Anomalies génétiques et chromosomiques

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Physiopathologie

Il est apparu, depuis quelques années, que le caryotype du patient pouvait constituer un facteur pronostique important. Grâce au caryotype conventionnel et à l’Hybridation In Situ Fluorescente (FISH), il a été mis en évidence de nombreuses anomalies génétiques ayant une valeur pronostique et pouvant influencer le choix thérapeutique.

Anomalies génétiques et chromosomiques

La délétion 13q14

C’est la plus fréquente des anomalies génétiques, elle est retrouvée chez 55% des malades. Elle peut se trouver sous forme homozygote ou hétérozygote (la plus fréquente) (Nguyen-Khac 2010). Lorsque cette délétion est isolée, on constate une meilleure survie du patient (133 mois contre 111 mois chez les patients avec un caryotype normal) et une augmentation de la médiane de l’intervalle sans traitement (92 mois contre 49 mois en l’absence d’anomalie). Cependant, si cette délétion est associée à une translocation chromosomique additionnelle, la survie sans traitement est significativement moins longue (Hamblin 2007).
La région chromosomique où a lieu cette délétion 13q14 est une zone où l’on trouve habituellement deux microARNs (miR-15a et miR-16-1) favorisant l’apoptose cellulaire en régulant négativement l’expression de la protéine anti-apoptotique BCL-2. La présence de cette délétion entraine une perte ou une baisse d’expression de ces micro-ARNs et par la même une diminution de la régulation négative du BCL-2 et de l’apoptose cellulaire.

La délétion 17p13

Cette délétion concerne tout ou partie du bras court du chromosome 17. Elle est observée dans moins de 10% des cas et affecte un autre gène suppresseur de tumeur : p53. p53 joue un rôle majeur dans l’arrêt du cycle cellulaire entre la phase G1 et la phase S et dans l’induction de la mort cellulaire par un phénomène d’apoptose lors de dommages de l’ADN (Hamblin 2007). Certaines thérapies, comme la fludarabine, ciblent l’apoptose induite par p53. Toute délétion ou mutation inactivant le gène p53 entraine inévitablement une non- réponse au traitement par ces drogues. Cette délétion 17p13 est donc une valeur pronostique majeure et s’accompagne des survies globales les plus courtes.

La délétion 11q22-23

On retrouve cette délétion chez 15-20% des malades. Elle est généralement retrouvée chez des patients jeunes (< 50 ans) et est associée à de volumineuses adénopathies (Troussard 2007). Le gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) est localisé dans la région 11q22 et code pour une protéine qui agit en amont de la protéine p53 dans la voie de réponse aux dommages de l’ADN. Cette anomalie est associée à un mauvais pronostic, une progression tumorale plus rapide et une survie globale significativement plus courte (Leroux et al. 2003).

La trisomie 12

C’est la première anomalie à avoir été décrite dans la LLC. Cette anomalie se retrouve dans environs 11 à 20% des LLC ce qui fait d’elle la 3ème plus fréquente des anomalies de la LLC. On la retrouve surtout dans des formes de LLC atypiques sur le plan immunologique ou cytologique. Elle est souvent retrouvée chez des patients ayant un score de Matutes égal à 3. La présence de cette trisomie 12 entraine une diminution de la survie sans traitement (33 mois vs 49 mois pour un caryotype normal) ainsi qu’une augmentation du risque de progression de la maladie (pronostic plus réservé chez ces patients). La survie globale reste cependant inchangée (114 mois vs 111 mois pour un caryotype sans anomalie).
La trisomie 12 résulterait de la duplication totale d’un des 2 chromosomes 12 homologues. La zone mise en cause se situerait entre les bandes 12q13 et 12q15. Cependant, il n’y a encore aucun gène connu dans cette région qui serait impliqué dans la pathogenèse des LLC avec trisomie 12.

La délétion 6q21-23

Cette délétion est assez rare, elle se retrouve dans moins de 10% des LLC. Le gène impliqué n’est à ce jour pas identifié et son rôle dans le développement de la maladie n’est pas défini.

Mutation des gènes des immunoglobulines

Les immunoglobulines sont des glycoprotéines constituées de deux chaines lourdes et de deux chaines légères, chacune comportant une région variable et une région constante. Quatre segments géniques, se trouvant sur le chromosome 14, codent pour la chaîne lourde : V (Variable), D (Diversité) et J (Jonction), et un segment pour le domaine constant, le segment C (Constant). Au niveau de la moelle osseuse, on observe un réarrangement somatique au sein des gènes codant les chaines lourdes et légères ce qui permet le polymorphisme des immunoglobulines, c’est la recombinaison VDJ.
On observe par la suite des mutations somatiques des immunoglobulines qui surviennent après présentation de l’antigène de façon cellules T-dépendante dans les centres germinatifs. L’apparition des mutations ponctuelles dans les gènes chaînes lourdes des immunoglobulines (IgVH) permet à la cellule B naïve (IgD+, CD38-, CD27-) d’acquérir le phénotype d’une cellule mémoire (IgD-, CD38+, CD27+) et de produire ainsi des anticorps avec une affinité augmentée pour l’antigène (Troussard 2009).
Le réarrangement des segments ainsi que le processus d’hypermutation somatique, permet d’expliquer la possibilité de synthétiser un nombre considérable d’immunoglobulines différentes reconnaissant les divers antigènes.
Dans le cas de la leucémie lymphoïde chronique, il a été montré l’absence de mutations somatiques des gènes des immunoglobulines dans environ 40% des cas. Ce profil mutationnel étant inchangé au cours de la maladie.
L’étude du statut mutationnel permet de répartir les patients en deux groupes d’évolution bien distincts, l’absence de mutation des IgVH se définissant par une homologie ≥ 98% à la séquence germinale (Véronèse et al. 2008) :
– Les LLC dites « naïves » ou non mutées, c’est-à-dire développées à partir d’un lymphocyte B naïf n’ayant pas transité par le centre germinatif du follicule lymphoïde secondaire et n’ayant pas rencontré d’antigène
– Les LLC dites « mémoires » ou mutées, c’est-à-dire développées à partir d’un lymphocyte B mémoire qui a transité par le centre germinatif et subi le phénomène d’hypermutation somatique des IgVH.
Les patients avec un profil non muté ont une médiane de survie nettement inférieure (8-9 ans) à celui des patients avec un profil muté (> 24 ans). Des études montrent également un lien entre l’absence de mutation de l’IgVH et la nécessité de mise en route d’un traitement, la réponse au traitement et la présence d’anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic détectées par la méthode de FISH (Evrard et al. 2005). La valeur pronostique du statut mutationnel du gène IgVH a été de nombreuses fois confirmée par différents groupes de recherches. Ce statut mutationnel est particulièrement discriminant chez tous les patients quel que soit le stade de l’hémopathie maligne mais aussi chez les patients avec un stade A.
Il y a cependant une exception. Les patients ayant des cellules leucémiques exprimant le gène VH3-21 appartiennent au groupe muté mais leur survie est comparable à celle du groupe non mutés et on observe une fréquence accrue d’anomalie du p53 (Van Bockstaele et al. 2009).
En pratique, la détection de mutation du gène IgVH est onéreuse, techniquement longue et difficile et ne peut être applicable en routine. Cet élément majeur de pronostic reste à l’heure actuelle réservé à certains laboratoires spécialisés notamment pour la recherche clinique.

Voies de signalisations cellulaires

L’hyperlymphocytose observée lors d’une LLC est due à un défaut d’apoptose des lymphocytes et non à une accélération de la division cellulaire. Ceci peut être lié à une anomalie d’une ou de plusieurs voies de signalisation intracellulaire.

Stimulation du récepteur des cellules B

Le récepteur des cellules B (BCR) est une immunoglobuline membranaire que l’on trouve à la surface des lymphocytes B. Ce récepteur est composé de deux chaines lourdes H (Heavy) et de deux chaines légères L (Light) reliées entre elles par des ponts disulfures. Chaque chaine lourde et légère comporte une partie variable V, lieu de fixation de l’antigène, et une partie constante C. Le BCR a une forme de « Y » et possède donc deux sites de fixation à l’antigène. Le BCR est également couplé à deux protéines de transduction du signal Ig- et Ig- (CD79A et CD79B) qui présentent à leur partie terminale intracytoplasmique des ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif).
La fixation d’un antigène sur le BCR entraine la phosphorylation des ITAMs de la partie intracytoplasmique du CD79A et CD79B. Cette phosphorylation aboutit au recrutement du signalosome qui comprends de nombreuses kinases et protéines adaptatrices (comme la kinase SYK, LYN, FYN et le BTK…). Cette phosphorylation se fait par l’intermédiaire de kinases de la famille des Src : LYN et SYK. SYK est responsable de la double phosphorylation de CD79A et CD79B et LYN permet une amplification continue du BCR via le recrutement de tyrosines kinases mais aussi la formation d’un complexe avec CD19 et d’autres molécules de costimulation qui diminue le seuil d’activation des cellules B.
LYN et SYK transmettent également le signal aux activateurs du cytosquelette, notamment la protéine HS1, ce qui entraine une polymérisation des filaments d’actine. En parallèle, les protéines LYN et SYK activent, par une double phosphorylsation, BTK (Tyrosine Kinase de Bruton) (Thieblemont 2015) et les protéines LYN et FYN activent les phosphoinositide-3-kinases (PI3K).

Voie de signalisation par activation du BTK

La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une protéine intra-cytoplasmique de la famille des Tec kinases. BTK est exprimée dans toutes les cellules hématopoïétiques, à l’exception des cellules lymphoïdes T et des plasmocytes (Dougé et al. 2016). C’est le principal médiateur entre le BCR et les voies de signalisation en aval.
Après fixation de l’antigène sur le BCR et phosphorylation de BTK, celui-ci active PLC2 qui entraine une cascade de réponses comme une mobilisation du calcium intracytoplasmique et l’activation des voies NFB et des MAP-kinases (ERK). Ces 2 voies vont mobiliser, à leur tour, les facteurs de transcription du noyau pour transcrire des gènes clés, impliqués dans la prolifération, la différenciation et la survie des lymphocytes B (Burger et Chiorazzi 2013).
BTK est également impliqué dans la signalisation en aval d’autres récepteurs importants pour les lymphocytes B : les récepteurs aux chimiokines CXCR4 et CXCR5 (fixant respectivement les chimiokines CXCL12 et CXCL13), certains récepteurs TLR (Toll-Like Receptor) ainsi que le récepteur BAFF (BAFF-R) (Thieblemont 2015). BTK intervient donc dans le contrôle du homing des cellules B et de leur migration vers les tissus lymphoïdes exprimant les chimiokines CXCL12 et CXCL13.
Certaines études ont mis en évidence une différence entre la voie de signalisation du BCR des patients avec mutation du gène IgVH et des patients non-mutés. Les patients non-mutés auraient un BCR polyréactif et moins spécifique, qui reconnait de nombreux antigènes comme des antigènes de son environnement et des auto-antigènes : les chaines lourdes de myosine non-musculaire du cytosquelette (MYHIIA), la vimentine, de l’ADN simple ou double brin… et des antigènes bactériens, notamment les lipopolysaccharides (LPS). Au contraire, le BCR des patients mutés se lie à des antigènes plus spécifiques comme les-1,6-glucanes retrouvés chez les levures et les champignons ainsi que le fragment Fc du facteur rhumatoïdes. Les cellules des patients mutés montrent une phosphorylation constitutive des protéines de signalisation et une activation réduite de la réponse au signal après fixation d’antigènes sur le BCR. Les cellules des patients non-mutés sont, elles, extrêmement sensibles à la stimulation antigénique tout comme les cellules exprimant une grande quantité de protéines CD38 et ZAP-70 (Ten Hacken et Burger 2016).

La voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR

PI3K est un hétérodimère composé de deux sous-unités : une catalytique (p110) et une autre régulatrice (p85). Cette enzyme peut être activée par différents mécanismes notamment via la fixation de ligands spécifiques (certains facteurs de croissance ou les interleukines) sur les récepteurs à activité tyrosine kinase ou par l’intermédiaire de RAS. Dans le cas des cellules B leucémiques, l’activation du BCR entraine un recrutement de la sous-unité p85 au niveau de la membrane où elle est associée aux protéines LYN et FYN. La protéine LYN va alors phosphoryler les domaines intracytoplasmiques du CD19 membranaire. Cette double association va entrainer l’activation de la sous-unité p110, qui dans les cellules lymphoïdes B est la p110 et ainsi l’activation de l’intégralité de la protéine PI3K (Woyach et al. 2012). Après activation, PI3K phosphoryle les Phosphatidylinositol-3,4-biphosphate (PIP2) membranaires ce qui conduit la formation des PI3,4,5-triphosphate (PIP3). Le PIP3 va ensuite permettre de recruter au niveau de la membrane la protéine AKT qui est à son tour phosphorylée et activée par la phosphatidylinositol-3-dependent kinase 1 (PDK1) à activité sérine-thréonine kinase (Brotelle et Bay 2016).
La protéine AKT va alors activer la sérine-thréonine kinase mTOR (mammalian target od rapamycin) qui a un rôle majeur dans le contrôle de la croissance cellulaire, de l’apoptose et dans l’organisation du cytosquelette. Cette activation se fait via deux mécanismes principaux : par phosphorylation directe de mTOR par AKT et par inactivation du complexe TSC1/TSC2 qui, quand il est phosphorylé, entraine une inhibition de mTOR (Polivka Jr. et Janku 2014). mTOR est également régulé par l’état nutritionnel de la cellule, c’est-à-dire par le taux d’acides aminés et de nutriments cytoplasmiques ainsi que par l’hypoxie. La protéine mTOR entre dans la composition de deux complexes :
– Le complexe mTORC1 qui est composé de mTOR, RAPTOR et des protéines mLST8, PRAS40 et Rheb
– Le complexe mTORC2 qui est composé de mTOR, RICTOR, mLST8 et Sin-1 mTORC1 a pour principales cibles d’aval la protéine 4EBP1 qui, une fois activée, libère le facteur de traduction eIF4E et la kinase S6K1. Cette dernière est impliquée dans la biogenèse ribosomale qui permet :
– la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S, par l’interaction avec des protéines clefs comme 4EBP1, la cycline D1 et p27
– la régulation de l’apoptose par la libération des protéines BAD, Bcl2 et l’activation de la protéine p53 mTORC2 joue, quant à lui, un rôle dans l’organisation du cytosquelette de la cellule.
Il existe deux voies de régulation négative de l’activité de la protéine PI3K : une régulation par PTEN (Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten) et une régulation par des phosphatases de la PI3K.
Il a été mis en évidence dans la leucémie lymphoïde chronique que la diminution de la régulation par PTEN pouvait être corrélée avec la progression de la maladie et la présence de facteurs de risques défavorables comme la délétion TP53. De plus, PI3K semble être constitutivement active dans la LLC ce qui entraine une phosphorylation continue de AKT et mTOR.

Traitements classiques de la LLC

La fludarabine (Fludara®)

La fludarabine (F) fait partie des analogues de purines. Elle va agir en inhibant plusieurs enzymes intervenant dans la synthèse de l’ADN cellulaire. De plus, en raison d’une inhibition partielle de l’ARN polymérase II, elle entraine une importante inhibition de la synthèse protéique. Il a été montré que ses effets sur l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines contribuent à l’inhibition de la croissance cellulaire.
Ce traitement est le traitement de première intention dans la LLC chez les patients en stade avancé de la maladie (Stade B/C de Binet), en association avec le cyclophosphamide et le rituximab.
La posologie recommandée de fludarabine (Fludara®) est de 40 mg/m²/j de surface corporelle (la surface corporelle moyenne étant de 1,7 m² chez l’homme) administrée en une prise par voie orale en cure de 3 jours consécutifs tous les 28 jours.
La durée du traitement dépend de l’efficacité du traitement et de la tolérance au produit. La fludarabine doit être administrée jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cures), puis interrompu (Ministère des affaires sociales et de la santé 2016).
La fludarabine existe également sous forme de poudre pour solution injectable ou pour perfusion. La dose recommandée pour l’administration IV est de 25 mg/m²/j de phosphate de fludarabine.
Chez les patients insuffisants rénaux, un ajustement posologique est nécessaire. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et un suivi hématologique doit être instauré afin d’évaluer la toxicité. Le traitement par fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par fludarabine sont :
– Une myélosuppression : neutropénie, thrombopénie, anémie
– Des infections incluant des pneumonies ou des infections opportunistes
– Des affections respiratoires : notamment une toux
– Des affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, diarrhées
– Des troubles généraux : fièvre, fatigue, faiblesse
– Un syndrome de lyse tumoral (surtout en cas de forte masse tumorale) : cet effet indésirable est évité par la mise en place d’un traitement préventif lors du premier cycle de cure. Ce traitement consiste en l’hyperhydratation du patient (3L/j de J1 à J5), la prise d’un diurétique comme le furosémide et d’un hypouricémiant (si syndrome tumoral important) comme l’allopurinol.

Les agents alkylants

Le cyclophosphamide (Endoxan®)

Le cyclophosphamide fait partie des agents alkylants. Leur rôle est d’inhiber la transcription et la réplication de l’ADN ce qui leur confère une action antimitotique et antiréplicative, prédominant sur les lymphocytes B.
Il est utilisé en association avec la fludarabine et le rituximab pour le traitement des patients atteints de LLC de stade B et C en bon état général. cyclophosphamide
La posologie communément utilisée pour le cyclophosphamide est de 250 mg/m² de surface corporelle administré en une prise par voie orale en cure de 3 jours consécutifs tous les 28 jours. Le médicament est à administrer de préférence le matin à jeun avec un grand verre d’eau et doit être suivi d’une absorption suffisante de boisson après la prise (ANSM 2006).
Ce médicament est contre-indiqué :
– Chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (contrôle par un test de grossesse de l’absence de grossesse avant l’administration de cyclophosphamide)
– En association avec certains vaccins notamment la fièvre jaune et est déconseillé avec les vaccins vivants atténués.
La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne. Quelques effets indésirables peuvent être parfois retrouvés :
– Une neutropénie
– Des nausées et vomissements prévenus et supprimés par des antiémétiques
– Une alopécie inconstante, transitoire et réversible
– Une aménorrhée ou une azoospermie peuvent apparaitre de façon transitoire ou définitive, de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme ou des ovocytes
– Risque augmenté de tumeurs secondaires.

Le chlorambucil (Chloraminophène®)

Le chlorambucil appartient à la famille des agents alkylants. Leur rôle est d’inhiber la transcription et la réplication de l’ADN ce qui leur confère une action antimitotique et antiréplicative, prédominant sur les lymphocytes B. Il est également immunodépresseur, et déprime sélectivement la lignée lymphoïde.
Le chlorambucil a longtemps été le traitement de référence de la leucémie lymphoïde chronique. Actuellement, le chlorambucil est le traitement de première ligne chez les patients âgés.
La prise de chlorambucil se fait par voie orale (chloraminophène®) soit en continu soit en discontinu. Les traitements discontinus doivent être préférés aux traitements continus en raison du risque de cytopénies symptomatiques et de syndrome myélodysplasique (Cazin et al. 2013a).
La posologie recommandée de chlorambucil est :
– En traitement continu de 1 à 6 gélules (soit 2 à 12 mg) une fois par jour
– En traitement discontinu de 6 mg à 10 mg/m²/prise une fois par jour en cure de 5 jours consécutifs tous les 30 jours
– En association avec les anti-CD20 de 0,5 mg/kg/jour à J1 et J15 pendants 6 cycles.
Le traitement se prend le matin à jeun. Les doses doivent être adaptées chez le patient insuffisant rénal ayant une clairance < 30 ml/min.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par chlorambucil sont (ANSM 2003) :
– Une hématotoxicité avec risque de lymphocytopénie au long cours
– Une aplasie médullaire, des troubles hépatiques, gastro-intestinaux et dermatologiques
– Une aménorrhée ou une azoospermie peuvent apparaitre de façon rapide (3-4 semaines), transitoire ou définitive. De ce fait, il peut être envisagé une conservation du sperme ou des ovocytes
– Des nausées et vomissements peu sévères
– Une hyperuricémie.

La bendamustine (Levact®)

La bendamustine est un agent alkylant antitumoral. Son action antinéoplasique et cytocide est essentiellement basée sur l’établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions
de matrice de l’ADN, sa synthèse et sa réparation Figure 13 : Molécule de bendamustine sont déficientes.
La bendamustine est le traitement de première ligne de la LLC de stade B et C de Binet des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée (personnes avec comorbidités, insuffisance rénale sévère…).
La posologie communément utilisée pour la bendamustine est de 100 mg/m² de surface corporelle en monothérapie et de 90 mg/m² en association avec un anti-CD20. Le traitement est à administrer une fois par jour en cure de 2 jours consécutifs tous les 28 jours. Le Levact® est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Il est administré par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (ANSM 2013).
Ce médicament est contre-indiqué en cas :
– D’insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3 mg/dl
– De myélosuppression sévère et anomalie importante de la NFS (taux de leucocytes et/ou plaquettes respectivement < 3000/µl ou < 75000/µl
– De vaccination contre la fièvre jaune.
Chez la femme en âge de procréer il est important de mettre en place des méthodes de contraception efficaces avant et pendant le traitement par bendamustine. Les hommes traités doivent être avertis de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leur sperme avant le traitement en raison du risque d’infertilité irréversible au cours du traitement.
Les principaux effets indésirables de ce traitement sont :
– Des réactions hématologiques : leucopénie, thrombopénie
– Des toxicités dermatologiques : réactions allergiques, alopécie
– Des symptômes généraux : fatigue, fièvre
– Des affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, diarrhée, constipation
– Une aménorrhée.

Les anticorps monoclonaux :

Le rituximab, l’ofatumumab et l’obinutuzumab sont des anticorps monoclonaux anti-CD20 utilisés en association avec les chimiothérapies.
Ils se fixent sur l’antigène CD20 transmembranaire des lymphocytes B ce qui entraine par divers mécanismes la lyse de ces lymphocytes.

Le rituximab (Mabthera®)

Le rituximab est utilisé pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaire.
Le traitement par rituximab est administré par perfusion intraveineuse de 375 mg/m² de surface corporelle à J1 du premier cycle, suivi par 500 mg/m² de surface corporelle administré à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles (European Medicines Agency 2016d).
Un traitement prophylactique par une hydratation appropriée et une administration d’un hypouricémiant 48 heures avant l’instauration du traitement sont recommandés chez les patients atteints de LLC afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Chez les patients ayant un nombre de lymphocytes > 25.109/l, une prémédication par 100 mg de prednisone ou prednisolone par voie intraveineuse est recommandée peu avant la perfusion de MabThera®, afin de réduire le risque de réaction aiguë liée à la perfusion et/ou de syndrome de relargage des cytokines et leur sévérité. Une prémédication composée d’un antipyrétique et d’un antihistaminique, par exemple paracétamol et dexchlorphéniramine (Polaramine®), doit toujours être donnée avant chaque administration de rituximab.
Chez la femme en âge de procréer, des mesures contraceptives efficaces doivent être mises en place tout au long du traitement par Rituximab et pendant 12 mois après son arrêt en raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par rituximab sont :
– Des réactions liées à la perfusion (incluant le syndrome de relargage des cytokines et le syndrome de lyse tumorale) qui surviennent le plus souvent lors de la première perfusion, l’incidence des symptômes liés à la perfusion diminue considérablement lors des perfusions ultérieures
– Des infections bactériennes et virales, notamment des bronchites
– Des évènements cardio-vasculaires : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire…

Table des matières

Table des matières
Liste des figures
Liste des abréviations
1. La Leucémie Lymphoïde Chronique
1.1. Epidémiologie (Monnereau et al. 2013)
1.2. Clinique
1.3. Diagnostic (Aurrant et al. 2013)
1.4. Facteurs pronostiques
2. Physiopathologie
2.1. Anomalies génétiques et chromosomiques
2.1.1. La délétion 13q14
2.1.2. La délétion 17p13
2.1.3. La délétion 11q22-23
2.1.4. La trisomie 12
2.1.5. La délétion 6q21-23
2.2. Voies de signalisations cellulaires
2.2.1. Stimulation du récepteur des cellules B
2.2.1.1. Voie de signalisation par activation du BTK
2.2.1.2. La voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR
3. Traitements classiques de la LLC
3.1. La fludarabine (Fludara®)
3.2. Les agents alkylants
3.2.1. Le cyclophosphamide (Endoxan®)
3.2.2. Le chlorambucil (Chloraminophène®)
3.2.3. La bendamustine (Levact®)
3.3. Les anticorps monoclonaux :
3.3.1. Le rituximab (Mabthera®)
3.3.2. L’ofatumumab (Arzerra®)
3.3.3. L’obinutuzumab (Gazyvaro®)
3.3.4. L’alemtuzumab (Campath®)
3.4. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
4. Nouvelles thérapies ciblées orales : Ibrutinib et Idélalisib
4.1. Ibrutinib (Imbruvica®)
4.1.1. Classification pharmacologique, mécanisme d’action
4.1.2. Indications et informations administratives
4.1.3. Posologie et administration
4.1.4. Contre-indications
4.1.5. Précautions d’emploi
4.1.6. Interactions
4.1.7. Effets indésirables
4.2. Idélalisib (Zydelig®)
4.2.1. Classification pharmacologique, mécanisme d’action
4.2.2. Indication et informations administratives
4.2.3. Posologie et administration
4.2.4. Contre-indications
4.2.5. Effets indésirables
4.2.6. Précautions d’emploi
4.2.7. Interactions médicamenteuses
5. Etat des lieux des recommandations et de la littérature dans la stratégie thérapeutique
5.1. Critères de mise sous traitement
5.1.1. Stade A de Binet
5.1.2. Stade B et C de Binet
5.2. Les choix thérapeutiques
5.2.1. En l’absence de délétion 17p (mutation TP53)
5.2.1.1. Patients fit
5.2.1.2. Patients unfit
5.2.1.3. Patients frail
5.2.2. En présence d’une délétion 17p
5.2.2.1. Patients fit
5.2.2.2. Patients unfit
5.2.3. En rechute ou réfractaire
5.2.3.1. Rechute précoce
5.2.3.2. Rechute tardive
6. Discussion
7. Conclusion
Annexe 1 : Critères d’évolutivité ou de progression de la LLC
Annexe 2 : ECOG performance status

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