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Flore bactérienne dominante
La flore bactérienne vaginale dominante est appelée flore de Doderleïn. En effet, en 1892, Albert Doderleïn (1860-1941), gynécologue allemand, avait été le premier à décrire les organismes colonisant le vagin. Il expliquait déjà à l’époque que ces organismes produisaient de l’acide lactique, ce qui inhibait la croissance des bactéries pathogènes in vitro et in vivo (8). La flore de Doderleïn est représentée par le genre Lactobacillus. Les lactobacilles sont des bacilles à Gram positif en forme de bâtonnets, non mobiles et non sporulés, et anaérobies facultatives. Ce sont les bactéries les plus acidophiles parmi les bactéries lactiques, prospérant à pH 4,0. Cela en fait les bactéries préférées dans les aliments fermentés tels que le yaourt, la choucroute et la viande car ils sont les derniers survivants quand le pH a brusquement diminué. Le même principe s’applique dans le vagin humain (9).
Le genre Lactobacillus contient 170 espèces qui colonisent naturellement de nombreuses muqueuses chez l’homme. Plus de vingt espèces de lactobacilles ont été identifiées dans la cavité vaginale dont les plus souvent rencontrées sont L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii et L. iners (L.1086V) (Tableau 1) (6) . Ce sont des bacilles à gram positif saprophytes, qui se nourrissent aux dépens des cellules mortes, de la cavité vaginale. La concentration usuelle des lactobacilles en l’absence de pathologie est de 107 à 109 bactéries par gramme de sécrétions vaginales (10). Bien souvent, une seule espèce de lactobacilles, parfois deux ou trois, domine l’écosystème vaginal avec une prévalence pour L. jensenii et L. crispatus(11).
Flore bactérienne intermédiaire
Parallelement à ces lactobacilles, on peut observer dans la flore vaginale de tres nombreuses especes issues des flores digestives et oropharyngees de l’homme. La flore bactérienne qui colonise les voies génitales est présente chez 2 à 80% des femmes.
Parmi les bactéries d’origine digestive colonisatrices des voies génitales, il y a Streptococcus agalactiae (principal agent d’infections materno-foetales qui colonise le vagin de 10 à 20% des femmes en âge de procréer), Escherichia coli, Proteus, Morganella, Providencia, Klebsiella, Enterobacter et Serratia. On retrouve aussi des bacilles à gram négatif aérobies stricts tels que Pseudomonas et Acinetobacter, des staphylocoques et de nombreuses bactéries anaérobies telles que Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium, Clostridium, Peptostreptococcus, Veillonella, Mobiluncus. Enfin il y a aussi des bactéries dont la présence est fréquemment associée à la vaginose bactérienne telles que Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, des mycoplasmes et des levures telle que Candida albicans (Tableau 2) (10).
Flore bactérienne exceptionnelle
Les hôtes de la cavité pharyngée colonisent plus rarement la cavité vaginale, on les retrouve chez 0,1 à 2% des femmes. Les principales bactéries retrouvées sont : Haemophilus influenzae et parainfluenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis…(10)
des groupes écologiques vaginaux
A l’état pathologique, les bactéries du groupe II et III peuvent être infectantes pour diverses raisons : (10)
– une seule espèce prolifère dans le vagin et remplace la flore du groupe I entrainant ainsi une vulvo-vaginite,
– plusieurs espèces prolifèrent anormalement dans le vagin remplacant la flore du groupe I et provoquant une vaginose,
– une espace bactérienne à haut risque infectieux materno-foetal prolifère sans provoquer de pathologie vaginale et crée donc un état de portage asymptomatique,
– une espèce peut franchir la barrière cervicale et infecter les cryptes glandulaires de celle-ci entrainant une endocervicite.
La prédominance des lactobacilles dans le vagin suggère donc qu’ils jouent un rôle fondamental dans la protection de la cavité contre la génération de conditions pathologiques (12).
Action des lactobacilles vis-à-vis des germes pathogènes
Les lactobacilles occupent un rôle primordial dans la protection de l’écosystème vaginal. Ils constituent une première ligne de défense contre des micro-organismes responsables d’infections diverses grâce à plusieurs mécanismes de défenses (Illustration 5) (6):
Inhibition de la croissance du pathogène
Par production d’acide lactique
Le glycogène, déposé dans l’épithélium vaginal par activation hormonale des oestrogènes, est une source carbonée importante dans le milieu vaginal. En effet, la flore de Doderleïn métabolise le glycogène en acide lactique (via l’alpha amylase) sécrétée par les cellules de l’épithélium vaginal. Cet acide produit permet le maintien du pH vaginal voisin de 4 en empêchant la prolifération de la plupart des germes vaginaux pathogènes excepté le Candida albicans (6).
Il existe deux formes racémiques d’acide lactique :
• Lévogyre (L) : virucide, bactéricide et immunomodulateur. Lorsque le pH augmente, il perd ces propriétés antiinfectieuses.
• Dextrogyre (D) : concoure à la libération du glycogène des cellules épithéliales.
La forme L est synthétisée par tous les lactobacilles vaginaux, en revanche seuls L. crispatus, L. gasseri et L. jensenii sont capables de le synthétiser sous la forme D. Lorsque L. crispatus, le marqueur d’un microbiote vaginal sain est dominant, les quantités produites d’acide lactique sont importantes. Par contre si L. iners est le plus présent, les quantités produites sont bien plus faibles et il n’y a plus de production d’acide lactique D. En effet, L. iners est dépourvu de l’enzyme D-lactate déshydrogénase indispensable à cette synthèse.
La corrélation entre glycogène / lactobacilles / acide lactique a été confirmée en montrant que les échantillons vaginaux avec le plus haut glycogène libre avait le plus grand nombre de lactobacilles et que le pH était significativement plus bas (pH 4,4) (9).
Par production de peroxyde d’hydrogène H2O2
Le peroxyde d’ hydrogène produit par la flore de Doderleïn inhibe la croissance des pathogènes, notamment Gardnerella vaginalis, Escherichia coli et Staphylococcus aureus, grâce à son effet oxydatif. Néanmoins, la capacité des lactobacilles à produire du peroxyde d’hydrogène diffère selon les souches. En effet, diverses études ont montré que L. crispatus et L. jensenii étaient présents à plus de 90% dans un milieu vaginal sain contre moins de 5% lors de vaginose bactérienne. Ainsi la fréquence des vaginoses bactériennes est moindre chez les femmes dont la flore vaginale est colonisée par des lactobacilles producteurs de peroxyde d’hydrogène (Tableau 3). (6)
L. crispatus en particulier est connu pour produire du peroxyde d’hydrogène, qui forme de puissants oxydants toxiques nocifs pour les autres organismes envahisseurs (4). De plus, les lactobacilles producteurs de preoxyde d’hydrogène comme L. crispatus activent 3 à 4 fois plus l’immunité innée que les lactobacilles non ou peu producteurs d’H2O2.
Les lactobacilles diffèrent donc par leur capacité à produire H2O2 et une réduction de la prévalence et de la concentration des bactéries productrices de H2O2 est associée au développement des infections vaginales. En effet, Hawes et al. ont montré que la fréquence de la vaginose est plus faible chez les femmes qui hébergent des lactobacilles producteurs de H2O2 (3%) que chez celles qui sont colonisées par des souches H2O2-négatives (25%) ou par d’autres espèces bactériennes (46%) (12).
De même, Antonio et al ont démontré que les espèces de Lactobacilles détectées parmi 302 femmes différaient dans leur capacité à produire H2O2. L. crispatus et L. jensenii colonisaient respectivement 32% et 23% des femmes et 95% et 94% de leurs souches, respectivement, produisaient de l’ H2O2. En revanche, L. gasseri et L. iners colonisaient respectivement 5% et 15% des femmes et seulement 71% et 9% de leurs souches produisaient respectivement H2O2. De ce fait, la vaginose bactérienne était présente chez 9% et 7% des femmes colonisées respectivement par L. crispatus et L. jensenii, et chez 43% et 36% des femmes colonisées respectivement par L. gasseri et L. iners (8).
La production de peroxyde d’hydrogène a un rôle important aussi lors de la grossesse. Wilks et al, ont quantifié la production de H2O2 par les lactobacilles à partir des prélèvements effectués à 20 semaines de grossesse sur le vagin de 73 femmes considérées comme présentant un risque élevé d’accouchement prématuré. La présence de lactobacilles produisant des niveaux élevés de H2O2 était associée à une réduction de l’incidence de vaginose bactérienne à 20 semaines de gestation et à une chorioamnionite subséquente. Ainsi, les lactobacilles producteurs de H2O2 réduisent l’incidence de colonisation ascendante des voies génitales pendant la grossesse, ce qui évite donc les infections et une naissance prématurée (8).
La production de peroxyde d’hydrogène semble être courante chez les lactobacilles vaginaux, alors qu’elle est exceptionnelle chez les souches qui vivent habituellement dans les intestins ou dans l’environnement externe, comme L. plantarum et L. paracasei, même si elles sont isolées du vagin.
Par production de bactériocines
Les bactériocines sont des substances protéiques antimicrobiennes synthétisées par les lactobacilles. Elles agissent en se fixant et en déstabilisant la membrane cytoplasmique par la formation de pores dans la paroi conduisant ainsi à la mort cellulaire de la bactérie (6).
Par production de l’enzyme arginine désaminase
L’arginine désaminase, produite par certains lactobacilles, permet d’inhiber la croissance et la prolifération des bactéries pathogènes associées à la vaginose. En effet, lors de la vaginose, les germes pathogènes anaérobies synthétisent des polyamines notamment la putrescine qui entraîne l’alcalinisation du milieu vaginal, la destruction de l’intégrité de la muqueuse vaginale, l’inhibition de la réponse immunitaire et inflammatoire, la diminution du transport des antibiotiques et la mauvaise odeur caractéristique de la vaginose. La putrescine est obtenue par décarboxylation d’un acide aminé : l’arginine. Ainsi, les lactobacilles possédant l’arginine desaminase métabolisent l’arginine en citrulline et en ammoniaque qui seront des sources de carbone, d’azote et d’énergie pour les lactobacilles et qui priveront donc les pathogènes anaérobies en arginine (6).
Inhibition de l’adhésion du pathogène
Par adhésion aux cellules épithéliales vaginales
Les lactobacilles en se fixant sur l’épithélium des cellules vaginales forment un biofilm qui exerce un effet barrière contre les pathogènes. Il existe deux types de mécanismes d’adhérence : l’adhérence spécifique via l’acide lipoteichoique présent à la surface des lactobacilles et l’adhérence non-spécifique permise grâce aux différentes intéractions physico-chimiques entre les lactobacilles et les cellules épithéliales vaginales (forces de Van Der Waals, forces électrostatiques, liaisons hydrogènes…). Les sites récepteurs des acides lipoteichoiques et les différentes intéractions peuvent exister aussi bien au niveau des cellules épithéliales vaginales qu’au niveau du mucus garantissant ainsi une protection plus importante de l’écosystème vaginal (6).
Par adhésion à la fibronectine humaine
La fibronectine est une molécule présente dans le fluide vaginal qui favorise l’adhésion de la flore endogène normale aux surfaces des muqueuses. En effet, les lactobacilles se fixent à cette molécule de haut poids moléculaire et empêchent la fixation des pathogènes. De même, plus le pH est acide, plus cette adhérence est forte (6).
Par production de biosurfactant
Les lactobacilles produisent des biosurfactants, en particulier la surlactine, un inhibiteur d’adhésion de certains germes pathogènes comme Escherichia coli et Candida albicans. Les biosurfactants permettent de créer une barrière contre l’adhésion des pathogènes (6).
Inhibition de l’expansion du pathogène
Les lactobacilles possèdent la capacité de se co-aggréger aux germes pathogènes empêchant ainsi ces derniers d’accéder et d’adhérer aux tissus cibles et de les infecter. Cela permet alors au fluide vaginal d’évacuer rapidement les pathogènes hors du tractus vaginal et de favoriser l’action des composés bactéricides vus précédemment (6).
Tous les lactobacilles presents dans la cavite vaginale ne sont pas dotes de toutes ces proprietes, ce qui explique, en partie, la disparite des reactions vis-à-vis des agressions microbiennes d’une femme à l’autre. Ainsi, certaines femmes atteintes d’un desequilibre de l’ecosysteme vaginal peuvent heberger une flore lactobacillaire quantitativement normale mais qualitativement inefficace.
Immunité et flore vaginale
Le système immunitaire participe également à protéger la cavité vaginale des infections. Tout comme la flore intestinale, la flore vaginale est dotée des immunités innée et adaptative et la plupart des molécules et cellules impliquées dans ces immunités sont présentes dans le tractus génital féminin. Cependant le système immunitaire de la muqueuse génitale féminine n’est pas clairement individualisé comme celui de l’intestin mais il présente des facultés uniques avec une mission de protection et une mission de tolérance vis-à-vis des spermatozoïdes, du fœtus et du placenta.
L’immunité innée utilise des mécanismes visant à éliminer des micro-organismes pathogènes de façon non spécifique et rapide, et constitue l’une des premières lignes de défense lors d’une infection. Les cellules immunitaires impliquées sont les macrophages, les polynucléaires neutrophiles, les cellules dendritiques, les lymphocytes NK ainsi que les cellules épithéliales intestinales. L’immunité innée est généralement mesurée par le relargage de cytokines, la phagocytose ou l’activation NK sous l’effet stimulant des bactéries. De nombreuses études ont démontré une stimulation de l’immunité innée par certains probiotiques.
L’immunité acquise est spécifique d’un antigène et plus lente à mettre en œuvre que l’immunité innée. Suite à un contact avec un antigène exogène ou un micro-organisme, le système immunitaire répond par l’activation de cellules T CD4+ ou CD8+ spécifiques d’un antigène et par la production d’anticorps spécifiques protecteurs (IgG, IgA). Cette immunité acquise peut être locale pour la protection des muqueuses, ou périphérique pour une réponse globale de l’organisme (13).
Une influence hormonale par la progestérone et l’oestradiol active et régule l’immunité innée et adaptative au cours du cycle ovarien en agissant directement ou indirectement par des médiateurs émis par les cellules épithéliales. Chez une femme en âge de procréer, ces médiateurs, EGF (epithelial growth factor), IGF-1 (insulin growth factor), HGF (hepatocyte growth factor) et KGF (keratinocyte growth factor), jouent tous un rôle au niveau de l’endomètre et donc une synergie entre ces médiateurs et les hormones est importante pour réguler l’immunité innée indispensable à la fécondation puis à l’implantation de l’embryon. Le nombre et la proportion de lymphocytes T, B, NK varient en fonction de l’imprégnation oestrogénique et progestative (14).
Les « Toll Like Receptors »
Les « Toll Like Receptors » (TLRs), situés au niveau des cellules phagocytaires, sont tous exprimés dans la tractus génital féminin. Les TLRs 1 et 3 et TLRs 5 et 6 sont présents sur les lignées de cellules de l’épithélium vaginal, et les cellules de l’endomètre expriment les TLRs 1 et 9. L’activation des TLRs des cellules épithéliales par la présence d’agents pathogènes entraîne la sécrétion de substances bactéricides, de molécules inflammatoires et d’interférons selon la nature de l’agent pathogène et du TLR impliqué.
Les lymphocytes
Au niveau du vagin, les lymphocytes T, notamment CD8, sont majoritaires. Ils sont de type mémoire dans la partie superficielle et naïf dans la lamina propria. La sous-population Th1 CD4 impliquée dans les réponses cellulaires et pro-inflammatoires est majoritaire par rapport à la sous-population Th2.
Les cellules « Natural Killer » (NK)
Les cellules NK sont rares dans la lamina propria. En revanche, leur intérêt est important quand l’utérus est gravide. Sous l’influence de la progestérone après ovulation et au moment de l’implantation du placenta, le nombre de lymphocytes augmente dont 75% se révèlent être des cellules NK. De plus, les cellules NK contribuent activement au développement du placenta en favorisant la prolifération du tissu placentaire grâce à la sécrétion de facteurs angiogéniques (14).
Evolution de la microflore vaginale de la naissance à la ménopause
Dès que le nombre de lactobacilles diminue, la flore vaginale très sensible se déséquilibre et perd ses caractéristiques protectrices contre les infections. Tout au long de la vie d’une femme, il existe de nombreuses causes possibles de desequilibre de la flore vaginale du fait des variations normales de la sécrétion d’oestrogènes au cours de la vie de la femme durant la puberté, la ménopause, la grossesse et tout simplement aux différentes phases du cycle menstruel.
A la naissance
Lors de son développement au sein de l’utérus, le fœtus évolue dans un environnement stérile. La première exposition aux micro-organismes a lieu au moment de l’accouchement lors du passage de la filière génitale puis lors du contact avec les soignants et l’air environnant (15).
Le microbiote vaginal joue le rôle de protecteur pour le nouveau-né. Les enfants nés par césarienne ont une flore intestinale pauvre en bactéries contrairement aux enfants nés par voie basse et ayant été mis en contact avec la flore vaginale maternelle (16) En effet, l’organe se colonise lors de l’accouchement car il passe par une filière qui n’est pas stérile contrairement à la césarienne qui suppose une désinfection dans une salle stérile (17).
La composition de la flore vaginale du nouveau-né est largement influencée par le taux d’oestrogènes circulants. Au cours de la grossesse, des oestrogènes sont transférés du sang maternel au sang foetal et cela entraîne une accumulation de glycogène dans les cellules tapissant la muqueuse vaginale. Par conséquent, quelques semaines après la naissance, la flore vaginale du nourrisson est colonisée par les lactobacilles qui transforment le glycogène en acide lactique. Ce qui rend ainsi le pH vaginal acide. Le vagin du nouveau-né a donc une composition bactérienne similaire à celui du vagin de la femme adulte. De plus, les oestrogènes entraînent un épaississement de la muqueuse vaginale. Les lactobacilles vont donc dominer l’écosystème vaginal du nouveau-né jusqu’à ce que les oestrogènes maternels soient métabolisés (18).
La disparition des oestrogènes maternels entraîne donc durant l’enfance une diminution importante du nombre des lactobacilles, et une sécrétion en glycogène abaissée en raison de la carence œstrogénique qui caractérise cette période de la vie. La conséquence de ces modifications est l’élévation du taux du pH vaginal qui devient plus neutre voire alcalin jusqu’à la puberté.
Chez la petite fille, l’écosystème vaginal est constitué par d’autres bactéries provenant notamment des flores commensales de la peau et du tube digestif. On retrouve donc des micro-organismes aérobies tels que Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, quelques entérocoques, et des micro-organismes anaérobies tels que Bacteroides, Peptostreptococcus et Propionibacterium (15). Ainsi, il est indispensable de préserver la qualité de la flore bactérienne de la mère en évitant notamment de donner à celle-ci des antibiotiques dans la période périnatale. Cependant, l’antibiothérapie est nécessaire en cas de portage maternel de Streptococcus agalactiae ou pour prévenir une naissance prématurée. C’est pourquoi l’usage des antibiotiques à faible spectre, qui sont moins susceptibles de modifier la flore maternelle, et des prescriptions de courte durée sont privilégiés. De même, l’utilisation d’une antibiothérapie modifiant la pression bactérienne sur les muqueuses, au cours de la première année de vie, semble liée à un risque plus élevé de développer un asthme ultérieurement et la réduction de la diversité microbienne dans la petite enfance est constatée chez les enfants atteints d’eczéma atopique (19).
A la puberté
La puberté est marquée par une hausse du taux d’oestrogènes menant à l’épaississement de la muqueuse vaginale et à l’augmentation de la production de glycogène qui par dégradation endogène donnera un pH acide proche de 5 (4). Les lactobacilles sont donc dominants et endossent alors leur rôle de barrière limitant la croissance des micro-organismes pathogènes (5). La flore vaginale de l’adolescente est dominée par les mêmes espèces de Lactobacillus que celle de la femme adulte. On retrouve en majorité L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri et L. iners. Cette similarité du microbiote vaginal suggère que le microbiote vaginal ne change pas de façon significative après le début des menstruations (18). Ceci est probablement le résultat de similitudes dans l’environnement médié par l’hôte notamment le contrôle œstrogénique du substrat de glycogène.
Au cours du cycle menstruel
Pendant la survenue des menstruations, avec la baisse de l’imprégnation œstrogénique, le pH vaginal augmente pour avoisiner le 6. Ce déséquilibre de l’écosystème vaginal favorise la survenue de potentiels agents pathogènes qui est plus élevée lors de l’apparition des menstruations, ce qui rend propice cette période à la survenue d’infections vaginales (15).
Le pathogène le plus fréquemment retrouvé au cours du cycle est Gardnerella vaginalis. La concentration de cette bactérie augmente au cours de cette période et celle des lactobacilles diminue. Néanmoins à la fin du cycle menstruel, cette tendance s’inverse. En effet, à la fin des menstruations, le taux d’oestrogènes augmente, la muqueuse vaginale s’épaissit et la production de glycogène s’élève permettant ainsi de nouveau aux lactobacilles de devenir dominants au sein de l ‘écosystème vaginal (15).
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Table des matières
Introduction
I. La microflore vaginale
I.1. Anatomie et physiologie de l’appareil génital féminin
I.1.1. Les organes génitaux internes et externes
a) Les ovaires
b) Les trompes de Fallope
c) L’utérus
d) Le vagin
I.1.2. Le pH vaginal
I.2. Description de la microflore de Döderlein
I.2.1. Flore bactérienne dominante
I.2.2. Flore bactérienne intermédiaire
I.2.3. Flore bactérienne exceptionnelle
I.3. Action des lactobacilles vis-à-vis des germes pathogènes
I.3.1. Inhibition de la croissance du pathogène
a) Par production d’acide lactique
b) Par production de peroxyde d’hydrogène H2O2
c) Par production de bactériocines
d) Par production de l’enzyme arginine désaminase
I.3.2. Inhibition de l’adhésion du pathogène
a) Par adhésion aux cellules épithéliales vaginales
b) Par adhésion à la fibronectine humaine
c) Par production de biosurfactant
I.3.3. Inhibition de l’expansion du pathogène
7I.4. Immunité et flore vaginale
I.4.1. Les « Toll Like Receptors »
I.4.2. Les lymphocytes
I.4.3. Les cellules « Natural Killer » (NK)
I.5. Evolution de la microflore vaginale de la naissance à la ménopause
I.5.1. A la naissance
I.5.2. A la puberté
I.5.3. Au cours du cycle menstruel
I.5.4. Chez la femme enceinte
I.5.5. A la ménopause
I.6. Facteurs de déséquilibre de la flore
I.6.1. Causes physiques
I.6.2. Causes iatrogènes
I.6.3. Causes hormonales
I.6.4. Causes pathologiques
I.6.5. Autres causes
II. Les infections vaginales
II.1. La vaginose bactérienne
II.1.1. Définion/Epidémiologie
II.1.2. Physiopathologie
II.1.3. Facteurs favorisants
a) Sexualité
b) Contraception
c)L’hygiène
d)Stress et tabac
e) Niveau social/Origine ethnique
II.1.4. Diagnostic clinique et bactérien
a) Diagnostic clinique
b) Diagnostic bactérien
II.1.5. Complications
II.2. La vulvo-vaginite candidosique
II.2.1. Définition/Epidémiologie
II.2.2. Physiopathologie
8II.2.3. Facteurs favorisants
a) Facteurs endogènes
b) Facteurs exogènes
II.2.4. Diagnostic clinique et mycologique
a) Diagnostic clinique
b) Diagnostic mycologique
c) Antifongigramme
II.2.5. Diagnostic différentiel
III. Prise en charge thérapeutique
III.1. Traitements médicamenteux
III.1.1. Traitements de la vaginose bactérienne
III.1.2. Traitements de la vulvo-vaginite candidosique
III.1.3. Traitements chez la femme enceinte
a) Traitement de la vaginose bactérienne
b) Traitement de la vulvo-vaginite candidosique
III.2. Les probiotiques
III.2.1. Généralités
a) Historique et définitions
b) Classification
c) Mode d’action
d)Caractéristiques
e) Formulation et concentration
f) Allégations et étiquetage
III.2.2. Analyse d’études démontrant l’efficacité des probiotiques dans le traitement et la prévention des infections vaginales
a) Probiotiques et vaginose bactérienne
b) Probiotiques et vulvo-vaginite candidosique
c)Probiotiques et grossesse
III.2.3. Spécialités disponibles à l’officine pour la prise en charge des infections vaginales
a) Probiotiques utilisés par voie orale
b) Probiotiques utilisés par voie vaginale
c) Prébiotiques
III.2.4. Limites des probiotiques
III.3. Conseils d’hygiène associés
Conclusion
Bibliographie
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