Soutenance mémoire
HISTORlQUE
Les effets nocifs induits par les médicaments ont toujours été une préoccupation pour les praticiens depuis l’antiquité où Hippocrate disait «primum non nocere », c’est-à-dire « la première des choses c’est de ne pas nuire le patient» L’histoire de la pharmacovigilance remonte au moins à la fin du 1er siècle. Quelques dates marquent l’évolution de cette dernière: Le décès en 1895 de deux adolescents des suites d’une anesthésie au chloroforme et à l’éther en Allemagne et la création en 1893 d’une commission pour la collecte des notifications aux Etats Unis furent les premiers actes de cette pharmacovigilance moderne. En 1936, cent sept (1 07) cas de décès d’enfants amen cains suite à la consommation du di-éthylène glycol, ont été notifiés aux USA; s’en suivit en 1952 le décès de soixante treize (73) enfants à cause de l’élixir de Baumol. L’année 1954 fut marquée par l’affaire du Stalinon qui avait engendré cent cinq Cl 05) décès et cent cinq (lOS) rescapés invalides. Sur cette même lancée, la tragédie de la Thalidomide eut lieu en 1961. Le docteur William Mc Bride dans ses études constata une augmentation de 20% des anomalies congénitales dont la phocomélie. Cette dernière est une mal fonnation congénitale caractérisée par l’absence de la partie moyenne des membres, les mains et les pieds semblant être directement rattachés au tronc. Elle est illustrée par les images ci-dessous (pages 7 et 8). La 15ème assemblée générale de l’OMS, en 1962, suite au drame de la thalidomide décide de promouvoir un programme visant à améliorer la sécurité et l’innocuité des médicaments. Ainsi donc, en 1963, on assiste à la mise en place de douze centres nationaux de pharmacovigilance, conséquences de la résolution WHA 16.36 qui réaffirme la nécessite de prendre des actions précoces vis-à-vis de l’apparition des effets indésirables. Le Royaume Uni lance le système de fiches jaunes («Yeltow Cards») en 1964 pour la notification des effets indésirables. La vingtième assemblée de l’OMS en 1968 a adopté une résolution sur la création d’un système international de su malveillance des effets indésirables des médicaments (International Drug Monitoring). Cette résolution était la base du programme de l’OMS pour la surveillance internationale des médicaments. Le dispositif sénégalais de pharmacovigilance a été institué par arrêté ministériel n04012 du 6 février 1998, remplacé par l’arrêté 5036 du 22 avril 2009. Le Système National de Phannacovigilance est coordonné par la Direction de la Pharmacie et des Laboratoires. L’arrété fait obligation à tout professionnel de santé à déclarer les effets indésirables graves des médicaments qu’il a prescrits, délivrés, administrés ou non. De 2000 à 2008 le Sénégal a pu développer grâce à l’appui de l’OMS et à la collaboration du Programme Elargi de Vaccination une surveillance des Manifestations Post -Vaccinales Indésirables (MAPI). A cela s’ajoute l’implantation d’un système de pharmacovigilance de certains programmes de santé (PNLP, PNT ….) et pour ce qui est du PNLS, des actions concrètes sont en cours de réalisation. A l’heure actuelle le Sénégal est membre à part entière du Centre International de PhannacovigiJance d’Uppsala en Suède et ceci depuis juin 2009.
Effet indésirable
Réaction nocive et non voulue suite à l’administration d’un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique. Effet indésirable grave: C’est un effet indésirable létal ou susceptible de mettre la vie en danger ou entrainant une invalidité ou une incapacité ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou entrainant une malformation congénitale Effet Indésirable Inattendu: C’est un effet indésirable non mentionné dans le dossier de demande de visa du médicament; dont la survenue ne peut être expliquée par l’une des propriétés pharmacologiques du médicament. Il s’agit d’un effet rare, voire exceptionnel, qui n’a aucune chance d’être détecté au cours des essais cliniques.
Importance de la pharmacovigilance
L’insuffisance des tests précliniques et cliniques à la détection des effets indésirables rares et graves des médicaments de même que l’absence de surveillance des effets indésirables des médicaments ont pour conséquence la prise de conscience de la communauté internationale sur la nécessité de la pharmacovigilance. Avant la commercialisation du médicament de nombreuses prévisions ont été limitées en effet au stade d’expérimentation; le nombre d’animaux testé tout comme la durée d’observation étant limités, la différence de pharmacocinétique et de biotransformation du médicament est difficilement exploitable à l’homme. Certains effets comme les troubles psychiques, allergies et autres seront difficilement détectables. Durant les essais cliniques le nombre de sujets inclus est limité; soit un maximum de 3000 à 5000 mais les sujets à risque seront exclus notamment les enfants, les personnes âgées, les femmes enceintes ainsi que les insuffisants rénaux. Les essais se dérouleront en milieu hospitalier et la durée d’exposition sera limitée. La détection des effets indésirables graves est difficile voire impossible
exemple:
Pour la Pénicilline: lchoc anaphylactique/47500 injections + décès 1100000 patients selon l’OMS
Pour le Chloramphénicol: 1 aplasie médullaire/ 20000 patients
Pour l’Aspirine: 0.08 syndrome de Reye/ 100000 enfants
Soit une fréquence de 111 0000 pour 30000 sujets pour observer un cas La mise en place d’un système national de pharmacovigilance est nécessaire dans chaque pays vu la prolifération des maladies, les habitudes de prescription, la génétique, l’environnement, les habitudes alimentaires, les procédés de fabrication des médicaments, l’association avec les produits de la pharmacopée traditionnelle. Aux Etats Unis les El des médicaments constituent la quatrième (4) voire la sixième (6) cause de mortalité avec 106000 patients qui sont décédés et 2.2 millions de préjudices d’ordre sanitaire, économique, et social. Dès lors la pharmacovigilance s’avère nécessaire et va permettre de détecter les EIM, de déterminer la toxicité des médicaments à long terme, d’étudier les effets chez les sujets à risque, de réévaluer les indications (extension ou restriction), de détecter l’usage inapproprié (mésusage, abus, non-observance, erreur médicamenteuse, intoxication accidentelle ….), de détecter de nouvelles propriétés pharmacologiques. Toutes ces actions menées auront un impact important pour: Le patient: une meilleure sécurité dans le système de santé et une prise en charge plus rationnelle en cas d’effet indésirable. La communauté: on notera une diminution de la morbidité et de la mortalité, on acquiert une grande connaissance des expériences passées ce qui permettra de protéger les nouveaux patients.
Les professionnels de santé:
Une prise de conscience de la problématique;
Un diagnostic rapide des effets indésirables;
Une information personnalisée devant tout effet indésirable;
Une amélioration continue de l’utilisation optimale des médicaments;
Une amélioration du dossier médical;
Les systèmes de réglementation et de soins:
Plus d’information pour prendre les décisions;
La détection des dysfonctionnements et l’amélioration des procédures de qualité;
Il faudra améliorer le dossier médical, l’usage rationnel du médicament et diminuer les dépenses;
Les programmes de santé il faut:
Réduire les conséquences et le coût des médicaments;
Réduire les échecs et les résistances aux traitements;
Améliorer la pratique clinique;
Promouvoir l’usage rationnel des médicaments;
Faire en sorte qu’il y ait une meilleure confiance du public dans les
programmes de santé;
Participer à la recherche et à la fonnation ;
L’industrie phannaceutique il faudra:
Améliorer l’éthique et l’image de marque;
Protéger contre les fausses rumeurs;
Innocenter un médicament incriminé à tort ;
Réduire les frais de dédommagement;
La pharmacovigilance a comme mission principale l’identification des effets indésirables. L’apparition des effets pouvant être rare, tardive, due à des [acteurs de risques ou résultant d’interactions entre le médicament et d’autres produits. Ainsi donc de nouvelles orientations s’imposent au pharmacovigilant:
Activité clinique:
Elle pourrait être consultée dans le but d’apporter une aide pratique au clinicien.
– Activité de renseignement sur le médicament: La pharmacovigilance a aussi pour mission d) ai der les prescripteurs en répondant à leurs demandes d’information sur le médicament, par exemple sur les précautions d’emploi dans des populations particulières comme la femme enceinte
– Activité de recherche: La pharmacovigilance a une mission de prévention de tératogénie médicamenteuse en termes de santé publique.
En outre la pharmacovigilance intervient pour évaluer, gérer et anticiper les risques liés à l’utilisation du médicament. Ainsi elle analyse en permanence les cas d’effets indésirables qui figurent ou pas sur les notices. Dès qu’un événement est signalé, il faudrait l’inscrire dans une base de données, véritable recueil mondial de pharmacovigilance. Il faut distinguer bien sur les effets non graves (nausées, céphalées, troubles du sommeil) des effets graves (c’est-à-dire correspondant au moins à un des critères loyaux de gravité pour l’ AFSSAPS comme par exemple: hospitalisation ou arrêt de travail). En France chaque laboratoire travaille en relation permanente avec les 31 centres régionaux de pharmacovigilance, avec la commission nationale de pharmacovigilance et avec l’AFSSAPS, a qui revient la décision finale de restreindre l’AMM d’un médicament, de modifier sa posologie, de demander des études complémentaires ou à l’extrême de retirer le médicament. A titre d’exemples nous pouvons citer
• le cas du Rofecoxib VIOOX : c’est un anti-inflammatoire non stéroïdien indiqué pour soulager la douleur et l’inflammation lors des rhumatismes. Le 30 Septembre 2004 le fabricant Merck Sharpet Dohme-Chilbert annonçait le retrait dans le monde entier de la commercialisation du produit parce que les résultats intermédiaires d’un essai clinique montrent que le Rofécoxib augmente le risque d’accidents vasculaires graves (infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux) au delà de 18 mois de traitement quotidien continu
• Un cas récent est le communiqué du 13-03-2008 de l’AFFSAPS qui est parvenu au Sénégal pour le retrait urgent du lot CNK0061374 du Niflurd pommade 3% (AfNS) pour Je motif de contamination microbienne. Le Centre Midi Pyrénées de Pharmacovigilance et d’Information sur le Médicament reçoit régulièrement des appels sur les risques liés à la prise des médicaments pendant la grossesse. Pour chaque patient exposé, un suivi systématique auprès des correspondants permet d’obtenir des informations sur le déroulement et l’issue de la grossesse. La pharmacovigilance est plus que jamais indispensable car à cette montée fulgurante des accidents iatrogènes et des erreurs médicales, s’ajoute que les essais cliniques (qui réalisés avec l’ AMM) sont mal adaptés à la détection des effets indésirables du fait:
• du nombre restreint de sujets, ne permettant pas de détecter les facteurs de risque individuel
• des conditions très protégées de l’administration;
• d’une poly thérapie faible et donc d’un faible risque d’interaction;
• de l’absence d’administration chronique qui oblitère les effets tardifs
• l’extrapolation chez l’homme des résultats obtenus avec les animaux, n’est pas toujours évidente. Avec cette situation la pharmacovigilance commence bien avant que le médicament ne soit commercialisé et s’étale sur toute la durée de vie de ce dernier. Elle s’implique fortement dans la gestion de la androgénie médicamenteuse, en prenant en compte l’ensemble des risques médicamenteux tant dans le cadre de J’utilisation normale du médicament que celui du mésusage ou de l’abus de médicament
Les principaux objectifs de la pharmacovigilance sont:
• la détection précoce des effets d’interactions indésirables graves et inattendus
• la détection des augmentations de fréquence des effets indésirables connus ou nouvellement découverts
• l’identification des facteurs de risques et des mécanismes pou vaut expliquer les effets indésirables
• l’évaluation du rapport bénéfice/risque et la diffusion de l’information nécessaire à l’amélioration de la prescription et de la réglementation du médicament.
Elle vise donc à garantir la sécurité de l’utilisation des médicaments et repose sur le signal des effets indésirables par les industries pharmaceutiques mais surtout par les professionnels de santé
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I- HISTORJQUE
II- DEFINITIONS
II.1. Pharmacovigilance
II.2. Médicament
II.2.1. Médicaments magistraux
Il.2.2.Médicaments officinaux
II.2.3. Les Produits Officinaux Divisés( POD)
II.2.4. Les Spécialités pharmaceutiques
II.3.Effet indésirable
lI.4. Effet Secondaire
II.5.Imputabilité
II.6. Notification
II.7. Produits de santé
Il.8. Signal
II.9.Alerte
III – IMPORTANCE DE LA PHARMACOVIGILANCE
IV- ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE ET L’AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT
V – LA PHARMACOVIGILANCE INDUSTRlELLE
VI – OMS et UMe
VII- MEDICAMENT AVANT ET APRES AUTORISATION DE MHSE SUR LE MARCHE
VIII. Médicament avant son Autorisation de Mise sur le Marché(AMM)
VII.1.I Etudes précliniques
VII.1.2.Etudes cliniques
VII.2.Médicament après AMM
DEUXIEME PARTIE: TRAVAIL PERSONNEL
I – SNPV
II – Réglementation
Il.l. La déclaration des effets indésirables
II.2. Soumission des rapports périodiques de pharmacovigilance
II.3. AMM ou Renouvellement
Il.4. Autorisation Temporaire d’Utilisation
II.4.1 ATU nominative
II.4.2. ATU de cohorte
II.5. Essais cliniques
III – Structures et acteurs intervenant dans la PV
IlI.1 .La Direction de la Pharmacie et des Laboratoires
III.2. La Commission Nationale de Pharmacovigilance
III.3. Le Comité Technique de Pharmacovigilance
IlI.4. Le Centre Antipoison (CAP)
III.5. Le Laboratoire National de Contrôle des médicaments
III.6. Les Hôpitaux
III.7.La Région Médicale
III.8. Les Laboratoires Pharmaceutiques
III.9. Les Programmes de Santé
III.10. Les Professionnels de Santé
III.11. L’Organisation Mondiale de la Santé
III.12. Les Partenaires
III.13. Autres Acteurs
IV. Processus de Transmission de la Notification
IV.I. La Notification
IV.2. La Transmission de la fiche
IV.3. L’imputabilité
IV.4. Prise de décision
IV.5. La rétro information ou Feedback
IV.6.Le circuit de connecte des informations
V- Bilan d’activités de 2007 à 2010
V.l. Rapport d’activités du Bureau National de Pharmacovigilance
V.1.1. Rapports d’activités en 2007
V.1.2. Rapports d’activités en 2008
V.1.3. Rapports d’activités en 2009
V.2.Rapports d’activités du PNLP
V.3.Rapport d’activités du CAP
VI – Analyse des contraintes et perspectives
VI.1.Niveau Central
VI.2.Niveau Opérationnel
VI.3.Recommandations
Conclusion
Bibliographie
Annexes
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