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Intérêt et synthèse des sulfonamides en chimie médicinale
Les sulfonamides représentent une importante classe de médicaments et présentent un large spectre d’activité biologique . Ils sont fréquemment employés en tant qu’agents diurétiques et hypoglycémiques, agents antiviraux, agents anti-inflammatoires, et comme inhibiteurs de protéase .
Beaucoup de drogues contenant le motif sulfonamide (-SO2-N) ont été classé parmi les composés pharmaceutiques tels que : le célécoxib (anti-inflammatoire), zonisamide (antiépileptique) et bendrofluméthiazide (traitement de l’hypertension artérielle) .
Propriétés biologiques des sulfonamides
De nombreuses études se sont basées sur les motifs sulfonamides comme structures de départ dans la recherche de composés à potentiel biologique. Les cibles de ces études de chimie médicinale, sont principalement les récepteurs agissant au niveau du système nerveux central, les inhibiteurs de métalloprotéases et les inhibiteurs d’anhydrases carboniques.
Les sulfonamides sont également largement utilisés dans le traitement de glaucome par inhibition d’anhydrase carbonique. Parmi ces composés on peut citer : l’acétazolamide, l’éthoxzolamide, le dichlorophénamide et le dorzolamide. Les sulfonamides ont été administrés aussi dans le traitement de maladies telles que : l’obésité (Topiramate), le cancer (Indisulam) .
Les composés biologiquement actifs contenant des fonctions sulfonamides aromatiques sont nombreux et leurs homologues cycliques, ont également été largement développés en chimie médicinale.
Propriétés biologiques des sulfonamides cycliques
Parmi les sulfonamides cycliques biologiquement actifs, on peut citer le brinzolamide (traitement de glaucome), le piroxicam (inhibiteur de COX (cyclo-oxygénase)) et le 1,1-dioxyde-benzoxathiazépine (activateur de glucokinase (diabète de type II)) et de nouveaux composés de type dioxyde de benzodithiazine (activité antivirale et anticancéreuse) .
Synthèse des sulfonamides
La recherche de nouvelles méthodes de synthèse de sulfonamides est cruciale pour le développement de nouveaux composés originaux à potentiel biologique. Parmi les méthodes décrites dans la littérature et qui permettent leur obtention par différents réactifs de départ, On peut citer :
Synthèse à partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle (ICS)
* Abdaoui et al27 ont préparé des 2- chloroethylnitrososulfamides (CENS), utilisant l’isocyanate de chlorosulfonyle (ICS) comme réactif de départ. Quatre étapes de synthèse (carbamoylation-sulfamoylation, alkylation de Mitsunobu, deprotection, et nitrosation) étaient nécessaires à l’obtention de ces dérivés (7), avec un rendement de 47-57 % .
* Les carbamate-sulfamides (9) ayant une activité biochimique contre la polymérase du VHC génotype 1, ont été synthétisés à partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle. Le traitement de l’ICS par différents alcools primaires conduit aux chlorures de sulfonyle (8) qui réagit avec l’aniline thiadiazine afin de produire les carbamate-sulfamides .
Synthèse à partir de l’acide chlorosulfonique (ClSO3H)
* Une série de molécules contenant le motif sulfonamide (16), a été synthétisée à partir de l’acide chlorosulfonique (ClSO3H) en présence de l’acide carboxylique et testée pour la maladie de la malaria par H. Huang . Ces molécules ont une double inhibition de deux enzymes: La protéase cystéine falcipain-2 (FP-2) et la reductase dihydrofolate (DHFR) qui jouent un rôle très important dans le cycle de vie du Plasmodium (parasites de la malaria) .
Une nouvelle série de molécules hybrides, en combinant les caractéristiques structurelles des chalcones et des sulfonamides pour tester leur activité anticancéreuse à été rapportée par Pesaran Seiied Bonakda.
La synthèse des dérivés chalcone sulfonamide (19) a été réalisée par la réaction de condensation de Claisen – Schmidt d’aldéhydes aromatiques avec la 4-méthoxy acétophénone, en utilisant de l’hydroxyde de potassium à 40% comme base dans l’éthanol. Ensuite, les composés obtenus (17) ont réagi avec l’acide chlorosulfonique à 0– 5 ºC pour donner les chlorures de sulfonyle correspondants.Enfin, la réaction des chlorures de chalcone sulfonyle (18) avec les amines aromatiques substituées en présence de K2CO3 produit les chalcone-sulfonamides (19) avec un rendement de 79- 89% dans des conditions sans solvant .
Généralités et activités pharmacologiques de quelques hétérocycles
La synthèse de nouveaux composés hétérocycliques a toujours été un sujet de grand intérêt en raison de leur large applicabilité contre les agents pathogènes, les champignons, les virus et les bactéries. Les composés hétérocycliques sont des motifs récurrents que l’on peut trouver dans de nombreuses familles de produits naturels ainsi que dans de nombreuses molécules biologiquement actives (pharmaceutiques ou agrochimiques). Parmi une grande variété de composés hétérocycliques: les imides cycliques et les benzothiazoles, possédant un intérêt certain pour des applications en chimie médicinale. Compte tenu de l’importance de ces composés, dans le présent travail, est prévu de synthétiser des sulfonamides contenant quelques hétérocycles: le motif imide cyclique et/ou le benzothiazole en développant de nouvelles méthodologies. Avant d’exposer nos résultats expérimentaux, des généralités et quelques propriétés pharmacologiques ainsi que les stratégies de synthèse qui en découlent, des imides cycliques et des benzothiazoles feront l’objet de quelques rappels bibliographiques complémentaires.
Généralités sur les imides cycliques
Les imides cycliques, tels que le succinimide, le maléimide et le phtalimide sont des unités de construction particulièrement intéressantes en raison de leur apparition fréquente dans un grand nombre de composés biologiquement actifs. Leurs molécules contiennent un cycle imide et la structure générale –CO – N (R) –CO–, de sorte que leur hydrophobicité et leurs structures neutres leur permettent de traverser facilement les membranes biologiques.
Propriétés pharmacologiques
Les différentes classes d’imides cycliques ont reçu une grande attention en raison de leurs activités anticonvulsivantes, anti-inflammatoires, antihyperlipidémiques et antitumorales . Parmi les produits naturels connus, on peut citer le Moiramide B et Andrimide (Fig. 8) qui ont été décrits comme de nouveaux antibiotiques présentant une activité antibactérienne puissante contre le Staphylococcus aureus résistant à la pénicilline. Une famille de nouveaux alcaloïdes naturels, comme l’AEE Hirsutellones (Fig. 8) à été identifiée pour la lutte contre la Tuberculose.
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Table des matières
Introduction générale
Chapitre I : Aperçu Bibliographique sur quelques molécules bioactives
1.A. Aperçu Bibliographique sur les imides cycliques
1.A.1. Produits naturels des imides cycliques
1.A.2. Imides cycliques comme produits médicamenteux
1.A.3. Quelques propriétés biologiques des imides cycliques
1.A.3.1. Activité anti-inflammatoire
I.A.3.2. Activité antibactérienne et antifongique
I.A.3.3. Activité anticancéreuse
I.A.3.4. Activité anticonvulsivante
I.A.4. Méthodes d’accès aux imides cycliques
I.A.4.1. Synthèse à partir d’anhydrides cycliques
I.A.4. 2. Synthèse à partir de diacides
I.A.4. 3. Synthèse à partir des diols
I.A.4. 4. Synthèse a partir d’un alcyne
I.A.4.5. Synthèse par fonctionnalisation des imides cycliques
a) Différentes voies de fonctionnalisation du succinimide
b) Différentes voies de fonctionnalisation du maléimide
c) Différentes voies de fonctionnalisation du phtalimide
I.2. Généralités sur les benzothiazoles
I.2.1.. Propriétés pharmacologiques
I.2.2. Voies de synthèse des benzothiazoles
I.3. Généralités sur les sulfonamides
Conclusion
Chapitre II : Réaction à multicomposants (One pot); Ultrasons; Catalyseur solide; Solvant vert: Applications dans le contexte de la Chimie verte
2.1-Réaction à multicomposants (One pot)
2.2- Les ultrasons
2.3-Catalyseur solide: Les hétéropolyanions (HPA)
2.4- Solvant vert: H2O
2.5-Quelques synthèses utilisant des méthodes vertes
2.5.1- Synthèse de nucleosides contenant le motif 1,2,3-triazole
2.5.2- Synthèse de 4,6-diarylpyrimidin-2(1H)-ones
2.5.3- Synthèse des phthalhydrazide-triones
2.5.4- Synthèse de 2-oxo-benzo[1,4]oxazines
Chapitre III : résultats et discussion
3.1. Synthèse des mono et bis imides cycliques contenant le motif sulfonamide
Conclusion
3.2. Synthèse des benzothiazoles contenant le motif sulfonyle ou imide cyclique
Conclusion
3.3. Evaluation antibactérienne
3.3.1 Evaluation de l’activité antibactérienne des imides cycliques (P1, P2, P3)
3.3.1.1. Matériel biologique
3.3.1.2. Méthodes
3.4-Protocoles expérimentaux
3.5-Preparation des imides cycliques contenant le motif sufonamide
3.6- Preparation des derivés benzothiazole
4- Preparation of imide cyclique (3a-3f) and (4a-24u) derivatives containing sulfonamide or benzothiazole moiety
Conclusion générale
