Aperçu bibliographique sur les oxazolidinones modifiées

L’ère moderne de la chimiothérapie antibactérienne a été ouverte en 1935 par la mise en évidence de l’activité antibactérienne des sulfamides par DOGMAK. Progressivement en quelques années toutes les grandes familles d’antibiotiques ont été découvertes comme les pénicillines, Céphalosporine et aminoglycosides de même que les agents antibactériens de synthèses comme les oxazolidinones modifiées . Les sulfamides donnèrent naissances aux sulfones, partant de l’hypothèse que l’atome de soufre est le pivot de l’activité antibactérienne des sulfamides. Tréfouël prépara les dérivés dans lequel l’atome de soufre est oxydé. Le dérivé le plus actif a été le para amino phénylsulfone ou dapsone. L’activité des sulfonamides repose sur le groupement aminé et le groupement sulfonyle. Si l’on remplace SO2-NH2 par SO2-C6H4-P-NH2 l’activité antibactérienne est similaire, par contre NH2-CO ou CO-C6H4-P-NH2 inactive le produit. Ces dernières années beaucoup de travaux ont été consacrés à la recherche de nauveaux composés d’intérêt biologique contenant le motif sulfamide NH-SO2-NH, et le motif oxazolidinone . L’introduction de ces deux motifs dans la même structure peut générer d’intéressante propriétés chimiques et /ou pharmacologiques Récemment ; beaucoup de travaux décrivent la synthèse et l’activité biologique de composés a visées diverses . Parmi ces composés, les sulfamides modifiés constituent une famille importante d’antibiotiques. Les oxazolidinones occupent toujours une place importante dans la chimiothérapie des maladies infectieuses. Sur la base de ces travaux et dans le domaine de la synthèse de composés d’intérêt biologique  contenant le motif sulfamoyle, nous nous somme intéressés à la synthèse des carboxylsulfamides 3, des Bis –oxazolidinones sulfone 4 et des Bis oxazolidinones sulfonamides 5.

Aperçu Bibliographique sur les oxazolidinones Modifiées

Activité pharmacologique

Les oxazolidinones  appartiennent à une nouvelle classe d’agents antibactériens de synthèse, dont plusieurs dérivés sont en cours de développement. Une série de molécules a été synthétisée par Dupont Merck, pharmacia-upjohn et Bayer. Ces molécules présentent en commun un squelette composé d’un noyau oxazolidin-2 one substitué en position 5 par une chaîne acétamide et un noyau phényle substitué en position 3. (Fig 1).

Les oxazolidinones du type linezolid sont généralement des antibactériens qui agissent contre un large spectre de bactéries à Gram-positifs et anaérobies en inhibant la synthèse de la protéine à l’origine  .

Récemment, les dérivés de linezolid ont présenté une excellente activité contre les agents pathogènes humains par l’inhibition de la synthèse protéique des bactéries à un stade d’initiation. Notamment l’epidermide methicilline – susceptible et staphylococcus aureus (MRSA), methicilline – susceptible résistants et résistantes de staphylococcus , les entercoques vemcomycin résistants (VRE) et le streptocoque résistant à la pénicilline les pneumoniae (PRSP) , et un bon profil d’effet nuisible , ils peuvent être administrés en intraveineuse et oralement à une disponibilité biologique de 100% .

Des études de relation structure – activité (SAR) des oxazolidinones basés sur l’amélioration de leur activité biologique par modifications bio-isostériques ce qui a permis de donner naissance à plusieurs composés analogues plus actifs .

Dans le but d’augmenter la réactivité, diminuer la toxicité et réduire le risque, les oxazolidinones sont souvent combinés à d’autres molécules bactériostatiques. En effet, les composés obtenus par la combinaison de l’hétérocycle oxazolidinone et le pharmacophore quinolone hybride sont très actifs contre une variété de bactéries à gram positifs et gram négatifs .

La présence du motif oxazolidinone dans une large variété de composés induit des propriétés pharmacologiques : anti – dépressants , immunosupressants  et dans d’autres applications .

Méthodes d’accès aux oxazolidinones modifiées

Les oxazoldin-2-ones chirale sont développé par Evans et Coll au début des années 80 , c’est un simple fragment chiral et un auxiliaire de base dans les réactions asymétriques. Cet auxiliaire versatile peut être synthétisé facilement à partir des β- amino alcools  ou de leurs dérivés  ainsi que les aminoacides qui sont utilisés comme précurseurs pour ce type de synthèse. L‘utilisation des oxazoldinones se faisant majoritairement avec l’oxazoldin-2-ones .La littérature rapporte essentiellement la synthèse de celle ci, nous citerons quelques méthodes de synthèse :

A partir des aziridines 

L’expansion du cycle aziridine -2-carboxylate peut se réaliser en présence de méthyl chloroformate dans l’acétonitrile à reflux pour donner l’oxazolidinone correspondant .

Synthèse sur résine

Les résines polystyréniques de wang liées aux phenylcarbamates sont alkylées avec l’epibromohydrine en présence de l’iodure de lithium (LiI) et de la base bis ( triméthylsilyl) amide de lithium LiN ( Si (CH3)3)2) pour donner les époxydes . L’ouverture nucléophyle des époxydes se réalise par la benzylamine pyrrolidine en présence de perchlorate de lithium (LiClO4) .

Effets de basicité du contre-ion 

Ces effets ont fait l’objet lors d’une étude sur la substitution de groupe hydroxyle se situant sur la chaîne latéral de β-lactames faite par Hughes  et ses collaborateurs et qui ont pu conclurent que la vitesse de transfert du groupe PPh3 + du complexe DIAD-PPh3 86 à l’alcool R-OH dépend beaucoup de la basicité du contre-ion, et aussi de l’importance de l’hydrogène liè à l’alcool. Géneralement , cette considération montre l’importance du rôle de ce contre-ion comme base arrachant le proton de l’alcool qui ensuite va attaquer la bétaïne .

Hughes  a confirmé cette hypothèse, en effet il a observé que si le complexe DEADPPh3 86 est préparé en présence de p-TsOH, la formation de l’intermédiaire d’oxyphosphonium 87 ne se produit pas à cause de la faible basicité de p-TsO- qui ne peut déprotoner l’alcool . Cependant, l’addition d’une base plus forte à la même réaction , tel que la triéthylamine (TEA) ; permet l’accès à l’intermédiaire oxyphosphonium (B). Ce qui lui permet de conclure que la vitesse de formation de cet intermediaire dépend de la basicité du contre-ion (A- ) et de la proportion du couple AH/A-.

Ainsi on peut conclure que A- joue le rôle d’une base et d’un nucléophile dans les deux premières étapes de la réaction de Mitsunobu. Cela peut s’expliquer par le fait que si A- est une base forte et un nucléophile faible l’oxyphosphonium (B) est formé , alors que dans la situation opposée, c’est-à-dire quand Aest une base faible et un nucléophile fort, il est alors en compétition avec le complexe DIAD-PPh3, dans sa réaction avec l’alcool. Cependant , il existe une limitation concernant l’acidité de HA dont le pka doit être inférieur à onze (pka < 11) pour que la réaction puisse se dérouler de manière satisfaisante.

Si HA a un Pka > 11 , le rendement chimique de RA est considérablement bas ; et avec un Pka >13 ; la réaction sa marche plus . Il est possible de mettre en œuvre la à normal passe de DEAD/PPh3 ou DIAD/PPh3 à ADDP[(1-1 azodicarboxyl) dipeptide] en association avec la tributyle phosphine parce que dans ce système :

❖ La phosphine permet l’augmentation de la nucléophilie lors de la formation de betaine (86)
❖ La charge positive est localisée sur P et facilite ainsi l’attaque nucléophilique de RO-.
❖ La charge négative est localisée sur l’azote et augmente ainsi sa basicité dans la bétaïne .

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
SCHEMA SYNOPTIQUE
Bibliographie
CHAPITRE I CHIMIE DES OXAZOLIDINONES ,ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE SYNTHESE ET REACTIVITE
I- Aperçu Bibliographique sur les oxazolidinones Modifiées
I-1 Activité pharmacologique
I-2- Méthodes d’accès aux oxazolidinones modifiées
I-2- a ) A partir des aziridines
I-2- b )- Synthèse sur résine
I-2- c ) A partir de carboxylsulfamide
I-2- d ) A partir d’un carbamate
I-2-e) A partir de diéthylcarbonate
I-2-A partir de l’éthylchloroformate
I-2- g) A partir le N,N’-disuccinimidyl (DSC)
I-3 Réactivité des oxazolidinones
I-3-1 Réaction d’acylation
I-3-2 Réaction d’alkylation
I-3-3 Réaction de Diels –Alder
I-3-4 Réaction de duplication
I-3-5 . Réaction de cycloaddition
I-3-6.Synthése d’hyroxyamide derivé d’oxazolidinone
I-3-7 Réaction de Reissert
Conclusion
Bibliographie
CHAPITRE II CHIMIE DE L’ISOCYANATE DE CHLOROSULFONYLE ET REACTION DE MITSUNOBU
II-Chimie de l’isocyanate de chlorosulfonyle
Introduction
II-1 Réactions sur le site isocyanate
II-1-a Réaction avec des composés à hydrogéne mobile
II-1-b Avec l’eau
II-1-c Accés aux nitriles et amides
II-1-d Avec les acides carboxyliques
II-1-e Réaction avec des composés à liaison (s) multiple (s)
II-1-f Avec les aldéhydes et les cétones non énolisables
II- 2-Aménagement bifonctionnel de l’isocyanate de chlorosulfonyle
II-2-a ) Accès aux sulfamides dérivés d’amines primaires et secondaires
II-2-b ) Accés aux analogues 5’ – O- sulfamoyluridines
II-3 Aménagement bifonctionnel de l’isocyanate de chlorosulfonyle
Introduction
II-3-a-Déshydratation Intramoléculaire et Intermoléculaire
II-3-a-1-Déshydratation intramoléculaire
II-3-a-2-Déshydratation intermoléculaire
II-3-b- Avantages et inconvenients
II-3-b- 1-Les avantages
II-3-b- 2-les inconvenients
II-3-c- Les caractéristique essentielles de la réaction de Mitsunobu
II-3-d- Mécanisme proposé par la réaction de Mitsunobu
II-3-d-1- Effets de basicité du contre-ion
II-3-d-2- Effets de la substitution du motif triarylphosphine sur la vitesse
de l’activation d’alcool
II-3-e- Considération experimentale de la réaction de Mitsunobu
Conclusion
Bibliographie
CHAPITRE III ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES SULFAMIDES SYNTHESE ET REACTIVITE
Introduction
III-1 Activité biologique des sulfamides modifiés
III-2 Synthèse des carboxylsulfamides
III-2 –a ) A partir d’un α- hydroxyester
III-2 –b ) A partir d’un halogénoalcool
III-2 c ) Accès aux N-[ N’- alkoxycarbonylsulfamides ]
III-2 –d ) Sulfamoylation par les acides aminés
Conclusion
Bibliographie
CHAPITRE IV
IV-1-Synthése des oxazolidinones chirales
IV-1-1 Réduction des aminoacides
IV-1-2- Préparation des oxazolidin –2-ones chirales
IV-2-Préparation de carboxylsulfamide
IV-2-1-Etude structurale et physico-chimique
IV-2-1-a-Caractéristiques spectroscopiques
IV-2-1-b- Spectroscopie dans l’infrarouge
IV-2-1-c- Spectrométrie de masse
IV-3- Préparation des Bis oxazolidinoes-sulfonamide
IV-4- Réduction des carboxylsulfamides
IV-5- la réaction de Mitsunobu
Conclusion
Conclusion générale

Lire le rapport complet