Analyse et contrôle du procédé de cristallisation 

Directives ICH

En 1990, les autorités réglementaires et les représentants d’industries pharmaceutiques d’Europe, des Etats-Unis et du Japon se sont unis pour créer l’ICH ou International Council of Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. L’objectif était alors d’établir une harmonisation des exigences réglementaires au niveau international afin d’optimiser l’enregistrement de nouveaux médicaments par les différentes autorités et ainsi améliorer la disponibilité des médicaments sur le marché partout dans le monde. Au fil du temps, différents membres ont rejoint l’organisation comme les autorités réglementaires de Chine ou du Brésil par exemple ou d’autres entités industrielles. Les experts industriels et réglementaires ont donc rédigé différentes directives, ou normes ICH relatives à la qualité (ICH Q…), à l’efficacité (ICH E…), à la sécurité (ICH S…) ou multidisciplinaires (ICH M…).
L’émergence des directives ICH Q8 (14), Q9 (15), Q10 (16) et Q11 (17) a permis de fournir une orientation sur la définition de la qualité par la conception appliquée à l’industrie pharmaceutique. Ces directives soulignent notamment qu ’une approche scientifique et basée sur l’évaluation du risque au cours du développement et de la gestion du cycle de vie du médicament augmenterait l’assurance qualité des produits (18).
L’ICH Q8 (14) relatif au développement pharmaceutique définit, dans un premier temps, le type d’informations à fournir pour une demande d’autorisation de mise sur le marché afin de démontrer la maîtrise des facteurs ayant un impact sur la qualité du produit. Dans un second temps, la démarche de qualité par la conception est détaillée et les outils essentiels à cette approche sont décrits. La qualité par la conception, ou Quality by Design (QbD) en anglais, est une approche scientifique de développement pharmaceutique basée sur le risque.
Les principes fondamentaux de la gestion du risque qualité (ICH Q9 (15)) sont :
 l’évaluation du risque qualité basée sur la connaissance scientifique dans un objectif de sécurité du patient
 le niveau de risque est proportionnel à l’effort d’évaluation, de documentation du processus de gestion du risque qualité.

Directives de l’Union Européenne

Les lignes directrices ICH s’appliquent bien évidemment à l’Union Européenne.
L’Agence Européenne du Médicament (EMA) a encouragé l’industrie à changer et à se moderniser en mettant à jour son cadre réglementaire à travers différentes directives. En raison de la complexité et des défis que présente la fabrication continue, l’agence a mis l’accent sur l’importance des échanges précoces entre ses membres et les industriels afin de mener à bien ces projets (21). Cette dernière a mis en place ses propres lignes directrices particulièrement appropriées à la fabrication en continu.
En effet, la directive concernant la validation des procédés met en avant la notion de vérification continue des procédés. Le proche infrarouge, souvent utilisé comme outil analytique pour la surveillance et le contrôle du procédé possède sa propre directive tout comme les tests de libération en temps réel (RTRT) . Depuis 2003, l’Agence Européenne du Médicament a mis en place une équipe pluridisciplinaire au service des technologies analytiques des procédés (PAT) afin de renforcer les activités de Quality by Design (QbD) et de contrôles des procédés (3). Cette organisation donne lieu à de nombreux échanges entr e le groupe de travail focalisé sur la qualité, celui spécialisé sur les produits biologiques ou encore le dernier expert des bonnes pratiques de fabrication et de distribution. Ces groupes de travail, développés ici au niveau européen, vont se retrouver dans d’autres pays comme les Etats-Unis ou le Japon par exemple.

Directives de la FDA

En 2002, la FDA annonce une nouvelle initiative qui aboutira en 2004 à lapublication d’un rapport intitulé « Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century—A Riskbased Approach: Final Report ». L’objectif était d’améliorer et de moderniser la réglementation de la fabrication pharmaceutique en matière de qualité des produits.
Cette initiative avait pour but d’encourager l’adoption des nouvelles avancées technologiques de fabrication, l’application des techniques modernes de gestion de la qualité ainsi que la mise en œuvre d’approches fondées sur le risque (22). Plus d’un tiers des projets sur les technologies émergentes sont liés à la fabrication continue (23).
Le document « Guidance for Industry: PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance » (24) issu de la FDA, encourage l’élaboration et la mise en œuvre de méthodes innovantes encadrant le développement, la fabrication et l’assurance qualité de produits pharmaceutiques innovants. Ce rapport identifie la mise en œuvre de procédés en continu comme étant le résultat de l’approche scientifique basée sur l’évaluation du risque. La meilleure compréhension des procédés, les dif férentes stratégies de contrôle et les mesures en temps réel des attributs qualité critiques des produits offrent une stratégie de contrôle de la qualité en temps réel, d’ailleurs plus efficace et réactive qu’une stratégie de contrôle traditionnelle avec des échantillons collectés et testés a posteriori dans le laboratoire de contrôle qualité.
Un autre guide fourni par la FDA « Guidance for Industry – Process Validation : General Principles and Practices » (25) encadre les activités de validation de procédés tout au long du cycle de vie des médicaments et produits biologiques, y compris les principes actifs. La Figure 6 illustre les étapes liées à la validation de procédés selon la FDA, cycle qui peut se répéter continuellement. Il encourage l’utilisation de concepts plus innovants sur le développement pharmaceutique, la gestion du risque qualité et le système qualité et ce à chaque étape du cycle de vie du procédé de fabrication. Ce guide soutient l’amélioration des procédés, ce qui inclue les technologies de fabrication e n continu.

Fabrication continue versus fabrication discontinue

La structure de l’industrie pharmaceutique n’a globalement que très peu changé ces deux dernières décennies. Malgré l’amélioration continue des procédés et de leur contrôle, les marges des produits pharmaceutiques tendent à diminuer en raison des changements structurels de la tarification des produits de santé, de l’augmentation des coûts de recherche et développement et de la concurrence grandissante notamment dans les pays émergents. Le modèle de fabrication actuel est essentiellement discontinu et repose principalement sur des usines de fabrication par lots à grande échelle situées dans les pays développés (30). Cependant, lecontexte évolue et la production des produits pharmaceutiques à gros volume tend à diminuer pour laisser place aux produits de niche, à petit volume. En effet, avec la mondialisation, l’industrie pharmaceutique doit s’adapter pour approvisionner les différents marchés à travers le monde avec un plus large portefeuille de produits.
L’industrie pharmaceutique a jusqu’ici été dominée par les procédés discontinus. Un des avantages majeurs des procédés discontinus est la définition du lot. En effet, dans une production en discontinu, la taille d’un lot est déterminée facilement en fonction de la quantité de matières utilisées pour le fabriquer. Ainsi, l a traçabilité des matériaux est facilitée dans ces procédés discontinus. De plus, il n’est pas nécessaire de disposer de systèmes de dosage très précis car les matériaux sont pesés puis chargés en début de production contrairement à la fabrication continue où l’alimentation doit être réalisée avec précision. La flexibilité offerte par lafabrication discontinue est également un atout majeur (31). De cette manière, les différents équipements fonctionnant de manière discontinue peuvent être modulés pour obtenir différentes lignes de fabrication et ainsi produire une grande varié té de formes pharmaceutiques. Les étapes de contrôle qualité réalisées à la fin de chaque étape du procédé discontinu sont conduites sur des équipements faciles d’utilisation. Cependant, les procédés discontinus présentent également certains inconvénients. Ils sont généralement mal compris et produisent des résultats fluctuants. Malgré la faible reproductibilité des équipements discontinus, cette méthode a toujours dominé l’industrie pharmaceutique. En outre, les opérations discontinues présentent de faibles rendements et une pureté inférieure par rapport aux opérations continues (31). Malgré les avantages décrits ci-dessus, les organismes réglementaires commencent dès les années 2000 à appréhender les atouts de la fabrication continue et à encourager son adoption pour faire face aux difficultés rencontrées par les procédés discontinus.
La fabrication en continu est source de nombreux avantages tant pour la société, le patient que pour l’industriel. L’adaptabilité est un atout majeur de la fabrication continue. Le modèle de production jusqu’ici principalement basée sur les médicaments phares à grand volume disparait peu à peu pour un nouveau modèle basé sur une gamme de produits plus large et une flexibilité en termes de volumes plus importante. L’objectif est alors de fournir les marchés de niche avec un public ciblé beaucoup plus restreint. Ce changement de modèle, associé au développement de la médecine personnalisée, intervient dans le cadre de la personnalisation des traitements médicamenteux, avec de petits volumes et une mise à disposition rapide (30). De nouveaux procédés peuvent être rapidement développées avec des équipements voire même des lignes entières dédiées à la fabrication en continu.
Contrairement à certaines industries, la fabrication en continu de produits pharmaceutiques ne nécessite pas forcément une production 365 jours par an.
Certains procédés en continu peuvent durer plusieurs semaines sans interruption et parfois même, des lignes sont dédiées à la production en continu d’un produit.
L’objectif est alors de répondre à un besoin de production avec, par exemple, sur une même ligne, la possibilité de fabriquer un produit avec différentes teneurs en principe actif ou même des produits différents avec des volumes différents selon la période de l’année. La définition de ces besoins de production pour un industriel e st un élément primordial pour la conception d’une ligne de fabrication continue, que cesoit pour la taille et donc la capacité à prévoir, ou pour la modula rité afin de fabriquer divers produits avec des formulations différentes sur cette ligne (32). De plus, elle permet de diminuer les temps de fabrication, d’améliorer la capacité des industries à faire face à des situations de crises telles qu’on le connait en ce moment. En effet, la fabrication en continu offre de nombreux leviers pour accélérer ou ralentir la cadence de production en modifiant le temps de fonctionnement de la ligne, selon les besoins. Ainsi, les laboratoires répondent de mieux en mieux aux besoins d es patients jusqu’alors non satisfaits en produisant des traitements de faible volume dont la rentabilité a pu augmenter grâce au traitement continu. Les possibilités d’adapter le volume pour chaque produit impactent positivement les besoins en matières pr emières et les coûts associés au stockage.
La fabrication en continu représente un levier pour accélérer la chaîne logistique. En effet, la mise à disposition sur le marché d’un produit pharmaceutique peut prendre plusieurs mois voire même des années. Prenons un exemple : un fabricant d’actifs va réaliser les premières étapes de synthèse et sous -traiter les dernières étapes de synthèse de l’actif. Ensuite, l’actif sera transféré à une autre entreprise afin de mettre en forme le médicament. Cette dernière fe ra sous-traiter le conditionnement. Ainsi, le constat est clair : l’industrie pharmaceutique ne peut en aucun cas répondre de manière réactive à des besoins croissants voire immédiats lors de pandémie par exemple. Si on poursuit ce raisonnement, le dévelop pement de nouveaux médicaments est également ralenti par ce fonctionnement : certaines étapes des essais cliniques requièrent une quantité plus importante de principe actif.
Afin d’éviter d’importants délais de mise à disposition du principe actif en cours de développement, les entreprises prennent parfois la décision d’investir dans la phase 3 des essais cliniques avant même que les résultats de la phase 2 ne soient disponibles.
La fabrication continue est à la fois bénéfique pour la production primaire et la production secondaire. La production primaire correspond à la fabrication des principes actifs et des excipients et la production secondaire correspond à la fabrication d’une forme posologique finale. En général, ces deux types de fabrication sont réalisés sur des sites industriels différents et cela peut engendrer des conséquences sur la qualité des produits (propriétés physicochimiques pouvant être impactés lors du transport) ou même sur sa disponibilité (retard de livraison). La fabrication continue est alors un bon moyen d’intégrer ces deux productions sur une même ligne de fabrication. Certaines études se sont alors intéressées aux procédés de bout en bout allant de la fabrication des principes actifs jusqu’au produit final (33). Ainsi, le temps de production peut être réduit à quelques jours, et les coûts de stockage sont considérablement diminués. Enfin, de mauvais choix peuvent mener à d’importantes pertes : soit en arrivant tardivement sur le marché avec un brevet qui expire quelques années plus tard, soit en ayant investi sur un produit, son procédé et ses équipements, qui n’obtiendra pas d’autorisation de mise sur le marché (1).
L’industrialisation des procédés développés de manière continue estfacilitée par rapport aux procédés développés en mode « batch » (lot en français).
Certains produits pharmaceutiques représentent des volumes de plusieurs tonnes par an tandis que certains principes actifs ne sont produits qu’en quantités de l’ordre du kilogramme. Ainsi, les chaînes de fabrication en continu sont conçues de manière à produire de 0,1 à 5 kg/h de principes actifs et jusqu’à 5 fois plus pour l a fabrication de produits finis (3). De cette manière, les étapes de transposition industrielle sont facilitées et parfois même éliminées du parcours de développement du produit pharmaceutique. En effet, certains équipements produisant quelques kilogrammes d’un principe actif par jour peuvent être utilisés sur une période plus importante afin de satisfaire les besoins annuels. Par conséquent, le même équipement sera utilisé pour les étapes de développement et pour la production en routine, ce qui permet d’éliminer les étapes de transposition à l’échelle qui sont souvent une source de retard dans la course de la mise à disposition sur le marché. Le passage des essais précliniques aux essais cliniques puis à la fabrication commerciale est donc largement facilité (34).Cela se traduit par un avantage économique non négligeable puisque la mise sur le marché du produit pharmaceutique intervient plus tôt après le dépôt du brevet. Ceci s’applique bien évidemment aux systèmes les plus complexes à transposer tels que les bioréacteurs par exemple. En éliminant un obstacle majeur du cycle de vie du médicament, la fabrication en continu favorise le développement de procédés agiles, pouvant rapidement s’adapter à la demande. Enfin, cela facilite le développement clinique pour des thérapies ciblées et est un tremplin pour la médecine personnalisée.
Ce mode de fabrication permet également d’assurer la qualité des produits en temps réel. La fabrication en continu se base sur des systèmes contrôlant à la fois les paramètres système et les attributs qualité du produit. Ainsi, ces systèmes s’adaptent et ajustent en retour les paramètres du procédé. De cette manière, les attributs qualité produit sont maintenus dans l’intervalle défini. Ces systèmes de contrôle sont critiques pour chacun des procédés en continu et permettent d’assurer la qualité des produits de manière constante (35). Les reprises ou destruction de lots sont en grande partie évités grâce au traitement continu. La conception des lignes incluant les éléments de contrôle garantissent le respect des attributs qualité critiques CQA des produits. En effet, le procédé s’adapte aux différentes variations rencontrées, ce qui améliore considérablement le niveau de qualité du produit. Les attributs qualité critiques du produit étant assurés par les systèmes de contrôle associés à une maîtrise du procédé, une libération en temps réel est alors rendue possible. En résumé, un procédé continu bien conçu et conduit de manière efficace fournit un résultat constant, réduisant la variabilité sur la qualité du produit et permettant d’obtenir des performances fiables.
La fabrication en continu permet de produire de manière locale et décentralisée. Les usines de fabrication en continu, nécessitant peu d’espaces, peuvent ainsi être conçues dans des containers offrant alors la possibilité de s’implanter n’importe où et d’être déplacés à tout moment que ce soit pour des raisons réglementaires, économiques ou de santé publique (30). Une configuration comprenant plusieurs systèmes d’alimentation, un compacteur et une presse à comprimés ne prend que très peu d’espace et peut ainsi être envoyée dans des endroits spécifiques afin de gérer une épidémie locale par exemple.
L’espace au sol nécessaire pour une usine de fabrication en continu est largement réduit par rapport à une usine traditionnelle. En effet, dans cette dernière, un atelier est dédié pour chaque équipement nécessaire à la production du produit fini, sans oublier le laboratoire de contrôle qualité. De plus, le stockage des intermédi aires de production nécessite une surface de stockage supplémentaire. Enfin, la fabrication des actifs ne se fait souvent pas au même endroit que la transformation en produit fini.
La fabrication en continu diminue considérablement l’espace nécessaire par rapport à une usine de production traditionnelle (36). Par conséquent, le coût de l’investissement serait réduit, afin d’investir de manière plus importante dans les technologi es de contrôles analytiques en temps réel sur les lignes de fabrication en continu. Enfin, les coûts d’exploitation seront également réduits.
Les procédés en continu offrent également de réelles opportunités pour la fabrication de certains principes actifs. En effet, certaines réactions dans l’industrie chimique sont exothermiques ou peuvent conduire à des explosions. La maîtrise de ces risques est une priorité au sein de l’industrie. La production continue permet alors le déploiement de synthèses plus effi caces, plus rapides maitrisant les problématiques d’exothermicité, d’instabilité, de pressions élevées ou de températures extrêmes par exemple (37). Ne pas avoir à stocker des intermédiaires de production réduit le nombre d’étapes subies par le produit, les équipements de stockage et les risques de contamination associés (38). De plus, les problématiques liées aux in termédiaires de production sensibles à l’humidité ou instables dans le temps sont évitées. Le produit est alors moins exposé à l’environnement extérieur, et le risque d’exposition du personnel au produit est atténué.
L’aspect de réduction des frais généraux de fabrication et de la chaîne d’approvisionnement est non négligeable. Ces frais généraux comprennent notamment les ressources managériales qui gèrent l’approvisionnement de l’ensemble des matières premières requises pour la fabrication. En effet, les besoins de ressources nécessaires à la gestion de la logistique et de la fabrication sont moins importants. Un fonctionnement en continu requiert une relation constante entre les opérations de production et d’approvisionnement et permet une meilleure détection des besoins par le service logistique. Actuellement, ces frais représentent jusqu’à 50% du coût du produit, en raison du coût important des principes actifs, des frais d’amortissement mais aussi les coûts de gestion de l’ensemble des interactions nécessaires à la production (30). La réduction significative des coûts de stockage est rendue possible grâce aux procédés continus qui réduisent les temps de traitement ou même le nombre d’étapes du procédé et qui offrent une importante flexibilité en termes de volume produit. De cette façon, le volume des stocks diminue et seconcentre non plus sur des prévisions à long terme mais sur la demande en temps réel. En réduisant le stockage des produits intermédiaires et des produits finis, l e délai de fabrication et d’approvisionnement est écourté et constitue un argument de taille pour faire face à la concurrence.
La fabrication en continu a un impact positif tant sur l’environnement que sur la société, d’une part grâce à une plus faible empreinte écologique et d’autre part en tant que source d’emploi principalement dans les technologies. Le Tableau 2 résume les avantages et inconvénients du traitement continu. D’une manière globale, c’est un moyen de réduire le prix des médicaments et d’accélérer leur développement, d’améliorer le système de santé et de favoriser les investissements pour de nouveauxmédicaments. La fabrication en continu permet de développer de nouveaux dosages et de les produire sans grande modification du procédé.

Défis rencontrés par la fabrication continue

Bien que les avantages décrits ci-dessus soient nombreux, la mise en œuvre de la fabrication continue fait face à de nombreuses difficultés. La première consiste à justifier la transition des procédés discontinus pour la plupart déjà amortis vers la technologie de fabrication en continu. Le Tableau 3 est une analyse SWOT (Strenghts Weaknesses Opportunities Threats : Forces Faiblesses Opportunités Menaces) de la fabrication continue. Cet outil permet d’analyser et de confronter l’influence de l’environnement et de la concurrence ainsi que les compétences et ressources de l’entreprise (54). Les forces et faiblesses liées à l’entreprise, et les menaces et opportunités liées à des facteurs externes sont donc synthétisé es dans la matrice SWOT.

La fabrication continue à travers la qualité

D’un point de vue qualité, les exigences requises pour un procédé pharmaceutique, issues des lignes directrices ICH Q8, Q9 et Q10 s’appliquent également aux procédés de fabrication continue. Cependant, certaines spécificités s’appliquent pour la qualité des procédés continus. Les éléments à considérer lors de la mise en œuvre de la fabrication continue dans un environne ment BPF sont indiqués ci -dessous.
Le système qualité pharmaceutique est un élément primordial à étudier pour l’introduction de procédés continus au sein d’une unité de production. En général, la structure d’un système qualité est suffisamment flexible pou r s’adapter au traitement continu. Cependant, pour mettre en œuvre la fabrication continue dans un système qualité existant, un site de production doit évaluer son système qualité et les éléments associés afin de déterminer si la conception et le contenu d u système qualité doivent être modifiés. Comme pour les procédés discontinus, la gestion du changement pour les processus continus doit intégrer une évaluation des risques potentiels.
L’élaboration d’une stratégie de contrôle requiert les mêmes exigences pour la fabrication par lot ou en continu. La stratégie de contrôle est un ensemble planifié de contrôles, issu de la compréhension du procédé, permettant ainsi de garantir que le procédé de fabrication conduit de manière reproductible à un produit de qualité souhaitée. Cela inclut une surveillance des paramètres du procédé, des attributs qualité des matières premières, des produits intermédiaires ou finaux, des conditions de fonctionnement des équipements mais également les méthodes et la fréquence de contrôle (60). Une stratégie de contrôle élaborée pour un procédé discontinu peut ne pas être adaptée lorsque la même opération unitaire fonctionne en continu. Par conséquent, la stratégie de contrôle doit être systématiquement réévaluée pour la transformation d’un procédé discontinu vers un procédé continu. Au fur et à mesure que la matière traverse le système et que le produit est formé en continu sur une longue période, les caractéristiques du procédé, du produit ou de l’environnement peuvent potentiellement varier au fil du temps et entraîner des problèmes de qualité.
Une stratégie de contrôle robuste est essentielle pour garantir la qualité constante du produit formé pendant la durée totale de l’opération. L’établissement de la stratégie decontrôle doit prendre en compte différents éléments spécifiques à la production en continu.
En ce qui concerne la libération des lots de fabrication continue , certains aspects sont spécifiques par rapport aux lots de fabrication discontinue. Comme discuté auparavant, un lot correspond à une quantité définie de produit traitée dans un procédé ou une série de procédés de manière à ce que sa composition et sa qualité soient uniformes, dans des limites spécifiées, et produite selon un ordre de fabrication.
La quantité de matière soumise à une éventuelle libération peut être définie par un temps de traitement, une quantité de produit, une quantité utilisée de matière première ou un même un événement précis comme un changement de produit. Un lot peut contenir de grandes quantités de matières définies comme homogène même si plusieurs lots de matières actives ou d’excipients ont été utilisées sous réserve que le système de contrôle a été bien conçu et que son efficacité a été démontrée. Pour cela, les tests de libération en temps ré el peuvent être utilisés. Ces tests ont la capacité d’évaluer et d’assurer la sécurité, l’efficacité et la qualité d’un produit intermédiaire ou d’un produit fini sur la base de données récoltées tout au long du procédé (61).
L’objectif est donc de mieux appréhender le processus pour entreprendre des actions correctives en temps réel et améliorer l’assurance qualité . Ils permettent également de raccourcir le délai de production, réduire les besoins de stockage, réduire les tests sur le produit fini et donc diminuer les coûts de fabrication. Afin de concevoir une stratégie de libération en temps réel, il est nécessaire de construire un modèle pour chaque unité opérationnelle du procédé, le valider ensuite et concevoir à partir de ce dernier un système de contrôle pour s’assurer que le produit réponde aux spécifications définies. Enfin, une simulation à échelle commerciale permettra d’évaluer les interactions entre les différentes unités opérationnelles et de s’assurer que l’ensemble des attributs qualité critiques du produit seront respectés. La libération en temps réel permet au produit fini d’être directement expédié pour le patient sans attendre les résultats des tests traditionnels réalisés jusqu’ici pour la libératio n des produits issus du traitement discontinu. Les dossiers de lots intègrent donc les données issues des tests analytiques en temps réel afin de garantir la conformité du produit. La libération plus rapide réduit le temps de fabrication global et permet d e réagir activement à la demande du marché (62).
La capacité du système à isoler les matériaux ne répondant pas aux spécifications définies est un élément clé du système de contrôle du procédé de fabrication continue. Pendant les périodes planifiées de démarrage ou d’arrêt, l’état de contrôle n’est pas forcément maîtrisé pour l’ensemble des opérations unitaires, ce qui conduit à des périodes pendant lesquelles le produit en cours de fabrication ne répond plus aux spécifications qualité définies. Pendant ces périodes, les matières ne peuvent pas être alimentées et déchargées en même temps. Ainsi, les matériaux continuent à être traités et déchargés malgré l’arrêt de l’alimentation. Des procédures relatives au démarrage et à l’arrêt du procédé doivent être établies afin de déterminer la démarche à suivre pour isoler les matières non conformes (29). Pour l’étape de démarrage, l’instant à partir duquel le produit peut être collecté et envoyé vers l’opération unitaire suivante correspond au moment où le procédé est sous maîtrise.
Cela signifie que les paramètres critiques du procédé et les attributs qualité des intermédiaires de production et du produit fini sont dans les intervalles spécifiés. La compréhension et la validation des constantes de temps du procédé sont primordiales pour appréhender la capacité du procédé à atteindre la période de production conforme.
Dans le cadre de la validation et de la vérification continue du procédé , diverses directives dont les ICH Q8, Q9 et Q10 ou le guide issu de la FDA « Validation des procédés : principes généraux et pratiques » sont applicables au traitement continu. L’un des objectifs de la validation de procédés est d’évaluer les données en temps réel pour maintenir la production dans les spécification s définies, c’est-à-dire produire des médicaments de manière robuste et reproductible satisfaisant l’ensemble des attributs qualité considérés. Les trois étapes de validation comprennent laconception, la qualification et la vérification continue des procédés. La première comprend la conception du procédé et l’établissement de la stra tégie de contrôle. La qualification de l’équipement et des systèmes de contrôles constitue la deuxième étape de validation permettant d’assurer la performance du procédé contin u. Enfin, la vérification continue du procédé permet au procédé de rester dans un état de contrôle pendant la fabrication commerciale. Ces trois étapes sont davantage liées entre elles pour les procédés continus. Elles peuvent même parfois, se dérouler simultanément quand l’équipement utilisé pour les étapes de développement est identique à celui utilisé pour la production commerciale (23). Cela constitue un avantage significatif pour réduire les difficultés de mise à l’échelle fréquemment rencontrées dans le développement de procédés. Pour la fabrication continue, la qualification de performance doit prendre en compte la durée du procédé pour une fabrication commerciale afin de pouvoir détecter une éventuelle dérive du procédé, un dysfonctionnement d’équipement ou une accumulation de produit . La qualification de performance doit inclure les interventions de routine comme leremplissage du système d’alimentation ou le remplacement d’un capteur . De plus, la conception de la stratégie de contrôle du procédé pendant le développement doit intégrer les besoins de vérification continue du procédé pour une meilleure appréhension des variabilités inter et intra-lots. Il est également nécessaire de démontrer la capacité du système à atteindre et à détecter le début de la production conforme et de maintenir les caractéristiques du procédé tout au long de son fonctionnement. Le système doit être capable de détecter les écarts par rapport aux valeurs cibles des paramètres critiques du procédé et des attributs qualité critiques du produit. Ces écarts peuvent entraîner le détournement de matière non conforme ou aller jusqu’à l’arrêt du procédé. Un changement d’échelle sur l’équipement ou le taux de production doit être évalué en termes d’impact sur le procédé et le produit avant d’être mis en œuvre (3). La vérification continue du procédé dispose de l’ensemble des contrôles en ligne, sur ligne et hors ligne pour évaluer la performance du procédé.
Des systèmes de contrôle de la dynamique du procédé peuvent être ajoutés au système pour ajuster certains paramètres et maintenir la qualité du produit. Enfin, de la même manière que pour le traitement discontinu, la qualification des équipements et des systèmes de contrôle est une étape critique car ces derniers permettent d’assurer le contrôle en temps réel du procédé.

Table des matières
REMERCIEMENTS 
SOMMAIRE 
LISTE DES ABREVIATIONS 
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX 
INTRODUCTION 
I- LA FABRICATION CONTINUE AU SEIN DE L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
1. Généralités
A. Qu’est-ce qu’un médicament ?
B. Cycle de vie du médicament
C. Cadre réglementaire
D. Définition d’un « lot »
E. Définitions fabrication par lots versus fabrication en continu
2. Fabrication continue versus fabrication discontinue
3. Le développement de la fabrication continue au sein de l’industrie pharmaceutique
4. Défis rencontrés par la fabrication continue
5. La fabrication continue à travers la qualité
II- LA CRISTALLISATION EN CONTINU 
1. Introduction
2. Généralités sur le procédé de cristallisation
A. La solubilité
B. La sursaturation
C. La nucléation
D. La croissance cristalline
E. Le polymorphisme cristallin
3. Cristallisation continue versus discontinue
4. Développement du processus de cristallisation en continu
5. Les cristallisoirs pour les procédés continus
A. Cristallisoirs MSMPR
B. Cristallisoirs tubulaires
6. Analyse et contrôle du procédé de cristallisation
7. Discussion et Perspectives
CONCLUSION 
BIBLIOGRAPHIE
VU, LE PRESIDENT DU JURY

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