Soutenance mémoire
Un médicament est caractérisé par sa qualité, sa sécurité et son innocuité vis-à-vis du patient. Pourtant lors de sa production le médicament est exposé à des risques de contamination. Il s’agit de contamination chimique, microbiologique, particulaire, on parle aussi de contamination croisée lorsqu’elle est due à l’utilisation des mêmes équipements pour la production de lots de fabrication différents. Les traces éventuelles d’un contaminant ne doivent pas entraîner d’effets pharmacologiques ou toxicologiques sur le patient. Le nettoyage des équipements de fabrication occupe une position clé dans la lutte contre les risques de contamination. La validation des procédés de nettoyage consiste à démontrer de manière scientifique et documentée, l’efficacité et la reproductibilité de ce procédé. La validation permet de prouver que les différentes étapes du nettoyage permettent d’obtenir dans des conditions préétablies une surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement fixée. La validation du nettoyage est donc un outil de la maîtrise de la qualité car il contribue à garantir un produit fini de qualité sûre pour le patient.
Validation des procédés de nettoyage
Le Nettoyage
Définition
Le nettoyage est « l’action de séparer et d’éliminer des souillures généralement visibles d’une surface. L’objectif à atteindre est du domaine de la propreté (visuelle)» .
Nettoyage : « Mesures prises pour l’élimination d’un produit dont la présence à l’état de traces dans un autre produit présente un risque mineur. » (Guide Aspec, gestion du risque de contamination croisée dans l’industrie pharmaceutique) .
L’Objectif principal du nettoyage dans l’industrie pharmaceutique
Le nettoyage des équipements et des locaux fait partie des opérations déterminantes dans le processus de production d’un produit pharmaceutique. Ces opérations contribuent à diminuer le risque de contamination en cours de fabrication. En effet la présence d’une contamination dans un médicament peut avoir des conséquences diverses :
♦ la sécurité du patient,
♦ la législation, non respect et écarts par rapport aux textes règlementaires,
♦ les rendements, les coûts de production, car un lot contaminé sera détruit, il peut occasionner un rappel de lot,
♦ l’image de marque si le produit sort de l’entreprise, par le biais des médias, de la presse…
Les Contaminants
Définition d’une contamination
Qu’est-ce qu’une contamination ? C’est « l’introduction non désirée des impuretés chimiques, microbiennes ou particulaires dans les matières premières ou intermédiaires pendant l’échantillonnage, la production, le conditionnement ou reconditionnement ».
Qu’est-ce qu’une contamination croisée ? « La contamination d’une matière première, produit intermédiaire, ou produit fini avec une autre matière première ou produit pendant la production ».
Les grands types de contaminants
Traditionnellement, les contaminants sont classés en trois grandes catégories :
♦ les particules inertes, on parle de Contamination Particulaire,
♦ les microorganismes et particules viables, on parle de Contamination Microbiologique ou biocontamination,
♦ les contaminants chimiques, on parle de Contamination Chimique ou contamination moléculaire.
Certains contaminants sont parfois classés de façon spécifique en fonction de leurs caractéristiques, propriétés ou pathogénicité, comme par exemple les ATC (Agents Transmissibles Non Conventionnels), les pyrogènes qui provoquent de la fièvre, les endotoxines, les allergènes…
Contamination Particulaire
Ces contaminants ont plusieurs origines : tellurique, usure des équipements et des machines, les vêtements…
Les particules sont caractérisées par leur diamètre exprimé en micromètres (μm). La contamination particulaire est mesurée en nombre de particules par unité de volume. Cette mesure est réalisée à l’aide d’un compteur de particules. Cette mesure conduit à la classification des zones d’atmosphères contrôlées (ZAC) dans les bonnes pratiques de fabrication.
Contamination Microbiologique
Ce type de contaminants regroupe l’ensemble des organismes vivants de petite taille tels que les levures, moisissures, bactéries, virus. Dans des conditions favorables de température, d’humidité, de PH, de milieu nutritif, ces microorganismes ont la particularité de se multiplier très rapidement. Ils colonisent les surfaces et créent des biofilms. La quasi totalité des microorganismes présents dans l’environnement sont fixés sur des surfaces ou des particules.
Au sein d’un organisme, un microorganisme peut présenter un risque infectieux, pouvant entraîner une maladie ou un risque toxique (production d’une toxine).
La contamination microbiologique est mesurée en nombre d’UFC (unité formant colonie). Cette mesure permet la classification des zones d’atmosphères contrôlées (ZAC) dans les bonnes pratiques de fabrication.
Contamination Chimique
La contamination chimique consiste en la présence d’éléments chimiques indésirables de concentration plus ou moins importante pouvant aller jusqu’à la contamination moléculaire (exprimée en ppm). Les contaminations chimiques peuvent être présentes sous forme de fines particules, aérosols ou gaz. La contamination croisée est souvent classée dans la contamination chimique. En effet, il s’agit de la contamination généralement chimique, d’un produit par un autre, soit directement, soit par l’intermédiaire d’un équipement de production. Cette contamination peut se produire lors de la fabrication simultanée de deux produits dans des zones voisines ou lors de la fabrication successive sur les mêmes équipements.
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Table des matières
Introduction
Partie 1 : Validation des procédés de nettoyage
1. Le Nettoyage
1.1. Définition
1.2. L’Objectif principal du nettoyage dans l’industrie pharmaceutique
1.3. Les Contaminants
1.3.1. Définition d’une contamination
1.3.2. Les grands types de contaminants
1.3.3. Les sources et vecteurs de contamination
1.3.4. Les facteurs aggravants de la contamination
1.4. Les différents types de nettoyage
1.5. Les détergents
1.6. Les Désinfectants
2. La Validation des procédés de nettoyage
2.1. Définition de la validation du procédé de nettoyage
2.2. Les objectifs de la validation du nettoyage
2.3. Les différents types de validation
2.4. Le contexte règlementaire
2.4.1. Les Bonnes Pratiques de Fabrication
2.4.2 Les cGMPs
2.5. Que doit-on valider?
2.6. Les prérequis à la validation du nettoyage
2.6.1. Qualification des équipements
2.6.2. Qualification du personnel
2.6.3. Qualification des locaux
2.6.4. Qualification du matériel et des agents de nettoyage
2.6.5. Les critères d’acceptation
2.6.6. Méthodes de prélèvement pour les surfaces et les équipements
2.6.6.1. Contrôle visuel
2.6.6.2. Prélèvement direct
2.6.6.3. Prélèvement indirect par les solutions de rinçage
2.6.6.4. Méthode lot placebo
2.6.6.5. Plan de prélèvement
2.6.6.6. Principe du rendement de récupération
2.6.7. Les méthodes analytiques
2.6.7.1. Critères de choix de la méthode
2.6.7.2. Analyses physicochimiques
2.6.7.3. Analyses microbiologiques
2.6.7.4. Analyses particulaires
2.7. La stratégie de validation
2.7.1. Avantages et limites des méthodes de groupage
2.8. Les grandes étapes de la validation du nettoyage
2.8.1. Le PDV : Plan Directeur de Validation
2.8.2. Le Protocole de validation
2.8.3. Le Rapport de validation
2.8.4. Les temps critiques
2.8.5. Les procédures de nettoyage
2.8.6. Suivi du nettoyage et revalidation
Partie 2 : Analyse de risques
1. Gestion des risques et contexte règlementaire
1.1. Qu’est ce qu’un risque?
1.2. La Gestion des risques
1.3. Le contexte règlementaire
1.4. Les prérequis
1.5. Les grandes étapes de l’analyse des risques
2. Les grilles de cotation
2.1. Occurrence
2.2. Sévérité
2.3. Détectabilité
2.4. Niveau de risque acceptable
3. Les méthodes d’évaluation des risques
3.1. Analyse préliminaire des risques
3.1.1. Les objectifs de l’analyse préliminaire des risques
3.1.2. Mise en œuvre de l’analyse préliminaire des risques
3.1.3. Avantages et inconvénients de l’analyse préliminaire des risques
3.2. Analyse des déviations par la méthode HAZOP
3.2.1. Les objectifs de la méthode HAZOP
3.2.2. Principe général
3.2.3. Mise en œuvre de la méthode HAZOP
3.2.4. Avantages et Inconvénients de la méthode HAZOP
3.3. HACCP (Hazard Analysis Critical Control Points)
3.3.1. Les objectifs de l’HACCP
3.3.2. Mise en œuvre de la méthode HACCP
3.3.3. Avantages et inconvénients de la méthode HACCP
3.4. AMDEC (Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et leur criticité)
3.4.1. Les objectifs de l’AMDEC
3.4.2. Mise en œuvre de la méthode AMDEC
3.4.3. Avantages et inconvénients de la méthode AMDEC
3.5. L’Arbre de défaillance
3.5.1. Les objectifs de l’arbre de défaillance
3.5.2. Mise en œuvre de l’Arbre de défaillance
3.5.3. Avantages et inconvénients de l’arbre de défaillance
4. Vers une cartographie des risques
5. But de l’analyse des risques
Partie 3 : Applications de l’analyse de risques
1. Les Aérosols
1.1. Description d’un Aérosol
1.2. Les différentes étapes du procédé de fabrication
2. Utilisation de l’analyse de risque dans le cadre du nettoyage d’une nouvelle molécule
2.1. Contexte
2.2. Stratégie de validation et Analyse des risques du projet
2.2.1. Etape 1 : Préparation de l’analyse
2.2.2. Etape 2 : Modélisation du système
2.2.3. Etape 3 : Application de la procédure d’analyse
2.2.4. Etape 4 : Bilan de l’analyse et des mesures à prendre
2.3. Le Protocole de vérification pour le nettoyage des équipements de fabrication de la molécule NEW
2.3.1. Objectif du protocole
2.3.2. Les paramètres vérifiés
2.3.3. Critères d’acceptation pour la contamination chimique
2.3.4. Critère d’acceptation pour la contamination microbiologique
2.3.5. Détermination de la méthodologie de nettoyage de NEW
2.3.6. Détermination des points de prélèvement
Conclusion
