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Fosfomycine
La fosfomycine est un antibiotique original, produit initialement par des bactéries, notamment celles du genre Streptomyces.
Le sel disodique de fosfomycine est utilisable par voie intraveineuse et est commercialisé sous le nom de Fosfocine®.
La fosfomycine-trométamol est un sel utilisable per os qui est employé uniquement en traitement monodose de la cystite aiguë et qui est commercialisé sous le nom de Monuril®.
► Structure chimique
La fosfomycine (ou fosfonomycine) ne présente aucune parenté de structure avec les autres familles d’antibiotiques (Figure 9). C’est un dérivé d’acide phosphonique. Il s’agit de l’acide L-cis 1-2-époxy-propyl-phosphonique.
Le groupement époxide est déterminant pour l’activité antibactérienne
► Mode d’action et spectre antibactérien
La fosfomycine est un inhibiteur de la synthèse du peptidoglycane. La fosfomycine a une structure proche du phosphoénolpyruvate (PEP) et inhibe
l’enzyme pyruvyl-transférase (ou pyruvate-UDP-N-acétylglucosamine transférase), ce qui a pour conséquence de bloquer la formation d’acide N-acétyl muraminique, l’un des constituants majeurs du peptidoglycane de la paroi bactérienne.
Ce stade de la formation de la paroi bactérienne est intracytoplasmique, ce qui implique une pénétration de l’antibiotique dans le cytoplasme bactérien. La pénétration utilise des systèmes de transport actif. Le principal système de transport utilisé est celui du L-glycérophosphate. Un second système existe pour certaines espèces bactériennes, c’est celui des hexoses monophosphates. Ce second système peut être induit par exemple avec du glucose-6-phosphate. Des modifications de ces systèmes de transport peuvent être à l’origine de résistances acquises.
La fosfomycine est un antibiotique bactéricide. Son spectre antibactérien est large.
Les bactéries habituellement sensibles sont :
– les staphylocoques (hors S.saprophyticus naturellement résistant) ;
– S.pneumoniae (seul sensible parmi les streptocoques) ;
– E.coli, Salmonella, Proteus ;
– H. influenzae et H. parainfluenzae ;
– N. meningitidis.
Les bactéries inconstamment sensibles sont :
– Enterococcus faecalis ;
– Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Morganella et Citrobacter ;
– P. aeruginosa.
Les bactéries résistantes sont :
– S. saprophyticus ;
– S. pyogenes, S. agalactiae, les streptocoques des groupes A, C, F et G, les streptocoques non groupables ;
– E. faecium ;
– Providencia ;
– A. baumannii ;
– Stenotrophomonas maltophilia.
Antibiotiques inhibant la synthèse des protéines
Les antibiotiques de cette catégorie les plus importants en médecine sont les aminosides, les macrolides, les tétracyclines et surtout la famille des oxazolidinones qui est de découverte récente.
Macrolides
La famille des macrolides comprend huit molécules lipophiles de nature basique, possédant une structure macrocyclique de type lactone.
La première molécule isolée dès 1952 à partir de Streptomyces erythreus est l’érythromycine. Des trois variétés d’érythromycine produites, seule l’érythromycine A est utilisée en thérapeutique. Des sels et des esters ont été conçus pour en éviter l’inactivation par le suc gastrique. La mauvaise tolérance digestive de celle-ci a conduit l’industrie pharmaceutique à développer des molécules hémi-synthétiques mieux tolérées : roxithromycine, azithromycine, clarithromycine etc.
Structure chimique
Les macrolides sont caractérisés par un anneau macrocyclique lactonique oxygéné auquel sont liés deux sucres par des liaisons glucosidiques (Figure 10)
La synthèse des dérivés de l’érythromycine possédant la même structure que celle-ci à permis d’obtenir une plus grande stabilité en milieu acide, ainsi que des demi-vies plus longues et un élargissement du spectre antibactérien.
Mode d’action et spectre antibactérien
Les macrolides sont bactériostatiques. Ce sont des antibiotiques inhibiteurs des synthèses protéiques ARN-dépendantes. Ils se fixent au niveau de la sous-unité 50S des ribosomes bloquant la synthèse protéique.
Tous les macrolides ont un spectre comparable. Ils sont utilisés en première intention car leur spectre est adapté à leurs cibles, ils ne favorisent pas le développement de résistance et, enfin, ils sont actifs sur pratiquement tous les germes extrahospitaliers.
Le spectre comprend essentiellement :
– des bacilles et cocci à Gram positif ;
– les bactéries intracellulaires à l’exclusion de nombreux bacilles à Gram négatif.
Aminosides
Structure chimique
Les aminosides sont des hétérosides, c’est-à-dire des molécules formées de l’union d’un aminocyclitol (ou génine) avec un ou plusieurs oses dont des aminosucres (ou osamines, d’où le nom donné à ces antibiotiques). Les liaisons osidiques sont généralement de type alpha, les liaisons bêta conduisant à des molécules inactives.
Les antibiotiques se distinguent entre eux par la nature de l’aminocyclitol, des osamines et les positions d’accrochage des deux entités chimiques.
► Aminocyclitols
Les génines des antibiotiques utilisés en thérapeutique correspondent à la streptamine, la désoxy-2D-streptamine et la streptidine. Structuralement, le squelette de base est celui de polyols cycliques (« cyclitol ») dont deux hydroxyles sont remplacés par des groupements basiques (amine ou guanidine).
Le caractère basique de ces antibiotiques permet de réaliser facilement, à partir des sels solubles dans l’eau, des solubles pour l’administration parentérale.
► Oses
Les molécules de la thérapeutique ne comportent que deux sucres ; il peut s’agir de sucres ou désoxysucres (ribose, streptose) ou d’osamines (N-méthylglucosamine).
► Liaison ose-aminocyclitol
Deux types d’enchaînement sont rencontrés :
le premier où l’aminocyclitol (streptidine) est lié à un disaccharide (streptomycine) (Figure 11A).
le second où les osamines sont fixées par des liaisons osidiques engageant les hydroxyles portés (Figure 11B) :
– par les carbones 4 et 6 de l’aminocyclitol (désoxy-2D-streptamine) : kanamycines (K), gentamicine (G), tobramycine (T) et analogues ;
– ou par les carbones 4 et 5 : néomycine (Néo), paromomycine (P).
La néomycine utilisée en thérapeutique est un mélange de néomycines A, B et C. La framycétine correspond à la néomycine B.
La structure de la spectinomycine est plus simple que celle des aminosides précédents. Elle réunit la 1N, 3N-diméthylstreptamine à un sucre particulier, l’ensemble formant un système tricyclique (Figure12).
Mode d’action et spectre antibactérien
Les aminoglycosides possèdent des effets multiples sur la cellule bactérienne. Toutefois, leur cible principale est le ribosome dont ils perturbent le fonctionnement.
Les aminosides pénètrent à l’intérieur de la bactérie selon un processus en trois étapes :
– la première correspond à une pénétration passive et rapide au travers de la paroi bactérienne. Dans le cas des bactéries à Gram positif, le peptidoglycane est franchi. Dans le cas des bactéries à Gram négatif l’antibiotique doit tout d’abord franchir une première membrane externe lipophile en empruntant les porines (protéines dont l’intérieur est hydrophile), puis le peptidoglycane pour arriver à la membrane cytoplasmique.
– les deuxième et troisième étapes correspondent au transport actif de l’aminoside (nécessitant de l’énergie) au travers de la membrane cytoplasmique et à la fixation sur le ribosome pour y exercer son action. Or, c’est dans l’espace péri-plasmique (entre la membrane externe et la membrane cytoplasmique) que sont localisées les enzymes d’inactivation responsables de la résistance bactérienne.
Les aminoglycosides se fixent sur la sous-unité 30 S des ribosomes, constituée de 21 protéines et d’un ARN ribosomal 16 S pour y perturber la lecture des codons de l’ARN messager. Par exemple, la streptomycine se lie sur au moins trois de ces protéines et sur l’ARN 16 S. La substitution de l’asparagine en position 42 de la protéine ribosomale S12’ par un autre aminoacide, empêche la fixation de l’antibiotique. Certains aminosides se fixent aussi sur la sous-unité 50 S. Il en résulte des perturbations de la fonction ribosomale, avec blocage de l’initiation de la synthèse protéique, blocage de la traduction et terminaison prématurée ou encore incorporation anarchique d’aminoacides.
Les aminosides altèreraient également le fonctionnement d’enzymes de la respiration.
Ils agiraient aussi en inhibant la synthèse de l’acide ribonucléique (ARN).
Le spectre d’activité des aminosides est large et concerne essentiellement les bactéries à Gram négatif aérobies (Klebsiella, Enterobacter, E. coli, etc.) et les bacilles à Gram positif (L. monocytogenes, Corynebacterium). Les staphylocoques méticilino-sensibles (cocci à Gram positif) y sont aussi sensibles. Certains germes sont inconstamment sensibles vis à vis des aminosides. C’est le cas des cocci à Gram négatif (N. gonorrhoeae et N. meningitidis) ou à Gram positif, de bacilles à Gram négatif (P. aeruginosa) ou encore des mycobactéries. Les espèces habituellement résistantes (CMI ≥ 16mg/l ; au moins 50% des souches de l’espèce sont résistantes) correspondent à des cocci Gram positif (staphylocoques méticilino-résistant, streptocoques du groupe D dont les entérocoques), aux bactéries anaérobies strictes, aux spirochètes, aux mycoplasmes, aux rickettsies ou aux Chlamydiae.
Deux aminosides doivent être considérés à part : la streptomycine en raison de son action sur les mycobactéries (M. tuberculosis et M. leprae) et la spectinomycine qui, en raison de son action sur N. gonorrhoeae, est réservée au traitement de la blennorragie.
Outre leurs propriétés antibiotiques, certains aminosides (paromomycine, mais aussi gentamicine) manifestent des propriétés antiparasitaires vis-à-vis des amibes ou encore des helminthes.
Tétracyclines
Structure chimique
Les cyclines utilisées dans le traitement de l’infection bactérienne sont actuellement au nombre de sept avec une activité et une diffusion plus importantes pour les plus récentes d’entre elles :
– cyclines de première génération : tétracycline, oxytétracycline, chlortétracycline;
– cyclines de deuxième génération : doxycycline, minocycline, lymécycline, méthylènecycline.
Les cyclines possèdent toutes un noyau à quatre cycles de type « naphtalène-carboxamide » sur lequel divers radicaux viennent se substituer sur les carbones du système cyclique (Figure 13).
Mode d’action et spectre antibactérien
Les cyclines sont bactériostatiques, mais la minocycline est aussi bactéricide.
Ce sont des antibiotiques inhibiteurs des synthèses protéiques ARN dépendantes. Ils se fixent au niveau de la sous-unité 30S des ribosomes bactériens bloquant la synthèse protéique.
Les cyclines possèdent la capacité de se concentrer dans le milieu intracellulaire par un mécanisme de transfert membranaire actif.
Les cyclines ont toutes un spectre comparable, assez étroit du fait de l’émergence de résistances plasmidiques au cours du temps.
Les espèces habituellement sensibles sont : H. influenzae, Brucella, Pasteurella, M. pneumoniae, U. urealyticum, Bacillus anthracis, Chlamydiae, Rickettsia, Treponema pallidum, B. burgdorferi (maladie de lyme), la leptospire, Propionibacterium acnes, Plasmodium, le staphylocoque méti-S, Coxellia burnetti (fièvre Q).
Les espèces inconstamment sensibles (résistance > 10%) sont : N. gonorrhoeae, Vibrio cholerae.
Les espèces résistantes sont : Proteus, Providencia, P. aeruginosa, Serratia, Mycobacterium tuberculosis.
Oxazolidinones
Structure chimique.
Plusieurs travaux ont abouti à la synthèse de séries d’oxazolidinones. La série de molécules synthétisées par DuPont Merck, présente en commun un squelette composé d’un noyau 2-oxazénécaolidinyle substitué en position 5 par une chaîne acétamine et un noyau phényle substitué en position 3 du noyau 2-oxazolidinone. (Figure 14)
DuP 721 et DuP 105 se différencient par la chaîne en para du noyau phényle : p-acétyle (DuP 721) et p-méthylsulfinyle (DuP 105). (Figure 14)
La série de molécules synthétisées par Pharmacia-Upjohn présente le même squelette que les précédentes, mais le noyau phényle est substitué par un atome de fluor et un noyau variable, pipérazinyle (U-100592), thiomorphonyle (U-100480) ou morphonyle (U-100766) ou pyridinium (E-3709). (Figure 14)
Mode d’action et spectre antibactérien
► Mode d’action
Les oxazolidinones sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines. Ils interfèrent au stade précoce de cette synthèse, précédant l’interaction de l’ARN de transfert et de la sous –unité 30S du ribosome avec le codon d’initiation. Ce mécanisme n’inhibe pas la phase d’élongation du peptide.
Ils se lient spécifiquement à la sous-unité 50S du ribosome inhibant la translation à la phase d’initiation de la synthèse des protéines [30]. Cela unique parmi les antibiotiques connus, et explique l’absence de résistance croisée avec ces derniers.
► Spectre antibactérien
Le spectre d’activité antibactérienne comprend les cocci à Gram positif, staphylocoques, streptocoques dont S. pneumoniae, entérocoques, certains bacilles à Gram positif : C. jeikeium, B.cereus, les bactéries anaérobies à Gram positif. Certains composés ont une activité sur M. tuberculosis et M. avium complex.
Antibiotiques inhibant le fonctionnement de l’acide désoxyribonucléique
Trois classes d’antibiotiques sont concernées : les quinolones, les imidazolés et les sulfamides.
Quinolones
Les quinolones sont des antibactériens de synthèse qui occupent une place croissante en thérapeutique humaine. Les dérivés les plus récents présentent un spectre antibactérien élargi, une activité antibactérienne plus puissante et des propriétés pharmacocinétiques améliorées, permettant de traiter des infections systémiques.
Structure chimique
Les quinolones utilisées actuellement en thérapeutique dérivent de deux systèmes hétérocycliques : la quinoléine et la naphthyridine-1,8.
Seul, l’acide pipémidique fait exception avec une structure pyrido [2,3-d] pyrimidinique (Figure 15). Certaines quinolones possèdent en outre un troisième cycle, accolé au noyau quinoléine entre les positions 1 et 8.
Les quinolones sont classées en génération (Figure 16) :
– les quinolones de première génération ne possédant pas de fluor (à l’exception de la fluméquine).
– les quinolones de deuxième génération portant un atome de fluor en position 6, elles sont souvent appelées fluoroquinolones.
Mode d’action et spectre antibactérien
► Mode d’action
Les quinolones sont des inhibiteurs de l’ADN gyrase (topo-isomérase de type II) et de l’ADN topo-isomérase de type IV. La cible principale est la gyrase chez les bactéries à Gram négatif alors que l’action sur les germes à Gram positif est plus particulièrement liée à la topo-isomérase IV. Dans les deux cas, les quinolones induisent l’inhibition de la réplication et de la transcription de l’ADN bactérien. La liaison des quinolones au complexe ADN-gyrase semble nécessiter du magnésium.
► Spectre antibactérien
● Quinolones de première génération
Les quinolones de première génération, dont le chef de file est l’acide nalidixique, n’agissent que sur les bacilles Gram négatif (entérobactéries) et ne sont utilisées que dans les traitements des infections urinaires.
● Quinolones de deuxième génération
L’activité de ces quinolones sur les entérobactéries est accrue par rapport aux quinolones de première génération, y compris sur Klebsiella et Providentia. Le spectre est élargi à P. aeruginosa et, à un degré moindre, aux autres Pseudomonas et Acinetobacter. A l’origine, elles présentent une excellente activité sur S. aureus et sur les staphylocoques à coagulase négative. Suite à leur utilisation intense en milieu hospitalier, on observe actuellement des mutants résistants, en particulier des staphylocoques méti-R, Pseudomonas et Acinetobacter.
Le principal intérêt des quinolones de deuxième génération les plus récentes (moxifloxacine,…) réside dans leur activité sur S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae et Enterococcus foecalis.
Imidazolés
Le métronidazole est la molécule la plus employée. Cette molécule a été utilisée pour ses propriétés antiparasitaires avant que ses propriétés antibactériennes anaérobies ne soient découvertes.
Structure chimique
Le métronidazole est un dérivé nitré en 5 du noyau imidazolé (Figure 17). C’est cette substitution qui lui confère ses propriétés antibactériennes (les dérivés nitrés en 2 ne sont qu’antiparasitaires)
Mode d’action et spectre antibactérien
Le métronidazole est activé par la réduction de son groupement nitro chez les bactéries anaérobies qui présentent les conditions de potentiel d’oxydoréduction favorables et l’enzyme pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase indispensable à cette réaction. Il en résulte une production de dérivés réduits qui vont diffuser vers l’ADN bactérien et l’oxyder au niveau des régions riches en adénine et thymine. Cette oxydation provoque des coupures de brins d’ADN responsables de la mort de la bactérie.
Leur spectre antibactérien se limite sur les bactéries anaérobies strictes (Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus, Veillonella).
Sulfamides antibactériens
L’intérêt des sulfamides anti-infectieux a bien diminué, surtout avec l’arrivée d’antibiotiques très actifs et de natures variées comme les céphalosporines de troisième génération et les nouvelles quinolones. Toutefois, l’association de sulfamides (sulfaméthoxazole) à des antibactériens (trimétoprime) sous le nom de cotrimoxazole a redonné de l’essor à cette famille médicamenteuse.
Structure chimique
Ces composés sont caractérisés principalement par le fait que (Figure 18) :
– Le substituant R est porté par la fonction sulfamide
– Quelques uns portent un substituant R’ sur l’amine aromatique.
Ils doivent nécessairement porter un atome d’hydrogène sur l’azote du sulfonamide.
Mode d’action et spectre antibactérien
► Mode d’action
Le mécanisme d’action est lié à l’analogie des sulfamides par isostéries avec le PABA (acide para-amino-benzoïque).
Les sulfamides, par analogie de structure, se substituent à l’acide para-amino-benzoïque et bloquent ainsi la dihydroptéroate-synthétase par compétition, soit en créant un blocage enzymatique, soit en étant utilisé à la place du PAB ; il se forme alors des produits anormaux ne permettant pas la croissance bactérienne.
Ce sont donc des bactériostatiques aux doses thérapeutiques.
L’association avec le triméthoprime permet d’éviter les phénomènes de résistance car ces deux composés agissent sur des cibles différentes :
– dihydroptéroate-synthétase pour le sulfamide ;
– dihydrofolate-réductase pour le triméthoprime et la pyriméthamine.
► Spectre antibactérien
A l’origine, leur spectre antibactérien était très étendu, mais de nombreuses résistances sont apparues et les indications des sulfamides ont ainsi fortement diminué.
Les sptreptocoques (S. Pneumoniae, H. influenzae) sont sensibles ainsi que les pneumocoques, les Chlamydiae et Nocardia astetoides.
De nombreux germes sont résistants tels que les entérocoques, les mycoplasmes, les tréponèmes, les rickettsies, les virus, les levures, les Shigella, les Pseudomonas, les Neisseriae (N. meningitidis, gonorrhoeae), les Brucella et les staphylocoques.
Afin d’éviter les phénomènes de résistances, ces produits sont souvent utilisés en association avec la pyriméthamine et la triméthoprime.
L’association sulfaméthoxazole-triméthoprime est ainsi active sur un nombre varié de germes tels que S. aureus (la plupart des souches), H. influenzae, N. meningitidis.
Antibiotiques entrainant la destruction de la membrane cytoplasmique
Ces molécules ne présentent plus aujourd’hui un grand intérêt sur le plan clinique du fait de leur néphrotoxicité et de leur réaction pseudo-allergique par voie intraveineuse, mais leur mécanisme d’action est différent de ce que nous avons décrit ci-dessus.
Les polymyxines dont la colistine est le représentant le plus connu, sont capables de détruire la membrane cytoplasmique après avoir désorganisé la membrane externe des bactéries à Gram négatif.
Structure chimique de la colistine
Le sulfate de colistine est un mélange de sulfates de polypeptides produit par certaines souches de Bacillus polymyxa variété colistinus. Ces polypeptides sont appelés polymyxines.
La colistine est constituée majoritairement des polymyxines E1 (ou colistine A) et E2 (ou colistine B). C’est un décapeptide basique contenant un cycle heptapeptide et une chaine grasse en position N terminale différente selon la polymyxine (Figure19).
FA, « Fatty Acid » acide gras; 6-MOA, acide 6-méthyl octanoïque; 6-MHA, acide 6-méthyl heptanoïque.
Mode d’action et spectre antibactérien
Mode d’action
La fixation des polymyxines au niveau des composés lipidiques des membranes, membrane externe puis membrane cytoplasmique, désorganise la structure de ces membranes, ce qui va aboutir à la mort bactérienne.
Spectre antibactérien
Ces molécules ne sont actives que sur les bactéries à Gram négatif.
Les espèces habituellement sensibles sont : certaines entérobactéries (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp.), P. aeruginosa et Acinetobacter baumannii.
Les espèces résistantes sont : Proteus spp., Morganella spp., Providencia spp.,
Serratia spp., Burkholderia cepacia, B. pseudomallei, Campylobacter spp.,
Vibrio cholerae, Legionella spp
Les espèces inconstamment sensibles sont : Stenotrophomonas maltophilia.
PHARMACOLOGIE DES ANTIBIOTIQUES
L’utilisation massive et parfois mal contrôlée de ces agents a conduit à la sélection de bactéries résistantes à de nombreux antibiotiques. Désormais, la prescription d’un agent antimicrobien particulier doit prendre en compte non seulement l’effet recherché vis-à-vis de l’agent pathogène mais également l’effet produit sur l’écologie bactérienne et donc sur la collectivité. Le développement des médicaments repose sur l’analyse des relations existant entre les doses, les effets thérapeutiques et les effets indésirables de ces médicaments tels que l’émergence de bactéries résistantes.
L’antibiothérapie se traduit par une interaction dynamique entre trois facteurs : l’hôte, l’antibiotique et l’organisme infectant (Figure 20). Dans ce contexte, la pharmacocinétique (PK) décrit le devenir du médicament chez l’hôte, c’est à dire l’évolution des concentrations en antibiotique actif dans les liquides biologiques, le plus souvent le plasma. Elle se compose de 4 phases : l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme et l’Excrétion, connue sous l’acronyme ADME [34]. La métabolisation et l’excrétion correspondent à une unique phase appelée l’élimination. La pharmacodynamie (PD) caractérise quant à elle, l’effet de l’antibiotique au niveau du site d’infection. Pour les antibiotiques, les paramètres PD généralement mesurés in vitro sont les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ou les concentrations minimales bactéricides (CMB) vis-à-vis des populations bactériennes. La relation PK/PD relie les concentrations d’antibiotiques dans l’organisme et les effets des concentrations sur les bactéries visées. [89].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES BACTERIES ET LES ANTIBIOTIQUES
1. BACTERIES
1.1. MORPHOLOGIE
1.1.1. Constituants de la bactérie
1.1.1.1. Eléments constants
1.1.1.2. Eléments inconstants
1.1.2. Matériel génétique
1.1.3. Morphologie cellulaire et clonale
1.2. METABOLISME
1.2.1. Besoins nutritionnels
1.2.2. Croissance et identification in vitro
1.2.3. Patogénicite
2. ANTIBIOTIQUES
2.1. DEFINITION
2.2. HISTORIQUE
2.3. CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES
2.3.1 Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne
2.3.1.1. Betalactamines
2.3.1.2. Glycopeptides
2.3.2. Antibiotiques inhibant la synthèse des protéines
2.3.2.1. Macrolides
2.3.2.2. Aminosides
2.3.2.3 Tétracyclines
2.3.2.4. Oxazolidinones
2.3.3. Antibiotiques inhibant le fonctionnement de l’acide désoxyribonucléique
2.3.3.1. Quinolones
2.3.3.2.Imidazolés
2.3.3.3. Sulfamides antibactériens
2.3.4. Antibiotiques entrainant la destruction de la membrane cytoplasmique
2.3.4.1. Structure chimique de la colistine
2.3.4.2. Mode d’action et spectre antibactérien
2.4. PHARMACOLOGIE DES ANTIBIOTIQUES
2.4.1. Principe de pharmacocinétique et paramètres associés
2.4.1.1. Absorption
2.4.1.2. Distribution
2.4.1.3. Métabolisation
2.4.1.4. Excrétion
2.4.2. Principe de pharmacodynamie et paramètres associés
2.4.2.1. Antibiotiques bactériostatiques ou bactéricides
2.4.2.2. Importance des pics de concentrations, des concentrations à la vallée et de l’aire sous la courbe
2.4.2.3. Effets post-antibiotiques
2.4.2.4. Synergie ou antagonisme
DEUXIEME PARTIE : RESISTANCE BACTERIENNE, FACTEURS FAVORISANTS PREVENTION
1. RÉSITANCE BATERIENNE
1.1. DÉFINITION
1.2. UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES
1.2.1. Chez l’animal
1.2.2. En agriculture
1.2.3. Chez l’homme
1.3. LIEN ENTRE CONSOMMATION DES ANTIBIOTIQUES ET RÉSISTANCE
1.4. PROPAGATION DE LA RESISTANCE
1.4.1. Différents types de résistance
1.4.1.1. Résistance intrinsèque
1.4.1.2. Résistance acquise
1.4.2. Évolution de la résistance
1.4.3. Mécanismes de résistance
1.4.3.1. Inhibition enzymatique
1.4.3.2. Réduction de la perméabilité cellulaire
1.4.3.3. Altération (ou modification) des sites de liaison
1.4.3.4. Pompes (transporteurs) à efflux
1.4.4. Supports génétiques et mobilité de la résistance
1.4.4.1. Supports génétiques
1.4.4.2. Transfert des gènes de résistance
1.4.5. Bactéries pathogènes résistantes préoccupantes [85]
1.4.5.1. Bactéries à gram positif
1.4.5.2. Bactéries à gram négatif
1.5. Dissémination de la résistance
2. FACTEURS FAVORISANTS
2.1. USAGE INAPPROPRIE DES ANTIBIOTIQUEs
2.2. UTILISATION D’ANTIMICROBIENS DANS LE SECTEUR AGRO-ALIMENTAIRE
2.3. UTILISATION D’ANTISEPTIQUES ET DE DESINFECTANTS
3. PRÉVENTION
3.1. STRATEGIES DE PREVENTION
3.2. RECOMMANDATIONS
3.2.1. Aux patients
3.2.2. Aux enfants
3.2.3. Aux médecins
3.2.4. Aux établissements de santé
3.2.4.1. Dispositions relatives à la prescription des antibiotiques
3.2.4.2. Rôle des acteurs hospitaliers dans le bon usage des antibiotiques
3.2.4.3. Information et formation
3.2.5. Elevage d’animaux
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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