Soutenance mémoire
Anatomie du système ventriculaire et localisation des plexus choroïdes
Chez les mammifères, le système ventriculaire est composé de quatre ventricules cérébraux. Les deux ventricules latéraux sont situés dans chacun des hémisphères cérébraux. Ils sont reliés au 3e ventricule, situé entre les hippocampes au niveau dorsal, par le foramen de Monroe. Le 3e ventricule relie le 4e ventricule, positionné sous le cervelet, par l’aqueduc cérébral (Figure 2D). Chaque ventricule contient un PC (Figure 2A, B, D). Dans chacun des ventricules latéraux, un PC est présent sous la forme d’un fin feuillet plat coincé entre l’hippocampe et le mur ventriculaire latéral, et attaché à sa base dans une longue fente s’étendant depuis le foramen de Monroe (antérieur) jusque derrière l’uncus (postérieur). Le PC du 3e ventricule est continu avec les PC des ventricules latéraux par le foramen de Monroe bien que d’origine embryonnaire différente. Il s’attache en haut du 3e ventricule et forme de nombreux repliements dans la partie supérieure du 3e ventricule. Le PC du 4e ventricule est attaché derrière les pédoncules cérébelleux et s’étend de chaque côté du ventricule jusqu’aux foramina de Lushka et forme un V, de structure complexe, avec de nombreux lobules dans la partie supérieure du 4e ventricule. Le système ventriculaire prend ainsi fin avec le 4e ventricule et celui-ci est ensuite relié au canal central de la moelle épinière et à l’espace sous-arachnoïdien (Figure 2C). Les foramina de Lushka et le foramen de Magendie permettent de rejoindre l’espace sous-arachnoïdien (Figure 2D) (Lun, Monuki et al. 2015; Mortazavi et al. 2014; Wolburg & Paulus 2010; Boon et al. 2005).
Structure des plexus choroïdes
Les PC forment une extension de la pie-mère. Cette couche fine et transparente des méninges enveloppe l’ensemble du cerveau et est séparée de l’arachnoïde par l’espace sous-arachnoïdien (Figure 2C). Les PC se développent à partir du tube neural. Celui-ci s’amincit, entraînant l’accolement de la pie-mère et de l’épithélium neural qui donnera les cellules épendymaires et les PC. Ainsi, les PC sont en continuité avec les cellules épendymaires chez l’adulte. Les PC sont constitués d’une couche de cellules épithéliales cubiques, de tissu conjonctif et de vaisseaux sanguins (Figure 3B, D). Les capillaires sanguins sont fenestrés, permettant la diffusion des molécules et de l’eau dans le tissu conjonctif. Les cellules épithéliales entourent le tissu conjonctif, composé de fibrilles de collagène, qui contient des péricytes, des macrophages, un réseau de capillaires sanguins et des fibres nerveuses. Les cellules épithéliales reposent sur une membrane basale et forment des villosités à la surface apicale (Figure 3A, D). Ces cellules possèdent également des microvillosités et des cils, qui pourraient participer au flux du LCS (Figure 3C). Des jonctions serrées et des desmosomes situés sur les membranes latérales des cellules épithéliales permettent de maintenir les cellules ensemble (Figure 3A). De plus, ces jonctions serrées empêchent la diffusion des molécules directement depuis le sang dans le cerveau, et forment une barrière nommée barrière hémato-LCS. Les cellules épithéliales contrôlent le transfert de ces molécules qui entrent dans la composition du LCS. Ainsi, les cellules épithéliales ont une polarité apico-basale prononcée, essentielle pour la localisation de transporteurs qui se trouvent spécifiquement sur l’une ou l’autre des membranes. Les PC ont un métabolisme très actif, de par leurs fonctions de sécrétion du LCS, et le flux sanguin dans les PC est cinq fois plus important que dans le reste du cerveau. Ce besoin énergétique est également souligné par la présence de nombreuses mitochondries (Lun, Monuki et al. 2015; Kaur et al. 2016; Mortazavi et al. 2014; Damkier et al. 2013).
Développement des plexus choroïdes
Région d’origine des plexus choroïdes
Les PC se développent depuis la partie dorsale du tube neural. Après la fermeture de celui-ci commence le développement du PC du 4e ventricule dans le cerveau postérieur (dès E9.5 chez la souris) (Figure 4). Commence ensuite la formation de chacun des PC des ventricules latéraux (télencéphale, E12.5), qui se développent en même temps, suivi du PC du 3e ventricule (diencéphale, E14.5) (Figure 4) (Swetloff & Ferretti 2005). Durant le développement de ce dernier PC a lieu une fusion avec les PC des ventricules latéraux, après qu’une portion est passée par le foramen de Monroe. La formation et la maturation des PC suivent un processus commun en quatre stades (Annexe A) (Lun, Monuki, et al. 2015; Zappaterra & lehtinen 2012).
Les PC du 4e ventricule se développent en formant deux crêtes situées de part et d’autre de la partie dorsale du tube neural du cerveau postérieur. Ces crêtes se rejoindront par la suite pour ne former qu’un PC. Les PC des ventricules latéraux se développent dans la partie médiane qui relie les cavités du télencéphale dorsal à partir de la plaque choroïde (Figure 4A). Les cellules progénitrices se divisent à la base de cette plaque, puis s’ajoutent aux PC qui s’étendent ainsi dans les ventricules (Huang et al. 2009). Les cellules épithéliales sont dérivées de l’épithélium neural et spécifiées par répression des gènes du développement proneural. Les cellules du tissu conjonctif sont dérivées du mésenchyme qui s’est invaginé dans le tube neural au niveau du site de formation des PC. Les progéniteurs qui donneront les cellules épithéliales des PC sont identifiables avant l’apparition des PC grâce à des marqueurs tels que la Tropomyosine et la Transthyretine (Nicholson-Flynn et al. 1996; von Frowein et al. 2006). Chez l’adulte, les PC sont stables et la prolifération est extrêmement faible (0,1% des cellules des PC par jour) (Liddelow 2015).
Développement synchronisé entre les cellules épithéliales et le tissu conjonctif
Les cellules épithéliales enveloppent le tissu conjonctif et ces deux composantes issues de feuillets embryonnaires différents se développent en accord. Le développement des vaisseaux sanguins dans ce tissu en formation est notamment régulé par des facteurs sécrétés par les cellules épithéliales. En effet, dans le PC du 4e ventricule, Sonic Hedgehog (Shh) est exprimé par les cellules épithéliales et son récepteur est exprimé par les péricytes présents dans le tissu conjonctif (Figure 4A). Ceux-ci sont des cellules de support des vaisseaux sanguins, et sont capables d’instruire le développement des vaisseaux qui pourront agir en retour sur les cellules épithéliales (Nielsen & Dymecki 2010). De plus, la sécrétion de Shh promeut la prolifération des progéniteurs des cellules épithéliales (Huang et al. 2009).
Le liquide cérébrospinal permet la communication entre le parenchyme et le système périphérique
La sécrétion de LCS par les PC remplit de nombreuses fonctions qui seront décrites en Partie I- 3 (p. 25). Le LCS est renouvelé plusieurs fois par jour, ce qui nécessite donc à la fois la circulation de LCS et son élimination. L’injection de traceurs a été largement utilisée pour comprendre le processus de distribution et d’élimination des molécules dans le cerveau. Ceci a permis de mettre en évidence la communication entre les fluides du cerveau (Simon & Iliff 2016).
Le liquide cérébrospinal est une interface entre les différents fluides du cerveau
Le LCS est contenu dans le système ventriculaire, l’espace sous-arachnoïdien, entre la pie-mère et la glia limitans, et dans l’espace périvasculaire qui est une zone entre la pie-mère et le vaisseau sanguin pénétrant le parenchyme (Figure 5A, E) (Iliff et al. 2012; Hladky & Barrand 2014). Le LCS n’est pas le seul fluide du cerveau. Le sang permet d’apporter des molécules qui entreront dans la composition du LCS, via les PC ou les pieds astrocytaires. Ces pieds astrocytaires sont une composante de la barrière hémato-encéphalique qui permet de protéger le parenchyme du sang en contrôlant la diffusion des molécules et des cellules qu’il contient (Figure 5E). Le sang constitue aussi une composante du système d’élimination des déchets du parenchyme comme nous le verrons plus loin. Le troisième fluide est le liquide interstitiel. Il se situe entre les cellules dans le parenchyme et il baigne le cerveau. Enfin, le quatrième fluide du système nerveux central est la lymphe.
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Table des matières
INTRODUCTION
I- Introduction Partie 1. Les plexus choroïdes sont des sources de facteurs régulant l’homéostasie cérébrale
I- 1. Le système ventriculaire communique avec l’espace sous-arachnoïdien et contient les plexus choroïdes
I- 1.a Anatomie du système ventriculaire et localisation des plexus choroïdes
I- 1.b Structure des plexus choroïdes
I- 1.c Développement des plexus choroïdes
I- 2. Le liquide cérébrospinal permet la communication entre le parenchyme et le système périphérique
I- 2.a Le liquide cérébrospinal est une interface entre les différents fluides du cerveau
I- 2.b Sources et composition du liquide cérébrospinal
I- 2.b Sources et composition du liquide cérébrospinal
I- 3. Rôles des plexus choroïdes et du liquide cérébrospinal
I- 3.a Les plexus choroïdes participent à la surveillance immunologique du système nerveux central
I- 3.b Le liquide cérébrospinal permet de détoxifier le cerveau
I- 3.c Le liquide cérébrospinal permet de transporter des facteurs de signalisation
I- 4. Implications pathologiques et intérêts thérapeutiques
I- 4.a Pathologies impliquant les plexus choroïdes
I- 4.b Les plexus choroïdes et les maladies du vieillissement
I- 4.c Intérêts thérapeutiques des plexus choroïdes et du liquide cérébrospinal
I- 5. Conclusion Partie 1
II- Introduction Partie 2. Les plexus choroïdes, source d’Otx2 dans le cerveau
II- 1. Les homéoprotéines constituent une classe unique
II- 1.a Spécificités de l’homéodomaine
II- 1.b Génération de lignées scFv-homéoprotéine pour l’étude des fonctions du transfert des homéoprotéines
II- 1.c Rôle des homéoprotéines dans l’établissement et le maintien du système nerveux centrale
II- 1.d Mécanismes d’action des homéoprotéines
II- 2. Caractéristiques de l’homéoprotéine Otx2
II- 2.a Apparition d’Otx2 dans l’évolution
II- 2.b Rôle d’Otx2 dans le développement du cerveau
II- 2.c Rôle d’Otx2 dans le développement du système olfactif
II- 2.d Otx2 est un régulateur du développement des plexus choroïdes
II- 2.e Otx2 dans le système nerveux central adulte
II- 2.f Cibles transcriptionnelles identifiées d’Otx2
II- 2.g Implications pathologiques
II- 2.h Indications thérapeutiques potentielles
II- 3. Conclusion Partie 2
III- Introduction Partie 3. Les plexus choroïdes sont des régulateurs de la neurogenèse adulte
III- 1. De nouveaux neurones sont générés dans le cerveau adulte
III- 1.a La formation de nouvelles cellules dans le cerveau adulte est un élément de la plasticité du cerveau
III- 1.b Des progéniteurs localisés dans la zone sous-ventriculaire produisent des nouveaux neurones dans le bulbe olfactif de la souris
III- 1.c Fonctions de la neurogenèse adulte dans le bulbe olfactif
III- 1.d La neurogenèse adulte au cours de l’évolution
III- 1.e Déclin de la neurogenèse durant le vieillissement
III- 2. La niche de la zone sous-ventriculaire fournit un environnement unique pour la neurogenèse adulte
III- 2.a Composition et interactions dans la niche de la zone sous-ventriculaire
III- 2.b Composition et interactions dans le courant de migration rostral
III- 2.c L’étude de la neurogenèse adulte au niveau cellulaire requiert l’utilisation de marqueurs
III- 3. La matrice extracellulaire est le composant non-cellulaire de la niche
III- 3.a La matrice extracellulaire dans le cerveau et ses effecteurs
III- 3.b La matrice extracellulaire de la zone sous-ventriculaire présente des caractéristiques uniques
III- 3.c Spécialisation de la matrice extracellulaire du courant de migration rostral et du bulbe olfactif
III- 3.d Les Tenascines régulent la migration des neuroblastes
III- 3.e La Thrombospondine-4 régule la migration des neuroblastes
III- 4. Différents types d’astrocytes sont impliqués dans la neurogenèse adulte
III- 4.a Les cellules souches neurales adultes ont un phénotype astrocytaire et illustrent l’hétérogénéité de la population astrocytaire
III- 4.b Cellules astrocytaire dans la ZSV
III- 4.c Les astrocytes associés au courant de migration rostral pourraient constituer un sous-type astrocytaire
III- 4.d Rôle des astrocytes dans la neurogenèse adulte
III- 5. Les plexus choroïdes sont des acteurs de la niche neurogénique adulte
III- 5.a Les plexus choroïdes expriment des molécules de répulsion pouvant guider les neuroblastes
III- 5.b Les plexus choroïdes peuvent réguler la structure et la prolifération dans la zone sous-ventriculaire
III- 5.c Hypothèse d’une boucle de régulation entre le liquide cérébrospinal et la niche neurogénique de la zone sous-ventriculaire
III- 6. Intérêt thérapeutique des recherches sur la neurogenèse adulte
III- 7. Conclusion Partie 3
CONCLUSION
