Soutenance mémoire
Prévalence de l’AAC
La prévalence de l’AAC est difficile à définir dans la population générale car le diagnostic de certitude repose sur un examen anatomopathologique du cerveau (Boulouis et al., 2016). L’AAC est une pathologie plus répandue (81% vs. 67%), et plus sévère (2,7% vs. 1%), chez les hommes que chez les femmes (Tanskanen et al., 2012). La prévalence de l’AAC augmente avec l’âge. En effet, elle varie de 5 à 22 % dans la tranche d’âge de 60 à 70 ans, de 21 à 44 % chez les sujets âgés de 70 à 80 ans, de 37 à 67 % chez les personnes âgés de 80 à 90 ans, et de 45 à 88 % au delà 90 ans (Vinters et Gilbert, 1983 ; Masuda et al., 1988 ; Xu et al, 2003 ; Attems et al., 2008 ; Kövari et al., 2013). Elle varie de 28 à 38 % chez les patients ne souffrant pas de troubles cognitifs, et jusqu’à 55-59 % chez les patients souffrants de troubles cognitifs majeurs (Keage et al., 2009). L’AAC est régulièrement présente à des degrés divers chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans une étude rétrospective portant sur 2060 sujets d’un âge moyen de 79 ans, 98,5 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer étaient également atteints d’AAC (Attems et al., 2008). Dans une étude plus ancienne, 83 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentaient au moins un faible degré d’AAC, et 25,6 % présentaient une forme sévère d’AAC (Ellis et al., 1996).
Anatomopathologie et Physiopathologie
L’AAC est définie anatomopathologiquement par des dépôts de protéine amyloïde dans la média et/ou l’adventice des vaisseaux cérébraux de petit et moyen calibres. Ces dépôts amyloïdes ont des propriétés physiques communes. Leur configuration en feuillets ß-plissés qui les rend insolubles, et leur structure fibrillaire leur confère des propriétés de biréfringence verte pomme caractéristique en lumière polarisée après coloration au rouge Congo (Figure 2). Elles sont également fluorescentes en lumière ultra-violette après coloration par la thioflavine S ou T. (Opeskin, 1996) Les dépôts amyloïdes peuvent aussi être mis en évidence par une technique d’immunohistochimie avec l’utilisation d’anticorps anti-Aß. On observe une biréfringence vert pomme caractéristique de l’amyloïde. Le dépôt de peptide Aß sur la paroi des vaisseaux corticaux et leptoméningés, serait dû à une surproduction ou un défaut de dégradation du peptide Aß, provenant du clivage de l’APP, codée par un seul gène situé sur le chromosome 21 (Kang et al., 1987). L’APP est une protéine transmembranaire avec un seul domaine transmembranaire, un long segment N-terminal et un segment C-terminal cytoplasmique plus court. La partie Aß de l’APP comprend 28 acides aminés extracellulaires et 12 à 14 acides aminés transmembranaires. La forme sécrétoire non amyloïdogène de l’APP est normalement générée par clivage au sein de la région Aß par une enzyme, l’α-sécrétase, tandis que l’Aß est produit par une voie métabolique dans laquelle deux protéases, les ß et γ-sécrétases clivent l’APP de chaque côté de la séquence Aß. Il existe deux variantes d’Aß : une forme plus courte se terminant à Val 40 (Aß40) et une plus longue se terminant à Ala 42 (Aß42) (Figure 3). L’Aß42 se dépose principalement dans le parenchyme, forme plus rapidement des agrégats et prédomine dans les plaques séniles de la maladie d’Alzheimer, tandis que l’Aß40 se dépose préférentiellement au niveau vasculaire, et prédomine dans l’AAC (Blennow et Galasko, 2001), provoquant la dégénérescence des vaisseaux corticaux et leptoméningés (Revesz et al., 2003). La protéine amyloïde Aß est présente dans les espaces extracellulaires corticaux et dans le LCR qui communique et entoure les vaisseaux corticaux et leptomeningés. Dans l’AAC, les protéines Aß se déposent sur les parois des vaisseaux et notamment les artères perforantes, les artères et artérioles leptoméningées et, dans une moindre mesure, les capillaires corticaux. Le dépôt d’Aß est situé au niveau de l’endothélium des capillaires et dans la média et l’adventice des artères et artérioles, à proximité des cellules musculaires lisses. Les protéines Aß seraient internalisés par ces cellules ou les péricytes, par une voie impliquant l’apolipoproteine E (Apo E) et les Lipoproteines de Basse Densité (LDL). Une fois internalisée dans les vésicules endosomiales et lysosomiales, les dépôts s’organisent en couches concentriques, altérant et remplaçant les cellules musculaires lisses. L’altération des cellules musculaires lisses provoque une désorganisation architecturale de la paroi des vaisseaux avec épaississement de l’intima, dégénérescence hyaline de la média, entrainant une augmentation de la perméabilité vasculaire, une réduction luminale, la formation de microanévrismes, et une nécrose fibrinoïde (Prior et al., 2000). L’examen neuropathologique montre également des complications hémorragiques (microhémorragies, dépôts d’hémosidérine périvasculaires et leptomeningés) et ischémiques (microinfarctus corticaux, perte myélinique). Un système de classement anatomopathologique a été établi pour caractériser l’AAC sur la base des résultats d’autopsie. La sévérité histologique a été classée en 3 stades (Figure 4) en fonction du degré d’infiltration amyloïde dans la paroi du vaisseau (Vonsattel et al., 1991) :
– légère (dépôts amyloïdes confinés à la média)
– modérée (dépôts atteignant la média et l’adventice avec un aspect feuilleté ou radiaire)
– sévère (aspect en double contour avec formation de micro-anévrismes, dépôts d’hémosidérine, astrogliose périphérique, et occlusion de capillaires).
La quantité de peptide Aß dans le tissu cérébral normal est le résultat d’un équilibre dynamique entre synthèse, sécrétion, dégradation, et clairance à travers la barrière hématoencéphalique (BHE) vers le plasma, le long des voies périvasculaires de drainage (Boulouis et al., 2016). L’AAC Aß sporadique serait due à un déséquilibre entre la synthèse et la clairance du peptide Aß (Pontes-Neto et al., 2012). Le génotype ε4 de l’Apo E augmente le ratio Aß40/Aß42 et réduirait l’efflux vasculaire du peptide Aß. Le caractère plus soluble de l’Aß40 expliquerait son tropisme vasculaire (Verghese et al., 2011). La dysfonction vasculaire représente probablement une étape précoce dans l’angiopathie amyloïde et pourrait précéder les dépôts intravasculaires d’Aß. Le peptide amyloïde est en effet capable d’activer la cascade du complément, de générer une réponse inflammatoire, de déclencher un stress oxydatif, et d’induire l’apoptose. Expérimentalement, l’application d’Aβ40 (et dans une moindre mesure Aβ42) soluble sur des vaisseaux sains augmente la vasoconstriction induite par l’endothéline ou la phényléphrine, selon un mécanisme impliquant la libération de radicaux libres et de médiateurs de l’inflammation par les cellules endothéliales (Paris et al., 2000 ; Niwa et al., 2001 ; Enderle et Deramecourt, 2012). La thrombomoduline, marqueur sanguin de l’activation endothéliale, est augmentée au niveau cérébral chez les patients avec une maladie des petites artères. Des expériences suggèrent que le dépôt de protéine Aß conduisant à une dégénérescence des cellules musculaires lisses dans la média crée un environnement anticoagulant, en mimant les inhibiteurs de la cascade de coagulation (Mehndiratta et al., 2012). De plus, le peptide Aß réduit l’expression de 2 protéines de jonction inter-membranaires (claudines 1 et 5), induisant une activation importante des métalloprotéinases tissulaires comme MMP-2 et MMP-9, qui dégradent la matrice extracellulaire vasculaire, ajoutant à la fragilité des vaisseaux sanguins affectés (Figure 5). Ce phénomène explique les complications ischémiques et hémorragiques cérébrales de l’AAC (Enderle et Deramecourt, 2012 ; Zhao et al., 2015).
Adhérence à la paroi vasculaire lésée
Lors d’une brèche vasculaire, de nombreuses protéines du sous-endothélium ainsi que des couches plus profondes du vaisseau sont exposées au sang circulant parmi lesquelles le facteur de von Willebrand (vWF), le collagène, la fibronectine, des laminines, qui interagissent chacune avec des glycoprotéines réceptrices de la membrane des plaquettes. L’interaction initiale des plaquettes avec le substrat se fait par l’intermédiaire du facteur de von Willebrand qui fait le pont entre le complexe glycoprotéique GPIb-V-IX des plaquettes et le collagène du sous-endothélium (Ruggeri, 2007). La liaison du facteur von Willebrand déclenche une signalisation intracellulaire entrainant des changements morphologiques des plaquettes avec émission de filopodes et l’activation de glycoprotéines IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) aussi appelées intégrines αIIbß3 pour favoriser l’étalement et l’adhérence à la paroi lésée. Le complexe glycoprotéique GPIb-V-IX des plaquettes possède également un site de liaison pour la thrombine qui participe à l’activation des plaquettes (Ruggeri et al., 2010). Les principales protéines de la matrice sous-endothéliale impliquées dans l’adhérence stable sont le collagène, puissant activateur des plaquettes via deux récepteurs au moins (la glycoprotéine VI, l’intégrine αIIß1), la fibronectine via l’intégrine α5ß1, les laminines via l’intégrine α6ß1, et le fibrinogène adsorbé à la paroi lésée via l’intégrine αIIbß3. (Versteeg et al., 2013) Par ailleurs, le fibrinogène soluble circulant est le ligand majeur de l’intégrine αIIbß3, nécessaire à l’agrégation des plaquettes entre elles. L’absence de vWF, du complexe GPIb-IX-V, du fibrinogène, ou de l’intégrine αIIbß3 provoquerait une hémorragie.
Inhibiteurs de la voie de l’adenosine diphosphate ou ADP
Les Thienopyridines inhibent de façon irréversible la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) sur son récepteur plaquettaire P2Y12, empêchant l’activation du complexe GPIIb-IIIa. (Gachet, 2008). Leur forme active se lie de manière covalente au récepteur P2Y12 via une liaison disulfure. L’inhibition irréversible de l’agrégation plaquettaire expose à un risque hémorragique plus élevé, notamment pour les patients subissant une opération chirurgicale (Jayakumar et al., 2016) La ticlopidine, le clopidogrel, et le prasugrel sont des pro-médicaments, nécessitant leur transformation en métabolites actifs. Ils ont donc l’inconvénient d’avoir une action différée. La ticlopidine (première molécule antagoniste du récepteur P2Y12) a une durée d’action de 4 à 6 jours. Cette molécule est à l’origine d’une toxicité hématologique (Thachil, 2016). Le clopidogrel (2ème génération de thienopyridine) est métabolisé par oxydation au niveau du cytochrome P450 2C19 majoritairement, et à un moindre degré par les cytochromes 1A2, 2B6, 2C9 et 3A4 (Sangkuhl et Al., 2010). La durée d’activation du clopidogrel en son métabolite actif, est de 2 à 8 heures (Thachil, 2016). Elle est soumise à une grande variabilité individuelle (Jayakumar et al., 2016). Le clopidogrel peut être utilisé seul ou en association avec l’acide acétylsalicylique (Duoplavin® : Clopidogrel 75 mg + Acide acetylsalicylique 75 mg). Le prasugrel (3eme génération de thiénopyridine) est plus rapidement transformé en son métabolite actif (30 minutes à 4 heures), par l’intermédiaire des cytochromes P450 3A4 et 2B6 ainsi que les cytochromes 2C9 et 2C19 (Thachil, 2016). Il produit une inhibition de l’agrégation plaquettaire plus rapide, plus puissante, et plus constante que le clopidogrel ou la ticlopidine (Brandt et al., 2007 ; Wallentin et al., 2008). Le ticagrelor est directement actif en se liant au récepteur de manière réversible. Il a une durée de vie plus courte et une action plus rapide que le clopidogrel (concentration maximale 1h30 après la prise), ce qui est avantageux dans les cas nécessitant l’interruption rapide de l’effet AAP (ex : hémorragie, intervention chirurgicale) (Jayakumar et al., 2016). Il inhibe de manière sélective et puissante la signalisation du récepteur plaquettaire de l’ADP : P2Y12. Il n’interagit pas avec le site de fixation de l’ADP lui-même mais son interaction avec le récepteur plaquettaire de l’ADP-P2Y12 empêche la transduction du signal et l’agrégation plaquettaire (Wallentin, 2009). Il induit une inhibition plus forte de l’agrégation plaquettaire que le clopidogrel, mais aussi un risque hémorragique plus élevé (Storey et al., 2010 ; Gurbel et al., 2010). L’utilisation de ticagrelor doit être évité chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, des pathologies pulmonaires, ou une hyperuricémie. Il convient également d’éviter ce traitement chez les patients traités par d’autres médicaments interagissant ave le cytochrome 3A4 (Thachil, 2016). Tous les antagonistes du récepteur P2Y12 sont administrés par voie orale et ne peuvent donc pas être utilisés en cas de perte de conscience ou de vomissements répétés (Thachil, 2016). Le cangrelor est une molécule injectable qui se lie de manière réversible au récepteur P2Y12, et atteint une concentration efficace en quelques minutes. Son délai d’action est rapide (30 à 60 minutes) et l’effet antiagrégant est rapidement réversible du fait de sa demi-vie est très courte (5 minutes) (Franchi et Angiolillo, 2015 ; Wiviott et Steg, 2015). Le cangrelor est intéressant dans les situations nécessitant un effet anti-thrombotique en urgence. Le dipyridamole est une cyclopentyltriazolopyrimidine, structurellement différente des thiénopyridines et analogue de l’ADP (Jayakumar et al., 2016). Il provoque une augmentation du taux d’AMPc dans les plaquettes par plusieurs mécanismes dont l’inhibition de la phosphodiesterase et l’inhibition de la capture d’adénosine par les plaquettes, les cellules endothéliales, et les hématies (Gresele et al., 2011). L’AMPc et le GMPc sont capables de bloquer de nombreux aspects de l’activation plaquettaire. Les protéines kinases A ou G activées phosphorylent des protéines qui interfèrent alors avec l’activation des récepteurs couplés aux protéines G, avec les voies de signalisation impliquées dans la mobilisation du calcium intracellulaire ou avec le remodelage du cytosquelette ; il en résulte une perturbation de l’adhésion plaquettaire et de la libération des granules. L’absorption par voie orale du dipyridamole nécessite un faible pH (Eisert, 2012). Le dipyridamole combiné à une faible dose d’aspirine est une thérapie approuvée pour la réduction des AVC, bien que le bénéfice dans la prévention de l’AVC ischémique ne soit pas clairement établi par rapport à la monothérapie par aspirine ou clopidogrel, et que le risque hémorragique soit supérieur (Allan et Brett, 2008). Une association de dipyridamole 200 mg et d’aspirine 25 mg est commercialisée sous le nom d’Asasantine®, mise sur le marché avec l’indication de prévention secondaire des accidents ischémiques cérébraux. En raison de ses propriétés vasodilatatrices, le dipyridamole peut provoquer une hypotension, il convient donc de surveiller la tension artérielle et d’éviter l’association avec un anti-hypertenseur, ou d’adapter sa posologie (Gresele et al., 2011 ; Eisert, 2012). Il peut aussi aggraver une myasthénie grave en interagissant avec les inhibiteurs de la cholinestérase (Thachil, 2016).
Dyslipidémies
La dyslipidémie joue un rôle important dans l’augmentation du risque vasculaire. En effet, les dyslipidémies exposent à un risque majeur d’athérosclérose, pouvant être à l’origine d’accidents thrombotiques aigüs (AVC ischémique, infarctus du myocarde, artériopathie oblitérante des membres inférieurs). Sa prise en charge est donc indispensable. Les lipides circulants sont représentés essentiellement par le cholestérol (libre et estérifié), les triglycérides, les phospholipides et les acides gras libres. Dans le plasma, ils circulent sous forme de complexes : les lipoprotéines. Les lipoprotéines jouent un rôle central dans le développement de l’athérosclérose, qui résulte d’un dysfonctionnement endothélial, d’une perturbation du métabolisme des lipoprotéines, et de l’activation des macrophages à l’origine d’une réaction inflammatoire. On distingue 4 classes principales (Delvalee, 2012) :
– Les chylomicrons transportent les graisses exogènes d’origine alimentaire absorbées au niveau intestinal : triglycérides, cholestérol, phospholipides et vitamines liposolubles. Leur dégradation par la lipoprotéine lipase produit des remnants de chylomicrons qui seront éliminés essentiellement par le foie, et des acides gras libres, substrat énergétique au niveau cellulaire.
– Les VLDL (Very Low Density Lipoprotein) transportent les triglycérides endogènes d’origine hépatique. Leur catabolisme est assuré par la lipoprotéine lipase. Ils se transforment en IDL (Intermediate Density Lipoprotein) et en LDL.
– Les LDL (Low Density Lipoprotein) sont riches en cholestérol et assurent son transport du foie vers les cellules périphériques ainsi que celui des phospholipides et vitamines liposolubles. Elles ont un rôle athérogène lorsqu’elles sont en excès ou petites et denses ; dans ces cas, leur oxydation puis leur non reconnaissance par leur récepteur est responsable de leur accumulation au niveau des macrophages des parois artérielles, conduisant à la formation progressive d’une plaque d’athérome.
– Les HDL (High Density Lipoprotein) transportent le cholestérol de la périphérie vers le foie où il est métabolisé. Elles ont un rôle anti-athérogène. Le foie est le seul organe capable d’éliminer le cholestérol dans la bile ou comme composant des membranes cellulaires.
Les dyslipidémies sont définies comme une anomalie du métabolisme des lipides conduisant à une élévation durable des triglycérides et/ou du cholestérol total sanguins. On distingue :
– les dyslipidémies primaires, dues à une absence d’enzyme de dégradation des lipoprotéines, ou à un dysfonctionnement de leurs récepteurs. Une classification des dyslipidémies primaires a été établie par Fredrickson en 1965 (Fredrickson, 1965) (Tableau 6).
– les dyslipidémies secondaires à une pathologie (diabète, obésité, tabagisme, alcoolisme, atteintes rénales, hypothyroïdie) ou à un traitement médicamenteux (oestrogènes, ßbloquants, cyclosporine, anti-protéases, diurétiques, cortico stéroides, rétinoïdes)
Effets pleïotropes des statines
Les statines, outre leur effet comme agent hypocholestérolémiant, présenteraient un large éventail de propriétés anti-thrombotiques en conséquence de leurs effets modulateurs sur les mécanismes pro-fibrinolytiques, la cascade de la coagulation sanguine et les fonctions plaquettaires (Pezzini et al., 2009 ; Bifulco et Malfitano, 2014). En inhibant la synthèse du mévalonate, les statines empêchent la formation d’isoprénoïdes tels que le Géranyl-pyrophosphate et le Farnésyl-pyrophosphate (Figure 13). Il en résulte une inhibition des petites protéines G comme la Rho-GTPase, la Rac ou la Ras, puis des voies de signalisation associées telles que Erk2 ou Akt (Mitsios et al., 2010). La protéine RhoGTPase joue un rôle important dans l’inhibition de la NO synthétase endothéliale (eNOS) et de l’activateur du plasminogène tissulaire (tPA) (Rutishauser, 2008). La diminution de l’activation de Rho GTPase suite à un traitement par une statine augmente la production et la biodisponibilité du NO endothélial provoquant une diminution de l’activation des plaquettes (Rikitake et Liao, 2005). Elles préviennent ou inhibent la libération de facteur tissulaire par les monocytes ou macrophages induite par les plaquettes (Puccetti et al., 2000). Les statines provoquent aussi une diminution de la biosynthèse du thromboxane A2, prostanoïde produit principalement au niveau des plaquettes et intervenant dans l’agrégation plaquettaire.
|
Table des matières
1 INTRODUCTION
1.1 L’ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CEREBRALE
1.1.1 Définition
1.1.2 Historique
1.1.3 Différents types d’angiopathie amyloïde cérébrale
1.1.4 Prévalence de l’AAC
1.1.5 Clinique
1.1.5.1 Hémorragies cérébrales
1.1.5.2 Infarctus corticaux
1.1.5.3 Troubles cognitifs
1.1.6 Anatomopathologie et Physiopathologie
1.1.7 Critères diagnostics
1.1.8 Imagerie
1.1.9 Données génétiques
1.1.10 Traitement
1.2 LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
1.2.1 L’agrégation plaquettaire
1.2.1.1 Adhérence à la paroi vasculaire lésée
1.2.1.2 Activation par les médiateurs solubles et leurs récepteurs
1.2.1.3 L’agrégation des plaquettes entre elles
1.2.2 Les Différents antiagrégants plaquettaires commercialisés en France
1.2.3 Mécanisme d’action des antiagrégants plaquettaires
1.2.3.1 Inhibiteurs de la cyclo oxygénase 1 plaquettaire
1.2.3.2 Inhibiteurs de la voie de l’adenosine diphosphate ou ADP
1.2.3.3 Antagonistes des récepteurs GPIIbIIIa du fibrinogène sur les plaquettes
1.2.4 Effets cliniques des antiagrégants plaquettaires
1.2.5 Antiagrégants plaquettaires et Angiopathie amyloïde cérébrale
1.3 LES STATINES
1.3.1 Dyslipidémies et traitements
1.3.1.1 Dyslipidémies
1.3.1.2 Traitements
1.3.2 Les différentes statines commercialisées en France
1.3.3 Mécanisme d’action des Statines
1.3.4 Effets cliniques des Statines
1.3.4.1 Effets des statines sur la réduction du cholestérol chez l’homme
1.3.4.2 Etudes cliniques portant sur le rôle du traitement par statines sur l’AVC
1.3.5 Effets pleïotropes des statines
1.3.6 Statines et Angiopathie amyloïde cérébrale
2 OBJECTIF DE L’ETUDE
3 PATIENTS ET METHODES
3.1 POPULATION
3.2 METHODE
3.2.1 Données de l’étude
3.2.2 Analyse statistique
4 RESULTATS
4.1 COMPARAISON DU GROUPE TRAITE PAR AAP ET/OU STATINES AVEC LE GROUPE NE RECEVANT AUCUN DE CES TRAITEMENTS
4.2 COMPARAISON DU GROUPE DE PATIENTS AVEC HEMORRAGIE RECIDIVANTE AVEC LE GROUPE DE PATIENTS SANS RECIDIVE
5 DISCUSSION
6 CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Télécharger le rapport complet
