Soutenance mémoire
Les antibiotiques sont des substances élaborées par des micro-organismes ou des substances synthétiques. Elles sont les outils efficaces les plus fréquemment utilisées pour lutter contre ces microorganismes néfastes pour l’homme. Ces composés qui altèrent le fonctionnement normal des bactéries peuvent inhiber leur croissance (antibiotique bactériostatique) ou les détruire (antibiotique bactéricide). Elles ont donc une toxicité sélective pour les cellules procaryotes et une toxicité faible pour les cellules eucaryotes. Pour cela, les sulfonamides constituent la famille d’antibiotiques la plus importante et sont l’un des points de départ préférés de la chimie médicinale pour élaborer de nouvelles molécules ayant des activités biologiques intéressantes .
Les sulfonamides antibactériens sont des molécules bactériostatiques qui agissent sur la synthèse bactérienne de l’acide folique , un aliment essentiel pour la croissance bactérienne. Ils manifestent des activités multiples comme inhibiteurs d’enzyme tels que; anhydrase carbonique , la protéase duVIH , protéase de serine , cyclooxygenase , phosphorylase de glycogene , transferase cholestrolacyle . Ces dernières années, la lutte contre plusieurs maladies nécessite l’utilisation de certains dérivés de sulfonamides en tant qu’anticonvulsant (1) , inhibiteur de l’anhydrase carbonique (2) , antiépileptique (3) .
Les N-acylsulfonamides substitués ont été généralement appliqués en tant que bioisostères d’acides carboxyliques en chimie médicinale due à leur acidité comparable. Ces molécules ont présenté des activités biologiques diverses, des inhibiteurs antibactériens de synthétase de tRNA , des précurseurs d’agents thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer et des inhibiteurs de protéase de virus de l’hépatite C (VHC NS3) . Massah et al18 ont synthétisé le composé (4) comme inhibiteur d’anhydrase carbonique, ce composé possède une activité antibactérienne. Patil et al19ont découvert des analogues de N- acylsulfonamide (5) en tant qu’anti mycobactérien, ils sont utilisés comme inhibiteurs du synthase acétohydroxyacide (AHAS). Récemment, notre groupe a décrit de nouveaux analogues des N acylsulfonamides (6) et (7) qui ont montré une activité antibactérienne . Dans la continuité de ces recherches et dans le but de préparer des composés modèles et augmenter l’index thérapeutique, nous avons introduit le motif N-acylsulfonamide dans la synthèse des phosphonates.
Les composés contenant le motif phosphonate présentent une classe importante en chimie organique vis-à-vis leurs diverses applications dans le domaine de la medecine , l’industrie et la synthèse organique . Ils ont vu des applications en tant qu’agents antibactériens , antifongiques , antitumoraux , anti VIH , inhibiteurs enzymatiques peptidiques , herbicides et insecticides . Récemment, des phosphonates comportant le groupement sulfonamide ont été décrits, ils possèdent des propriétés biologiques intéressantes. Le biphénylsulfonylamino 2-méthylpropyl phosphonate (8) a été décrit par Biasone et al comme inhibiteur de métallo protéinases matrix (MMPs). Winum et al ont décrit de nouveaux phosphonates (9) comme agents antitumoraux qui sont des analogues du Fotemustine .
Les sulfonamides jouent un rôle essentiel en synthèse de molécules pouvant présenter des propriétés pharmacologiques importante, parmi ces molécules on trouve les N sulfonylimines qui ont été généralement utilisés en synthèse de molécules naturelles. Les N-sulfonylimines ont reçu une attention considérable pour les chimistes organiciens en raison de leurs utilisations dans l’industrie et la synthèse organique , ils sont utilisés dans de nombreuses réactions telles que la réduction , hétéro-Diels-Alder , réaction de Mannich asymétrique , réaction de Fridel et Craft asymétrique , addition nucléophile du réactif organométallique , cycloaddition [4+2] avec d’excellents excès diastéréomériques et les réactions radicalaires . Ils peuvent servir des précurseurs pour la synthèse des aziridines , des N-sulfonyloxaziridines qui ont une utilité comme oxydants chiraux et la synthèse asymétrique des dérivés de β-aminoacide .
Sur la base de ces travaux et dans le domaine de la synthèse de composés d’intérêt biologique, notre présent travail se situe dans la recherche de nouveaux composés d’intérêt biologique contenant le motif sulfonamide (11), (12), (13) et le motif phosphonate (14).
Activités pharmacologiques et thérapeutiques des N-acylsulfonamides
Les microorganismes sont définis historiquement comme des organismes vivants trop petits et généralement formés d’une seule cellule, ils ont une capacité extraordinaire à s’adapter à leur environnement. Certains nombres de bactéries sont des agents hautement pathogènes pour l’homme. Il est donc important de posséder des moyens efficaces pour lutter contre ces microorganismes néfastes pour l’homme. Pour cela, les antibiotiques sont les outils efficaces les plus fréquemment utilisés pour inhiber la croissance des bactéries. Les sulfonamides constituent la famille d’antibiotiques la plus importante, ilssont appelés anti- métabolites ou analogues structuraux car ils agissent par inhibition compétitive avec les métabolites normaux de la cellule . Ils inhibent la multiplication des bactéries en agissant comme inhibiteurs d’enzymes de bactéries responsables de la synthèse de l’acide tétrahydrofolate , cofacteur de la synthèse ultérieure des bases puriques et pyrimidiques. Les molécules possédant le groupement sulfonamide ont vu des applications en tant qu’agents antibactériens , inhibiteurs d’anhydrase carbonique , agents diurétiques , agents hypoglycémiques , anti-thyroïdes , anti-tumoraux et anti cancéreux . Beaucoup de médicaments contenant le motif sulfonamide ont été classés parmi les composés pharmaceutiques tels que : Acétazolamide 15 (antiépileptique), Méthazolamide 16 (un inhibiteur d’anhydrase carbonique), le Célécoxib 17 (anti-inflammatoire), Bendrofluméthiazide 18 (pour traiter l’hypertension artérielle), l’Amprenavir 19 (anti-VIH, Doripenem 20 (antibiotique) .
Les sulfonamides jouent un rôle essentiel en synthèse de molécules pouvant présenter des propriétés pharmacologiques importantes, parmi ces molécules on trouve les N-acylsulfonamides qui ont été généralement appliqués en tant que bioisostères d’acide carboxylique en chimie médicale due à leur acidité comparable, ils sont décrits comme des inhibiteurs antibactériens de synthétase de tRNA , des précurseurs d’agents thérapeutique pour la maladie d’Alzeimer , des antagonistes pour l’angiotensine II et récepteurs de leukotriène D4 . Les N-acylsulfonamides ont reçu une attention considérable en raison de la diversité de leurs activités biologiques. Le composé (21) a été utilisé comme antiproliférative contre diverses cellules humaines de tumeur. Le célécoxib acylé (22) est obtenu avec un bon index thérapeutique contre des virus résistants (anti inflammatoire). Le composé (23) est décrit par M. Asada et al en tant que récepteur antagoniste efficace EP3 et sélectif.
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Table des matières
Introduction générale
CHAPITRE I Aperçu Bibliographique sur les N-acylsulfonamides
I-1-Activités pharmacologiques des N-acylsulfonamides
I-2-Méthodes d’accès aux N-acylsulfonamides
I-2-1-A partir des alkyl ou aryl sulfonamides
I-2-1-1-En présence d’acide sulfurique H2SO4
I-2-1-2-En présence de SnCl4
I-2-1-3-N-acylation d’acétazolamide
I-2-1-4- En présence d’acide sulfurique sur silice (SSA)
I-2-1-5 En présence du DMAP et EDC
I-2-2-A partir d’amine primaire
I-2-3-A partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle
I-3-Réactivité des N-acylsulfonamides
I-3-1-Réaction d’alkylation
I-3-2 Synthèse des N-acylsulfonamide bis-oxazolidin-2-ones
I-3-3 Réaction de benzylation
Conclusion
CHAPITRE II Aperçu Bibliographique sur les N-sulfonylimines
II-1- Généralités
II-2- Méthodes d’accès aux N-sulfonylimines
II-2-1-Synthèse des N-sulfonylimines en présence de catalyseurs
En présence de FeCl3
En présence de chlorure de titanium (IV) TiCl4
En présence de Montmorillonite K-10
En présence de sulfate d’acide solide sur silice SiO2-OSO3H
En présence d’anhydride trifluoroacétique (ATFA)
II-3-Réactivité des N-sulfonylimines
II-3-1-Réaction d’hydrogénation
II-3-2-Addition d’organométallique
II-3-3-Réaction de Mannich
II-3-4-Réaction d’alkylation
II-3-5-Réaction de Fridel et Craft
Conclusion
CHAPITRE III Aperçu Bibliographique sur les phosphonates
Introduction
III-1-Activité pharmacologique et thérapeutique des phosphonates
III-2-Méthodes d’accès aux phosphonates
III-2-1-Réaction d’Arbuzov
III-2-1-1 Synthèse des amidophosphonates
III-2-1-2 Synthèse des phosphonoalkyl cyclosulfamides
III-2-1-3 Synthèse des bis-phosphonoalkyl sulfamides
III-2-1-4 Synthèse d’arylphosphonate en présence d’un catalyseur NiCl2
III-2-1-5 Synthèse du benzamidoester phosphonate
III-2-1-6-En utilisant le microonde
III-3-Réactivité des phosphonates
III-3-1-Formation de bicycle d’oxindole substitué
III-3-2-Synthèse de phosphonoacétamide
III-3-3-Synthèse de phosphonate contenant le groupement sulfonamide
III-3-4-Synthèse de sulfamidate phosphonate
Conclusion générale
