherche des éléments nécessaires à l’imputation des médicaments impliqués. L’imputation consiste à apprécier la relation de cause à effet entre le(s) médicament(s) administrées) et les symptômes observés, en fonction de critères chronologiques et sémiologiques. Cela implique que les informations disponibles soient complètes et fiables (31).
L’évaluation scientifique consiste également à rechercher l’explication des effets indésirables:
♣leur mécanisme supposé: effet toxique, réaction allergique, effet microbiologique par perturbation de la flore digestive, … etc ;
♣ la mise en évidence des facteurs de risques: sensibilité d’espèce ou de race en ce qui concerne les animaux ou sensibilité individuelle pour les humains, associations médicamenteuses, interférences avec l’alimentation, … Etc ;
♣ la recherche d’un éventuel mésusage, en rapport avec:
– le non-respect des indications et contre-indications (voie d’administration, espèce cible, etc.) ;
– les relations dose/poids ou dose/âge ou dose/pathologie,
-les précautions d’emploi ;
– la grossesse et l’allaitement ;
– le détournement, l’abus grave, … etc.
La notion de mésusage permet d’inclure, dans le champ de la pharmacovigilance, les effets dus à une « erreur». Ce terme ne doit pas forcément être interprété avec une connotation péjorative. Il permet de prendre en .compte tout dysfonctionnement dans la chaîne du médicament, qu’elle concerne la prescription, l’information, la dispensation, la distribution, l’administration, l’éducation, la surveillance ou l’utilisation de celui-ci.
L’ensemble des informations recueillies pour un médicament doit être évalué régulièrement après sa mise sur le marché en fonction de la fréquence et de la gravité des effets indésirables. En tenant compte de l’importance d’utilisation et de l’imputation, on peut apprécier le rapport bénéfice/risque du médicament.
L’ objectif final des deux pharmacovigilances (humaine et vétérinaire) est de réduire les risques d’effets indésirables: suite à l’évaluation des EIM et du rapport bénéfice/risque d’un médicament, certaines mesures pourront être proposées aux autorités telles que la modification du résumé des caractéristiques du produit (RCP) , de l’étiquetage , de la posologie , des précautions d’emploi , ou dans les cas les plus graves la suspension voire le retrait de l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

CHAMPS D’APPLICATION

Que ce soit en médecine humaine ou vétérinaire, la pharmacovigilance est impliquée dans tous les domaines pouvant contribuer à rationaliser l’utilisation du médicament et à limiter son utilisation inappropriée ; surtout ces dernières années, où la mondialisation, l’explosion du libre échange, ainsi que la disponibilité de l’information sur internet, ont modifié l’accès du grand public aux médicaments.
Pour s’adapter à cette évolution, la pharmacovigilance a dû élargir son champ d’action, pour s’intéresser à la surveillance des effets indésirables : 10
♠ en rapport avec la consommation d’un ou de plusieurs médicaments, survenus dans les conditions normales d’utilisation qu’ils soient attendus, inattendus, graves ou non graves.
♠ apparaissant en dehors des conditions normales d’utilisation:
– mésusage;
-usage abusif ;
-erreur thérapeutique ;
-inefficacité thérapeutique ;
♠ que les professionnels de santé jugent pertinent de déclarer:
– interactions médicamenteuses; -pharmacodépendance ;
– syndrome de sevrage ;
– effets sur le produit de conception ou exposition médicamenteuse durant la grossesse;
– produit défectueux.
Bien entendu, la pharmacovigilance vétérinaire surveille uniquement les médicaments à usage vétérinaire et réciproquement en ce qui concerne la pharmacovigilance humaine, mais des relations institutionnelles existent entre les deux systèmes.
Les produits de santé concernés par la pharmacovigilance incluent (10) :
Les médicaments :
*produits pharmaceutiques ;
*vaccins ;
*préparation officinale, produits officinaux divisés ;
* préparation hospitalière ;
*produits de diagnostic biologique et radiologique ;
* gaz à usage humain ; *produits homéopathiques ;
* produits biologiques, dérivés stables du sang;
*insecticide et acaricide destiné à être appliqué sur l’homme.
Les plantes et produits de la pharmacopée traditionnelle.
Les cosmétiques.
Les dispositifs médicaux.
Les produits diététiques et suppléments alimentaires.
Les produits vétérinaires.
Deux autres disciplines sont maintenant impliquées dans le cadre de la pharmacovigilance, pour promouvoir la sécurité d’utilisation des médicaments, à savoir: la pharmaco-épidémiologie et la pharmaco-économie (44).

L’IMPUTABILITE EN PHARMACOVIGILANCE :

But de l’imputabilité : 

Cinq structures ou catégories d’individus sont intéressées par ce type d’évaluation :

les autorités responsables de la santé publique (SP) :

Qui prennent, ainsi, les décisions nécessaires à partir d’un dossier dont les actes non crédibles ou impossibles à exploiter ont été éliminés, et dont les informations contenues dans les cas retenus sont prises essentiellement en fonction des cas imputés « Plausible» « Vraisemblable» et « Très vraisemblable» ; ils sont la base du calcul de fréquence de l’effet indésirable incriminé.

les firmes pharmaceutiques :

Qui sont toutes devenues très attentives à l’évaluation du risque médicamenteux car elles doivent prouver qu’elles commercialisent des produits plus efficaces que nocifs.

Les médecins :

Qui expriment une demande constante d’information sur les médicaments qu’ils prescrivent et sur les facteurs qui peuvent faire émerger un risque.

La recherche :

En médecine et en et en pharmacovigilance clinique et fondamentale, qui trouve, comme en épidémiologie, la matière à sélectionner des bases de travail à partir d’une information pertinente et hiérarchisée.

Les patients :

Enfin, qui peuvent ainsi être sensibilisés par une information « grand public » pondérée.

Exclusion de l’étude d’imputabilité 

A moins d’admettre à priori que toute anomalie survenant au cours du traitement peut être iatrogénique, l’étude d’imputabilité ne peut être envisagée pour des dossiers pour lesquels:
– Il existe une incohérence évidente entre le tableau pathologique et l’administration médicamenteuse, le cas extrême étant l’apparition de l’événement nocif avant la prise du traitement.
– l’information disponible est insuffisante ou incertaine.
– les facteurs associés sont à eux seuls capables d’induire l’accident observé: le rôle du médicament ne peut être alors déterminé sans risque d’erreur grossière.
Le refus ou l’abandon de la démarche d’imputabilité revêtent dans certains cas un caractère provisoire : on peut évoluer suivant l’évolution clinique et biologique à moyen et long terme. C’est pourquoi il est important de dater les décisions d’imputabilité et de ne jamais considérer la première comme étant définitive.

Les méthodes de l’imputabilité

Il y’a plusieurs méthodes d’imputabilité parmi elles on a :

 La méthode française 

 Imputabilité intrinsèque :
L’imputabilité intrinsèque concerne exclusivement la possibilité d’une relation de cause à effet , non obligatoirement exclusive, entre chaque médicament pris par un malade donné et la survenue d’un événement clinique ou para-clinique déterminé.
L’imputabilité intrinsèque repose sur 7 critères répartis en deux groupes (critères chronologiques côtés de C0 à C3 et critères sémiologiques côtés de S1 à S3), dont la combinaison permet de distribuer l’imputabilité intrinsèque en 5 groupes : De I4 = très vraisemblable à I0 = exclus (Tableau IV).

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I : NOTIONS D’EFFET INDESIRABLE ET DE PHARMACOVIGILANCE
1. Définition de l’effet indésirable médicamenteux
2. Classification des effets indésirables médicamenteux
2.1 Selon leurs mécanismes d’action
2.2 .Selon leur prévisibilité
2.3 .Selon leur gravité
2.4 Selon leur évitabilité
3. Pharmacovigilance : Définition et objectifs
4. Nécessité de la pharmacovigilance
5. Apport de la pharmaco-épidémiologie en pharmacovigilance
5.1 Détection des nouveaux effets indésirables
5.2 Quantification du risque
5.2.1 Etudes de cohortes
5.2.2 Etudes cas-témoins
5.3 pharmaco-épidémiologie et prise de décision
6. objectifs de la pharmacovigilance
7. champs d application de la pharmacovigilance
8. L’imputabilité en pharmacovigilance
8.1 But de l’imputabilité
8.3 Les méthodes de l’imputabilité
8.3.1 La méthode française
8.3.2 la méthode BENICHOU
9. Rôle du praticien dans la pharmacovigilance
10. Traitement des données en pharmacovigilance
11. Utilisation des données en pharmacovigilance
11.1 Génération et validation d’hypothèses
11.1.1 La notification spontanée
11.1.2 Une étude structurée
11.1.3 Une expérimentation animale et biologique
11.2 Réglementation du médicament
11.3 Information
11.4 Formation feedback
11.5 Limites d’utilisation des données
CHAPITRE II : APERÇU DES SYSTEMES ET DES DISPOSITIFS INTERNATIONAUX DE PHARMACOVIGILANCE
1.Les Etats-Unis
1.1 Les centres de contrôle des maladies
1.2 Les instituts nationaux de la santé
1.2.1.Objectifs structuraux
1.2.2.Objectifs fonctionnels
1.2.2.2Thérapeutiques
1.2.2.3.Vaccin /Immunité
2.L’union européenne
2.1.Fonctionnement
2.2.Objectif
3.La France
3.1.Institut de veille sanitaire
3.2.Agence française de sécurité sanitaire des aliments
3.3.Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
4.Le Maroc
4.1.Le centre national de pharmacovigilance
4.1.1.Historique
4.1.2.Activité
4.1.3.Mission
4.2.Les centres régionaux de pharmacovigilance
4.3.Le comité technique de pharmacovigilance
4.4.Commission nationale de pharmacovigilance
4.5.Modalités de notifications des effets indésirables des produits de santé par les professionnels de santé
4.6.Gestion d’une alerte dans le système de pharmacovigilance
5.Le Sénégal
5.1Organisation du système nationale pharmacovigilance
5.2Structures et acteurs
5.2.1 La direction de la pharmacie et des laboratoires
5.2.2 La commission nationale de pharmacovigilance
5.2.3 Le comité technique de pharmacovigilance
5.2.4 Le centre antipoison
5.2.5 Le laboratoire national de contrôle des médicaments
5.2.7 La région médicale
5.2.8 Les laboratoires pharmaceutiques
5.2.9 Les professionnels de santé
5.2.10 L’OMS et les autres partenaires
5.3Prossessus de transmission de la notification
5.3.1 La notification
5.3.2 La transmission de la fiche
DISCUSSION
CONCLUSION

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