Soutenance mémoire
La rétinopathie pigmentaire (RP) est une dégénérescence rétinienne héréditaire caractérisée par le dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire et la perte de photorécepteurs associés à des dépôts de pigments rétiniens visibles à l’examen du fond d’œil [15,22]. Les rétinopathies pigmentaires (RP) entrent dans le cadre d’un groupe de maladies génétiques, pouvant être héréditaires, appartenant aux ciliopathies. Le concept de « ciliopathies » désigne l’ensemble des syndromes consécutifs à une atteinte dans sa structure ou sa fonction, d’un organite cellulaire mis en évidence ces dernières années, le cil. Les RP peuvent être isolées (atteinte strictement rétinienne) ou syndromiques (atteinte rétinienne et extra-oculaire) [22]. Les dégénérescences rétiniennes héréditaires sont rares, parmi eux la RP est la plus fréquente, avec une prévalence mondiale d’environ 1/4000 naissances [46,16,49]. On évalue à 30.000 le nombre de patients atteints de rétinopathies pigmentaires en France et à 400.000 en Europe [16,22]. En Afrique nous n’avons pas pu retrouver de données épidémiologiques, notamment sur l’incidence et la prévalence. Au Sénégal, après une revue de la littérature, nous n’avons retrouvé que deux travaux (rapport de cas) sur la RP (un cas apparenté à un syndrome de Usher menée au service d’Ophtalmologie de l’Hôpital Abass Ndao [36] et un cas de syndrome de Bardet-Biedl menée au service de Pédiatrie de l’Hôpital Aristide le Dantec (HALD) [40].
Le pronostic est souvent sombre du fait de l’absence de traitement curatif, associée au caractère dégénératif sans rémission des lésions qui conduit généralement à la cécité en quelques dizaines d’années (excepté pour les COD), avec une grande variabilité de sévérité. Cette pathologie met aussi bien en jeu le pronostic fonctionnel que vital surtout en cas de forme syndromique [22].
Anatomie de la rétine et du cil
La rétine est une membrane neuro-sensorielle qui tapisse la partie interne du globe oculaire, étant comprise entre le vitré en dedans et la choroïde en dehors [46].
➤ La rétine
La cupule optique se développe à partir de la vésicule optique dans les 6 ou 7 premières semaines de gestation. Cette cupule est formée de deux couches du neuroectoderme séparées par un espace. La couche cellulaire externe formera l’épithélium pigmentaire et celle interne la rétine neuro-sensorielle (fig. 1). Cette dernière va se différencier en neuf couches cellulaire, qui avec l’épithélium pigmentaire formeront les 10 couches rétiniennes identifiables en microscopie électronique :
– l’épithélium pigmentaire
– la couche des photorécepteurs,
– la membrane limitante externe,
– la couche nucléaire externe,
– la couche plexiforme externe,
– la couche nucléaire interne,
– la couche plexiforme interne,
– la couche des cellules ganglionnaires,
– la couche des fibres optiques
– la membrane limitante interne.
La couche des photorécepteurs est la dernière couche à se différencier. Certains auteurs pensent qu’ils dérivent du neuroectoderme de la couche neuroblastique externe mais il est plus vraisemblable qu’ils proviennent de la couche épendymaire, qui borde le tube neural primitif et la vésicule optique. En général, on considère que les récepteurs dérivent de cellules ciliées d’où leurs analogies avec les cellules de l’organe de Corti dans l’oreille interne, et les cellules d’autres organes du système nerveux [49]. On distingue deux types de photorécepteurs : le cône et le bâtonnet (fig. 2) avec une morphologie différente mais avec la même organisation structurale de base et elle consiste en :
– une expansion externe composée d’un article externe (zone sensible à la lumière contenant un pigment visuel), un cil connecteur et un article interne (ellipsoïde et myoïde)
– une expansion interne comprenant trois parties : une fibre externe contenant une courte portion cytoplasmique, un corps cellulaire contenant le noyau et une fibre interne ou sphérule qui est un renflement (terminaison de l’axone) [46,17,49].
➤ Le cil
Le cil et le flagelle, deux structures apparentées, avaient jusqu’à récemment suscité un intérêt en raison de leur fonction motrice. Au cours des dernières années, un cil primaire a été mis en évidence dans la quasi-totalité des cellules en phase G0 et l’organite, que l’on pensait vestigial, a acquis le statut d’un organite sensoriel, puis de centre intégrateur de signaux environnementaux (de nature mécanique, chimique, et même photonique) et intracellulaires. On distingue quatre régions dans le cil. De la base à l’apex :
– le corps basal ou cinétosome,
– la région intermédiaire ou de transition (parfois incluse dans la description du corps basal),
– l’axonème
– et la région terminale.
D’un bout à l’autre, le cil a une structure cylindrique microtubulaire (fig. 3) [43].
Physiopathologie des ciliopathies
Le cil, un organite cellulaire, suscite actuellement beaucoup d’intérêt et un nombre émergeant de maladie à large phénotype. Dans le but d’un concept unificateur, le terme de « ciliopathies » est né. Les cils sont pratiquement omniprésents dans tous les organes ce qui explique le large éventail de phénotypes, associé soit à un défaut de fonction, soit à un défaut de structure [8,18]. Les ciliopathies comprennent les maladies et les malformations d’un ou de plusieurs organes. La rétinopathie pigmentaire représente l’une des manifestations la plus courante des ciliopathies. L’analyse génétique moléculaire a révélé un grand nombre de gènes de cils incriminés avec une hétérogénéité phénotypique élevée. Le diagnostic des ciliopathies nécessite une approche multidisciplinaire. Le traitement causal des ciliopathies n’est pas encore disponible; par conséquent, un traitement de réadaptation et de soutien est obligatoire [19]. Les ciliopathies syndromiques et non syndromiques sont causées par des défauts dans la formation et / ou la fonction des cils. Dans certains cas, l’anomalie du cil se manifeste de manière restreinte et élective affectant quelques types de cellules, tels que celles du rein ou de la rétine (RP non syndromique). Dans la rétine, les photorécepteurs développent un cil sensoriel sous la forme d’un segment externe sensible à la lumière. Les ciliopathies rétiniennes affectent principalement le trafic de protéines polarisées vers le segment externe, ce qui entraîne une dégénérescence rétinienne et la cécité. Ce trafic de protéines polarisées vers le segment externe est essentiel pour le développement, la survie et la fonction des photorécepteurs. Le trafic de protéines à l’intérieur des cils est médié par les protéines intraflagellaires (IFT) et les moteurs moléculaires appartenant à la famille des protéines kinésine et dynéine. Les mutations de la RPGR sont une cause majeure de dégénérescence rétinienne due à un dysfonctionnement ciliaire.
L’évaluation de l’implication de complexes protéiques distincts dans la médiation de l’assemblage et du transport de la cargaison ciliaire nécessite des technologies nouvelles et améliorées de biologie moléculaire pour purifier ces assemblages macromoléculaires [30].
Génétique des ciliopathies
Le support de l’hérédité correspond aux chromosomes qui sont dans chaque noyau des cellules de l’organisme. Ils sont porteurs de gènes (50.000 à 100.000) qui sont des unités d’information responsables de la formation de l’ARN qui va entraîner la création de protéines (ensemble d’acides aminés). Ces gènes vont entraîner des phénotypes (du grec « phainomai » j’apparais), c’est à dire des caractères hérités des individus. L’ensemble des gènes responsables d’un phénotype donné est le génotype. Les gènes sont répartis sur les 23 paires de chromosomes et sont séparés par des régions d’ADN non codant. Leur fonctionnement est régulé par des segments d’ADN. L’information codante d’un gène correspond à des segments d’ADN appelé exons, séparés par des séquences non codantes appelées introns. Les gènes sont organisés en groupes (clusters), ce sont les familles multigéniques simples qui regroupent des gènes identiques, et les familles multigéniques complexes qui contiennent des gènes semblables mais pas identiques [22]. Une altération d’un gène correspond à une mutation qui peut être transmise aux générations futures.
Les types de mutations
Les mutations ponctuelles
Les missenses mutations (faux-sens)
Ces mutations correspondent à la modification d’une seule base, ce qui entraînera un changement de l’acide aminé produit (par exemple une lysine à la place d’une arginine), sans incidence clinique ou donnant une pathologie.
Les nonsense mutations (non-sens)
Ces mutations correspondent au changement du codon d’un acide-aminé en un codon stop qui va stopper la fabrication de la protéine. Elle va donc se retrouverplus courte, ayant perdu une partie de sa région carboxy-terminale. Cela donne un effet important sur la protéine finale et produira souvent un phénotype mutant (un patient malade).
Les frameshift mutations (de déphasage)
Elles correspondent à l’insertion de bases surnuméraires ou à la délétion de bases existantes. Un phénotype mutant apparaîtra très souvent.
Les silent mutations (silencieuses)
Elles n’ont pas d’effet sur la protéine et n’entraînent rien pour le patient.
Les modes de transmission
Liée à l’X
Les hommes possèdent les chromosomes sexuels XY et les femmes possèdent XX. Les allèles récessifs ne s’expriment pas chez les femmes hétérozygotes XmX; elles vont transmettre le gène anormal à la moitié de leurs filles XmX et auront une moitié de garçons atteints de la maladie XmY. Ces hommes n’ayant qu’un X (hémizygotes) sont nécessairement homozygotes pour X et vont exprimer leurs allèles récessifs. Les rétinopathies pigmentaires de cette catégorie sont celles qui ont le plus mauvais pronostic et représentent 8% des rétinopathies pigmentaires.
Liée à l’Y
Il existe des transmissions du père au fils de certains caractères présents sur le chromosome Y; c’est la transmission holandrique.
Autosomique dominante
Les caractères génétiques sont transmis par les chromosomes non sexuels (autosomiques) sur un mode dominant. Bien qu’hétérozygote, le sujet exprimera la maladie. Ces rétinopathies sont d’assez bon pronostic et sont les plus fréquentes (43% des cas).
Autosomique récessive
Les caractères génétiques sont transmis par les chromosomes non sexuels (autosomiques) sur un mode récessif. Il faut que le sujet soit homozygote pour que la pathologie apparaisse. Ces rétinopathies correspondent à 20% des cas environ.
Mitochondriale
Les mitochondries sont des organelles contenues dans le cytoplasme cellulaire. On admet qu’elles correspondent à des organismes procaryotes qui ont été « captés » par les cellules eucaryotes, il y a très longtemps. Le matériel génétique de ces organites provient toujours de la mère car habituellement les spermatozoïdes n’en contiennent pas. [47] Certaines pathologies sont dues à des mutations de cet ADN mitochondrial, comme l’atrophie congénitale de Leber.
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Table des matières
INTRODUCTION
Première partie
I. Anatomie de la rétine et du cil
II. Physiopathologie des ciliopathies
III.Génétique des ciliopathies
1. Les types de mutations
1.1. Les mutations ponctuelles
1.1.1. Les missenses mutations (faux-sens)
1.1.2. Les nonsense mutations (non-sens)
1.1.3. Les frameshift mutations (de déphasage)
1.1.4. Les silent mutations (silencieuses)
1.2. Les mutations de grande ampleur
1.2.1. Les délétions
1.2.2. Les insertions
1.2.3. Les réarrangements
2. Les modes de transmission
2.1. Liée à l’X
2.2. Liée à l’Y
2.3. Autosomique dominante
2.4. Autosomique récessive
2.5. Mitochondriale
2.6. Digénisme
Deuxième partie
I. Observations
Observation n° 1
Observation n° 2
Observation n° 3
II. DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCE
ANNEXE
