Soutenance mémoire
Firmicutes
Les Firmicutes incarnent l’embranchement le plus abondant et le plus diversifié de la flore intestinale ; on y dénombre 274 genres. Le genre Bacillus, ordinairement retrouvé dans les sols, joue un rôle dans la protection contre la diarrhée, le cancer colorectal et de nombreuses pathologies inflammatoires intestinales . Il contient notamment l’espèce Bacillus subtilis, autrefois utilisée comme probiotique, qui permet de rééquilibrer la flore intestinale dans certaines pathologies, permet également de maintenir l’intégrité de la barrière intestinale et de réduire l’inflammation locale2,3. Les genres Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcus et Enterococcus regroupent les bactéries lactiques qui se distinguent par leur habilité à fermenter les glucides en acide lactique. Ces bactéries sont souvent utilisées comme probiotiques dans la prévention et/ou le traitement de nombreuses pathologies digestives1. On retrouve également l’espèce Faelibacterium prausntzii, bactérie qui représente à elle seule 5% du microbiote intestinal. Une baisse de sa concentration est associée à de nombreuses pathologies telles que la maladie de Crohn, l’obésité, l’asthme et le trouble dépressif majeur.
Répartition des espèces
La répartition des différentes espèces se fait selon un gradient oro-anal sous l’influence du niveau d’oxygène, du pH, du péristaltisme et d’autres facteurs abiotiques. Ainsi la cavité orale dont le milieu varie souvent en fonction de l’alimentation, contient majoritairement de bactéries anaérobies (Bacteroides, Bifidobacterium, Lactobacillus …) qui forment un biofilm, leur permettant de ne pas être entrainées vers l’estomac et de rester dans la bouche. Dans l’estomac, milieu très acide, on retrouve des bactéries acido et aéro-tolérantes telles que les lactobacilles et les streptocoques. C’est également l’habitat de Helicobacter pylori, bactérie responsable de la majorité des ulcères gastroduodénaux. Leur présence reste néanmoins relativement faible (101 à 103 cfu/ml) car la motilité gastrique empêche la stagnation des bactéries. Dans l’intestin grêle, le taux d’oxygène diminue, ce qui permet le développement de bactéries anaérobies facultatives (bifidobactéries, clostridium …). Dans le colon, en revanche, on ne retrouve exclusivement que des bactéries anaérobies strictes (Bacteroides, Clostridum, Enterobacter ..), les conditions étant défavorables aux autres genres. C’est à cet endroit que la colonisation bactérienne est la plus forte (1012 cfu/ml)
Acquisition du microbiote
In utero, le tractus intestinal du nouveau-né est quasiment stérile. Une faible quantité de micro-organismes est présente dans le liquide amniotique, le placenta, le cordon ombilical et le méconium mais leur ancrage dans le tractus digestif est minime11. La colonisation bactérienne se fait principalement au moment de la naissance par la mère et par l’environnement immédiat. Les premières bactéries à s’implanter sont celles de types aérobies-anaérobies facultatives (Entérobactéries, Entérocoques et Staphylocoques). Leur métabolisme réduit considérablement la teneur en oxygène du tube digestif, ce qui permet l’implantation des bactéries microaérophiles (Lactobacilles) et anaérobies strictes (Bifidobacteries, Clostridium, Bacteroides). Une diversification a ensuite lieu, influencée par l’environnement, l’alimentation ainsi que les microbiomes cutanés des personnes en contact avec l’enfant. Notons également que même si le nouveau-né est exposé à un nombre considérable de microorganismes, tous ne vont pas nécessairement s’implanter au niveau du tractus digestif, il sélection dont les mécanismes ne sont pas encore élucidés. La flore définitive ne s’établit qu’au bout de deux à quatre ans. De nombreux facteurs entrent en jeu dans la composition finale de la flore intestinale du nouveau-né :
– Le terme de la naissance : Les bactéries micro-aérophiles et anaérobies strictes (Bifidobacteries, Bacteroides, Lactobacilles) mettront en moyenne plus de temps à s’implanter chez le nouveau-né prématuré par rapport à celui né à terme. Ce phénomène est probablement dû à l’isolement de ces enfants dans un environnement aseptisé afin d’éviter toute complication infectieuse.
– Le mode d’accouchement : Lors d’un accouchement par voie basse, on observe une colonisation par les flores vaginale et rectale de la mère, ce qui apporter des Entérobactéries et Streptocoques. Cette colonisation n’a pas lieu lors de la naissance par césarienne, le premier environnement étant dans ce cas l’air ambiant et le personnel soignant. On retrouve donc une colonisation principalement issue de microbiotes cutanés (Staphylococcus, Corynebacterium, Propionibacterium …) avec un retard de l’implantation des bactéries anaérobies et cela même à six mois de vie.
– Le mode d’alimentation : Les nouveau-nés allaités présentent un microbiote enrichi en Bifidobacteries (107 à 1010 cfu/ml). L’acide lactique produit par ces bactéries ainsi que de nombreux composés biologiques présents dans le lait maternel (IgA, lactoferrine, transferrine, système lactoperoxydase, lysozymes, leucocytes lymphocytes et macrophages) limitent le développement de certaines Entérobactéries potentiellement pathogènes (E.coli, Shigela …)16. Les nouveau-nés nourris au lait artificiel possèdent une flore plus hétérogène, moins abondante en Bifidobacteries qui joue pourtant un rôle essentiel dans la protection contre les espèces pathogènes. Les différences de composition s’atténuent à partir de la diversification alimentaire de l’enfant.
– L’environnement : Une différence de flore est constatée entre les individus issus de pays développés et ceux issus de pays en voie de développement. De plus, il est démontré que le milieu rural favoriserait un microbiote plus dense et plus varié18 contrairement à un milieu urbain. D’autres facteurs tels que la génétique, la prise ou non d’antibiotiques, l’âge gestationnel de la mère et l’existence ou non d’un stress maternel prénatal peuvent influencer la composition finale du microbiote intestinale.
Production d’acides gras à chaines courtes (AGCC)
La fermentation de glucides non digérables par l’homme aboutit à la formation d’acides gras à chaines courte. Les plus fréquemment rencontrés sont l’acétate, le butyrate et le propionate. L’acétate, peut servir de support énergétique à d’autres bactéries ou être absorbé afin d’être utilisé dans le métabolisme du cholestérol et jouer un rôle dans la régulation de l’appétit. Il est également utilisé par le cœur, le tissu adipeux, les reins et les muscles. Le butyrate est la source d’énergie principale des colonocytes ; il peut provoquer l’apoptose des cellules cancéreuses du colon, activer la néoglucogénèse intestinale et intervenir dans le maintien de l’homéostasie du glucose. Son métabolisme permet de réguler la quantité d’oxygène dans les intestins, évitant ainsi tout déséquilibre au niveau de la flore. Il participe également à la production de mucine et à l’établissement des jonction serrées au niveau de l’épithélium intestinal. Le propionate quant à lui est transféré dans le foie où il participe à la régulation de la néoglucogénèse hépatique et la sensation de satiété. L’acide lactique, produit par les bactéries lactiques, permet d’acidifier le milieu afin de favoriser la croissance de certaines bactéries bénéfiques et d’inhiber le développement d’autres bactéries pathogènes.
Régime alimentaire
Des études ont montré que les habitudes alimentaires pouvaient également influencer le microbiote. Un régime « occidentalisé » riche en sucres, graisses et protéines animales favorise la présence de Firmicutes, et Protéobactéries. Un régime rural au contraire, riche en fibres et pauvre graisses et protéines animales, montre une diminution des Firmicutes avec une augmentation de Bacteroidetes, notamment les genres Prevotella et Xylanibacter connus pour digérer la cellulose42. Ce déséquilibre est fréquemment retrouvé dans de nombreuses pathologies métaboliques. Un régime végétarien ou végétalien, augmente la production d’AGCC de par la forte digestion de fibres végétales. On observe donc une baisse du pH intestinal, associé à la diminution de certaines bactéries (Bacteroides, Bifidobacterium, Enterobacter …)43. Un régime sans gluten, du fait de sa diminution en polysaccharides, entraîne une diminution des genres Bifidobactrium, Lactobacillus, Clostridum et de l’espèce F.prauntzii. On y observe également une augmentation de E.coli et de certaines Entérobactéries. Une alimentation riche en sulfates (fruits de mer, fruits secs, pain blanc, alcool …) et en acides aminés soufrés (lait de vache, fromage, œuf…) pouvait mener à la production bactérienne de sulfure d’hydrogène via les bactéries réductrices de souffre, souvent responsable de maladies intestinales.
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Table des matières
PARTIE 1 : LE MICROBIOTE INTESTINAL HUMAIN
I. DESCRIPTION DU MICROBIOTE INTESTINAL HUMAIN
A. Composition du microbiote
1. Firmicutes
2. Bacteroidetes
3. Proteobacteria
4. Actinobactéries
B. Répartition des espèces
C. Acquisition du microbiote
II. ROLES ET FONCTIONS DU MICROBIOTE
A. Rôle métabolique
1. Production d’acides gras à chaines courtes (AGCC)
2. Régulation des gaz
3. Activité protéolytique
4. Synthèse de vitamines
5. Sels biliaires
B. Rôle de barrière
C. Rôle immunologique
D. Axe cerveau – intestin
III. FACTEURS MODIFIANTS LE MICROBIOTE
A. Régime alimentaire
B. Prise d’antibiotiques
IV. DYSBIOSES ET PATHOLOGIES CHRONIQUES
PARTIE 2 : IMPACT DU MICROBIOTE INTESTINAL SUR LE METABOLISME DES MEDICAMENTS
I. METABOLISME ENDOGENE DES MEDICAMENTS
II. METABOLISME MICROBIEN
A. Modifications directes
1. Activation de pro drogues
2. Inactivation de médicaments
3. Cycle entéro-hépatique
B. Modifications indirectes
1. Modifications des paramètres pharmacocinétiques
2. Régulation de l’expression des gènes
PARTIE 3 ALTERATION DU MICROBIOTE INTESTINAL PAR LES MEDICAMENTS
I. ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS
II. INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
III. METFORMINE
IV. MORPHINE
V. STATINES
VI. NEUROLEPTIQUES
A. Neuroleptiques typiques
B. Neuroleptiques atypiques
VII. ANTIDEPRESSEURS
VIII. AUTRES MOLECULES
BIBLIOGRAPHIE
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