Soutenance mémoire
L’environnement intestinal
Anatomie et physiologie de l’intestin
Anatomie générale de l’intestin
Chez l’Homme, l’intestin constitue la partie finale du système digestif, située à la suite de l’estomac, juste après le sphincter pylorique, et finissant à l’anus . Il est le principal siège de l’absorption des nutriments et abrite la plus importante quantité et diversité de micro-organismes du corps humain. L’intestin est constitué de nombreux replis caractéristiques comme les plis circulaires et les villosités . Ceci a pour effet d’augmenter la surface d’échange entre l’organisme et le milieu extérieur tout en limitant le volume occupé au sein de l’abdomen. La partie centrale de l’intestin, qui correspond donc au « milieu extérieur », est appelée lumen (ou lumière intestinale).
L’intestin se divise en deux sous parties, l’intestin grêle et le gros intestin, qui se distinguent par leurs caractéristiques histologiques et fonctionnelles. L’intestin grêle est un canal de 2.5 cm de diamètre qui mesure environ 3 m de long. L’essentiel de l’assimilation des nutriments s’y déroule. Il est lui-même subdivisé en 3 parties : le duodénum, le jéjunum et l’iléon . Le duodénum (du latin duodenum, signifiant « 12» car sa longueur est d’environ 12 largeurs de doigt) est le segment le plus en amont et mesure environ 25 cm. C’est à ce niveau que débouchent les sécrétions pancréatiques et hépatiques pour participer à la digestion des aliments ayant traversés l’estomac (ou chyme). Le jéjunum (du latin jejunum, signifiant « à jeun ») est la portion médiane de l’intestin grêle. Elle mesure environ 1 mètre et s’étend de l’angle duodéno-jéjunal de Treitz à l’iléon. Sa fonction principale est l’absorption des nutriments résultants de la digestion des aliments dans le duodénum.
Au niveau de l’intestin grêle, la muqueuse est formée par un ensemble de trois « couches » : un épithélium, un chorion et une lame musculaire. L’épithélium, en contact avec le lumen, forme des structures évaginées, appelées « villosités », et des « cryptes » (également appelées Glandes de Lieberkhün). Il comporte un grand nombre de cellules spécialisées, dont les entérocytes, qui présentent des déformations de la membrane plasmique appelées microvillosités. Le chorion est la couche de tissus conjonctif en dessous de l’épithélium. Il contient des capillaires sanguins qui permettent de collecter les nutriments obtenus par l’épithélium et des follicules lymphatiques qui participent à la protection de l’organisme contre les pathogènes présents dans la lumière intestinale. Enfin la lame musculaire est une couche de cellules musculaires permettant la contraction du tissu et participant à la libération du contenu des glandes de l’épithélium. Au-dessous de la muqueuse, on retrouve la sous-muqueuse qui est une autre couche de tissu conjonctif, puis la musculeuse. La musculeuse est composée d’une couche de muscles lisses circulaires, impliqués dans les mouvements de segmentation du bol intestinal, et une couche de muscles lisses longitudinaux, impliqués dans l’avancée du bol alimentaire (péristaltisme). Pour finir, la séreuse forme la couche extérieure de l’organe (Tortora et Derickson, 4ème Edition).
L’iléon (du grec eileîn, signifiant « rouler ») constitue la partie terminale de l’intestin grêle. Il s’étend du jéjunum à la valve iléo-caecale. La séparation entre le jéjunum et l’iléon n’est pas nette d’un point de vue morphologique mais le diamètre de l’intestin grêle se réduit au niveau de l’iléon et l’on y observe des changements histologiques comparés au jéjunum. Les villosités du jéjunum sont notamment plus longues et les plaques de Peyer (organes lymphoïdes secondaires) plus abondantes comparé à l’iléon. Le rôle de l’iléon est essentiellement de finir l’absorption des nutriments après le jéjunum. C’est en particulier le lieu de l’absorption de la vitamine B12 (cobalamine) et des sels biliaires.
Le gros intestin commence avec le cæcum puis se poursuit avec le colon constitué des segments transversaux et longitudinaux pour aboutir au rectum . Comme son nom l’indique il est plus large que l’intestin grêle (environ 6 cm de diamètre) pour 1,5 m de long. Son rôle principal est l’absorption de l’eau et de certains métabolites essentiellement produits par le microbiote intestinal. Chez l’Homme, le colon est en effet la partie de l’organisme présentant la plus grande densité et la plus grande diversité de micro-organismes.
Diversité tissulaire de l’intestin
L’intestin se compose de 4 couches de tissues : la muqueuse, la sous-muqueuse, la musculeuse et la séreuse (dans l’ordre à partir du lumen) . La muqueuse se divise elle-même en 3 sous-couches : l’épithélium intestinal, le chorion (ou lamina propria ; tissu conjonctif) et la lame musculaire (ou lamina muscularis mucosae ; muscle lisse) .
L’épithélium intestinal est un épithélium de revêtement simple à cellules prismatiques qui possède des fonctions d’absorption et de sécrétion. Une couche de mucus recouvre sa surface, assurant une protection physique envers les micro-organismes et fluidifiant le transit du bol alimentaire. Sous l’épithélium, on trouve le chorion (ou lamina propria) qui joue un rôle de soutien physique des villosités grâce à la production de matrice extracellulaire, et un rôle dans l’irrigation sanguine des villosités. Ce chorion participe ainsi aux apports énergétiques et à la circulation des cellules immunitaires à proximité des cellules intestinales. Il peut également contenir des glandes sécrétrices, telles que les glandes de Brünner, impliquées dans la section duodénale, par exemple.
Les couches de tissus musculaires de l’intestin assurent les mouvements de segmentations (muscles circulaires) qui permettent le brassage du bol alimentaire, ainsi que le péristaltisme, qui permet l’avancer du bol alimentaire (muscles longitudinaux). La régulation de l’activité de ces couches musculaires est assurée par deux plexus majeurs (ensemble de neurones) : le plexus myentérique et le plexus sous-muqueux. Le plexus myentérique (ou d’Auerbach) est situé entre la couche de muscles circulaire et la couche de muscles longitudinale. Il a essentiellement un rôle dans le péristaltisme et la segmentation. Le plexus sous muqueux (ou de Meissner) est situé, comme son nom l’indique, dans la sous muqueuse. Son rôle principal est la régulation de la sécrétion de certaines hormones comme la gastrine et la sécrétine. Ces deux plexus communiquent avec le nerf vague (nerf X) et participe ainsi à l’axe « microbiote-intestin-cerveau ».
Diversité des types cellulaires de l’épithélium intestinal
Les caractéristiques fonctionnelles de la muqueuse intestinale sont liées aux différents types cellulaires composant l’épithélium intestinal :
– Les entérocytes : ils assurent l’absorption des nutriments. Ils possèdent des déformations de la membrane plasmique, au niveau de leur pôle apical, appelées microvillosités. L’ensemble de ces microvillosités forme la « bordure en brosse ». De nombreuses enzymes spécifiques, notamment des hydrolases y sont exprimées.
– Les cellules entéro-endocrines : elles sécrètent des hormones ayant des rôles variés. Ces cellules peuvent notamment détecter certains des éléments présents dans la lumière intestinale et participer à la régulation de la balance énergétique de l’organisme. On dénombre au moins 7 populations de cellules entéro-endocrines dans l’intestin grêle et le gros intestin (Mace et al., 2015) :
• Les cellules entéro-endocrines D : elles sécrètent la Somatostatine (SRIF ou GHIH, pour Somatotropin Release-Inhibiting Factor ou Growth Hormone Inhibiting Hormone, respectivement). Elles régulent la sécrétion d’autres hormones intestinales et inhibent la vidange gastrique
• Les cellules entéro-endocrines I : ces cellules sont essentiellement situées au niveau duodénal et sécrètent la cholécystokinine (CCK). Cette sécrétion est stimulée par la présence de lipides et/ou de protéines dans le lumen. La CCK stimule à son tour la sécrétion d’enzyme pancréatique et inhibe la vidange gastrique. Elle a d’autre part un effet anorexigène.
• Les cellules entéro-endocrine K : situées au niveau duodénal, elles sécrètent le «peptide insulinotrope dépendant du glucose » (GIP, pour Gastric Inhibitory Polypeptide). La sécrétion de cette hormone est principalement induite par le glucose (mais aussi par les protéines et les acides gras) et va potentialiser la sécrétion d’insuline, stimuler la sécrétion d’acide dans l’estomac et favoriser la lipolyse.
• Les cellules entéro-endocrines L : situées dans l’intestin grêle et le gros intestin, elles secrètent plusieurs hormones comme le GLP1 (Glucagon-like Peptide 1), GLP2 (Glucagon-like Peptide 2) et le PYY (Peptide YY). Le GLP1 et le GLP2 stimulent la sécrétion d’insuline, inhibent la sécrétion de glucagon et la vidange gastrique. Le PYY va inhiber la motilité gastrique et augmenter la réabsorption des électrolytes et de l’eau dans le colon. Il va en plus activer les neurones du noyau arqué à POMC, la sécrétion de POMC ayant une action anorexigène (freine la prise alimentaire), et inhiber les neurones à NPY, le NPY ayant une action orexigène (favorise la prise alimentaire). L’ensemble des hormones GLP1, 2 et PYY a donc un effet anorexigène
• Les cellules entéro-endocrine M : situées au niveau du duodénum et du jéjunum, elle secrète la motiline. Cette hormone régule la motilité intestinale en favorisant l’avancée du bol alimentaire lorsque le pH est élevé, et en l’inhibant dans le cas d’un pH faible.
• Les cellules entéro-endocrines N : situées dans l’intestin grêle et le gros intestin, elles secrètent la neurotensine. La neurotensine a des fonctions variées. Elle est secrétée en réponse à la présence de lipides et/ou de glucose dans le bol alimentaire et va stimuler la sécrétion d’autres enzymes intestinales.
• Les cellules entéro-endocrine S : Situées au niveau du duodénum et du jéjunum, elles produisent la sécrétine en réponse à l’acidité du bol alimentaire qui entraine le relargage d’ions bicarbonate afin de neutraliser le contenu intestinal.
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Table des matières
Introduction
I – L’environnement intestinal
I.I Anatomie et physiologie de l’intestin
I.I.1 Anatomie générale de l’intestin
I.I.2 Diversité tissulaire de l’intestin
I.I.3 Diversité des types cellulaires de l’épithélium intestinal
I.II La barrière intestinale
I.II.1 Barrière physique
I.II.2 Barrière chimique
I.II.3 Barrière immunitaire
I.II.4 Atteintes de la barrière intestinales par les bactéries
I.III Modèles intestinaux
I.III.1 Lignées cellulaires
I.III.2 Modèles de co-cultures
I.III.3 Les organoïdes
I.III.4 Organ-on-Chip
I.III.5 L’ex vivo et l’in vivo
I.IV Le microbiote intestinal
I.IV.1 Composition
I.IV.2 Rôle du microbiote intestinal
I.IV.3 Dysbiose intestinale et pathologies
II – Interactions hôte-bactéries intestinales
II.I Détection et réponse à la présence de bactéries pathogènes
II.I.1 Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR)
II.I.2 Capter les éléments extracellulaires
II.I.3 Elimination des pathogènes phagocytés
II.II Pathogènes utilisant la phagocytose comme moyen d’entrée dans la cellule
II.III Mécanismes d’internalisation de bactéries dans les cellules non-phagocytaires
II.III.1 Listeria monocytogenes
II.III.2 Salmonella enterica
II.III.3 L’autophagie
II.III.4 Bactéries du microbiote intestinal et capacité d’internalisation dans les cellules épithéliales
III. Les Staphylocoques et les Lactobacilles
III.I Les Staphylocoques
III.I.1 Staphylococcus aureus
III.I.2 Internalisation de S. aureus dans les cellules non-phagocytaires de l’hôte
III.I.3 Internalisation des CoNS dans les cellules non-phagocytaires de l’hôte
III.II Les Lactobacillus
Objectifs
Résultats
Article I
Article II
Discussion
Limite des modèles expérimentaux
Internalisation de Staphylococcus warneri
Implication potentielle des autolysines dans l’internalisation de Staphylococcus warneri
Stratégies potentielles d’identification des mécanismes d’internalisation de S. warneri
Capacité d’internalisation des Lactobacillaceae
Conséquences de l’internalisation de bactéries du microbiote sur la physiologie intestinale
Les concepts de bactéries commensales, pathogènes opportunistes et pathobiontes
Les bactéries non-pathogènes : un rôle dans l’évolution de la cellule eucaryote ?
Importance du concept d’internalisation de bactéries non pathogènes
Conclusion
Références bibliographiques
Annexes
