ANALYSE DE LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES PATIENTS COVID AU CHU DE ROUEN DE MARS 2020 A MAI 2020

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PRISE EN CHARGE DES PATHOLOGIES VIRALES

Les thérapies antivirales connaissent un développement lent et difficile. Leur arsenal est limité ; c’est en partie la conséquence des propriétés intrinsèques liées aux virus. En effet, leur parasitisme intracellulaire obligatoire, leur variabilité génétique et la diversité des mécanismes de réplications sont des obstacles à la recherche de traitements optimaux, spécifiques et non cytotoxiques. L’aciclovir, médicament actif contre les virus de l’Herpès (Prix Nobel de médecine en 1988), a été en 1985 lapremière molécule à activité antivirale administrée par voie orale.
Un autre mécanisme de protection contre les infections virales est la vaccination. Bien plus ancienne, son intérêt préventif tant auiveaun individuel que collectif, lui a permis un développement plus soutenu que celui des thérapies médicamenteuses antivirales. Si les vaccins assurent une excellente protection durable (poliomyélite, rougeole, rubéole, grippe, rage, hépatite B…), ils tardent, malheureusement, à apparaître dans certaines maladies devenues pandémiques, comme les infections liées auVIH et au VHC. L’émergence de ces maladies mortelles a permis le développement de nouvelles molécules et de nouveaux concepts en thérapie antivirale. Les antiviraux visent à empêcher la multiplication virale et chaque étape du cycle est une cible virale ou pharmacologique potentielle. L’approche classique consiste à cibler les enzymes virales spécifiques. Les antiviraux sont généralement virustatiques, et peuvent être utilisés en association pour une meilleure efficacité. Les différentes classes pharmacologiques disponibles doivent être utilisées avec précaution du fait des effets indésirables nombreux, et des interactions médicamenteuses possibles (induction/inhibition de certains cytochromes).
Enfin, l’utilisation de traitements ciblant les interactions entre le virus et le système immunitaire : les chimiokines, telles que les interférons (IFN) ou l’interleukine 2 (Il-2), constitue désormais une nouvelle voie, qui a déjà démontré son intérêt pour le traitement du VIH et du VHC.
Le plus souvent lors d’une infection virale sont prescrits des traitements symptomatiques, notamment, des médicaments antalgiques et antipyrétiques. Peuvent être proposés dans certains cas, des médicaments ciblantcertains symptômes plus spécifiques comme des antiémétiques ou des anti-diarrhéiques. tEselon le cas, un traitement local peut être indiqué, comme des antiseptique pour les lésions cutanées (rougeole, varicelle…). Bien que les antibiotiques n’aient aucun effet sur les virus, ils peuvent être associés au traitement antiviral lorsqu’un risque de surinfection bactérienne est présent.

LE SARS-COV-2

LES EPIDEMIES DE CORONAVIRUS

Les coronavirus (CoV) appartiennent à la famille de s Coronaviridae. Ils doivent leur nom à la présence sur leur surface de franges s’apparentant à une couronne, provenant du mot latin corona.
Les CoV sont des virus ubiquitaires ayant une très grande variété d’hôtes. Ils infectent les humains ainsi que divers autres animaux, notamment les oiseaux et les mammifères. Chez plusieurs espèces d’élevage, cettefamille de virus est responsable de maladies graves. Ils ont été identifiés comme desgentsa pathogènes humains depuis les années 1960. Les maladies qu’ils provoquent sont variées mais touchent principalement les systèmes respiratoires et digestifs. Ils ne sont diagnostiqués que très rarement car ils provoquent, la plupart du temps, des infections respiratoires bénignes de résolution spontanée, et qu’aucun traitement antiviral spécifique n’a été développé à ce jour (13).
Jusqu’en 2002, les CoV n’étaient perçus comme un risque que pour les populations susceptibles de développer des complications telles que des pneumonies respiratoires (immunodéprimées et nourrissons). Toutefois, au cours des vingt dernières années, trois épidémies graves de pneumonies à coronavirus ont émergé en lien avec trois nouveaux coronavirus : le SARS-CoV-1, le MERS-CoV, et le SARS-CoV-2.
Le premier coronavirus à avoir entrainé une maladie grave chez l’Homme, appelé SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus ou SRAS en Français pour syndrome respiratoire aigu sévère) puis nommé SARSCoV–1 suite à l’apparition du SARS CoV-2, a été découvert en novembre 2002 en Chine duSud-Est, dans la province de Guangdong. Il représente la première menace de pandémie du 21 siècle chez les coronavirus car responsable d’une forme dangereuse de pneumonie, il est transmis de l’animal (la civette masquée, mammifère proche deal mangouste) à l’Homme, puis d’Homme à Homme. Les signes de l’infection étaient marquéspar une détresse respiratoire aigüe, voire le décès des personnes infectées. Le virus s’est ensuite propagé au Vietnam, à Singapour, en Amérique et en Europe. La transmission interhumainede ce coronavirus s’est faite par voie aérienne, par des contacts directs avec une personne infectée, ou indirectementvia des objets souillés par des sécrétions. En France, une surveillance épidémiologique avait été mise en place dès le déclenchement de l’alerte internationale. Tous les cas devaient être signalés aux autorités de santé et placés en isolement strict. esL personnes contacts des cas probables étaient isolées pendant 10 jours à domicile, et suivies quotidiennement pour prévenir les risques de contamination. Au total, entre mars et juillet 2003, en France, 437 cas possibles ont été signalés. Seuls quatre cas ont été confirmés par des analyses PCR, et un décès a été officiellement rapporté. Cette épidémie aura duréuith mois (de fin novembre 2002 à juillet 2003), causant plus de 8000 cas probables à travers le monde rapportés par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) dont 774 décès, répartisdans 30 pays (14).
En 2012, une épidémie due à un nouveau coronavirus,nommé MERS-CoV (middle east respiratory syndrome coronavirus), a émergé en Arabie Saoudite. Les données scientifiques actuelles semblent indiquer que le dromadaire est un hôte réservoir majeur du MERS-CoV et la source animale de l’infection chez l’homme (15). Ce virus, transmissible comme tous les coronavirus essentiellement par voie aérienne, via les gouttelettes en suspension dans l’air, était peu contagieux, mais responsable d’une maladie bien plus grave. Ainsi, en novembre 2019, l’OMS rapportait un total de 2 494 cas confirmés et de 858 décès, recensés dans 27 pays. La grande majorité de ces cas a été observée en Arabie Saoudite (2²102 cas et 780 décès). En France, deux cas ont té identifiés en 2013. Une surveillance des cas importés des zones à risque connues est toujours en place puisqu’une transmission à faible ampleur du MERS-CoV persiste.
Un troisième coronavirus transmissible à l’Homme a émergé en Chine en décembre 2019. Il s’agit du SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) qui fait l’objet de notre étude. Une méta-analyse des différentes estimations du temps écoulé jusqu’au dernier ancêtre commun du virus, indique ueq la pandémie pourrait avoir débuté entre le 6 octobre et le 11 décembre 2019 (16). Lespremiers cas ont été signalés en décembre 2019, mais l’existence d’un nouveau coronavirus a été rendue officielle le 7 janvier 2020 par les autorités sanitaires chinoises. On constate le1er décès lié de façon certaine à l’infection par le SARS-CoV-2, le 11 janvier à Wuhan en Chine. Un mois plus tard, l’OMS nomme la maladie provoquée par ce nouveau coronavirus, COVID-19 (« Co » pour « corona », « vi » pour « virus », « D » pour « disease », « 19 » pour l’année d’apparition).
Le 30 janvier 2020, l’épidémie touche quatre des cinq continents, l’OMS déclare que l’épidémie liée au virus SARS-CoV-2 constitue une rgenceu de santé publique de portée internationale (USPPI). On comptait alors près de 7800 cas confirmés et 170 décès, contre plus de 17 millions en juillet 2020, dont 600 000 décès. C’est à partir du 11 mars 2020, que la COVID-19 est qualifiée par l’OMS de pandémie mondiale. En France, les premiers cas ont été recensés le 24 janvier 2020. Un mois plusard,t le nombre de cas augmente en l’espace de quelques jours, dépassant les 100 cas. Le 17 mars, marquant le début du confinement en France, 7730 cas et 175 décès sont répertoriés. Quelques jours plus tard, le seuil de 10 000 cas est franchi et celui des 100 000 le sera le 14 avril. Le 31 juillet, on compte plus de 180 000 cas confirmés et 30 000 décès (17,18). Une chronologie détaillée des faits est disponible en annexe 1.
Les trois coronavirus émergents ont tous pour ancêtre, des virus isolés chez différentes espèces de chauves-souris. Ils ont vraisemblablement franchi la barrière inter-espèces via les sécrétions animales, dans des conditions particulières qui restent à identifier. Des mutations génétiques facilitent probablement cette transmission, permettant au virus d’être reconnu par des récepteurs présents à la surface des cellules humaines. Ces zoonoses ont pour hôte intermédiaire un mammifère. La civette dans le cas du SARS-CoV-1, des camélidés dans le cas du MERS-CoV, et plusieurs publications suggèrent que le pangolin, petit mammifère consommé dans le sud de la Chine, pourrait être impliqué comme hôte intermédiaire entre la chauve-souris et l’Homme pour le SARS-CoV-2. L’isolement d’une souche de coronavirus du pangolin très proche phylogénétiquement (92% d’homologie) vient conforter cette hypothèse (13,21,22).
En relation avec la taxonomie des virus et des maladies engendrées. Source : (23)

TRANSMISSION DU VIRUS

Divers modèles sont élaborés pour comprendre le développement des épidémies et notamment, le paramètre R0, décrivant le nombre moyen de nouvelles infections générées par un individu malade. Si ce nombre est inférieurà 1, alors l’épidémie tendra à s’éteindre, tandis qu’elle pourra persister, voire s’étendre à la population entière, si R0 est supérieur à 1. Le R0 de l’épidémie de la COVID-19, est comprisentre 2,2 à 5,7 selon la localisation géographique, le stade de la maladie, et si la transmission à laquelle on se réfère est nosocomiale ou est celle de la population générale(13,17).
La transmission interhumaine du virus se fait essentiellement par voie aérienne par l’émission de gouttelettes respiratoires. L’infection se fait soit par contact direct avec une muqueuse, soit par contact indirect avec une surface contaminée. Les gouttelettes peuvent être transportées par l’air et projetées à plusieurmètres de distance (un échantillon s’est révélé être positif dans la sortie d’évacuationl’airde dans la chambre d’un patient COVID) mais ne persistent pas dans l’air. Bien que le virus puisse survivre pendant 3 heures après une aérosolisation expérimentale, il n’existe à ce jour aucune donnée démontrant une transmission par aérosols (17,24–26). En revanche, il peut survivre plus longtemps sur les surfaces. Sa stabilité est de 4 heures sur le cuivre, passe à 24 heures sur des surfaces en carton, et est retrouvé jusqu’à 72 heures sur le plastique et l’acier inoxydable. Ces résultats sont comparables aux résultats obtenus pour la stabilité environnementale du SARS-CoV-1 (24).
Le génome viral a également été détecté dans lesuxeausées, ainsi que dans les fèces (27–29), mais sur un nombre limité de patients dont les échantillons étaient collectés à différents stades de la maladie. Si certains virus ont pu être cultivés, vivants, à partir des selles (30) et que le SARS-CoV-2 est capable d’infecter les entérocytes humains (31), une transmission féco-orale n’a pas été démontrée de nièrema significative (32,33). De même, malgré l’existence possible d’une virémie, la transmission intra-utérine du virus reste à démontrer, bien que quelques cas suspects aient étérapportés (34). Enfin l’isolement du génome viral dans les urines reste à ce jour très peu décrit (35).
La période d’incubation chez les adultes et les enfants est comprise entre 2 et 14 jours suivant l’exposition, avec une médiane de 5 jours. Chez 97,5% des patients symptomatiques, les manifestations cliniques apparaissent au cours des 11 premiers jours suivant l’exposition au virus (17).
Une charge virale élevée est souvent détectée auxlentoursa de l’apparition des symptômes, puis décroit régulièrement jusqu’à la limite de détection à 3 semaines. Cela suggère que le SARS-CoV-2 peut être facilement transmissible à un stade précoce de l’infection. Le génome viral a en effet été identifié dans des échantillons des voies respiratoires 1 à 2 jours avant l’apparition des symptômes. Ce profil est proche de celui de la grippe, mais contraste avec ceux du SARS-CoV-1 et du MERS-CoV, puisque pour ces deux derniers, la charge virale culmine entre 10 et 14 jours après l’apparition des symptômes (36). Par conséquent, la période de contagiosité débuterait dès la phase présymptomatique, 2 à 3 jours avant l’apparition des symptômes, et atteindr ait un pic à -0,7 J. Puis la contagiosité diminuerait rapidement dans les 7 jours. Les taux réels de transmission asymptomatique ne sont pas encore connus puisque beaucoup d’infections ne sont pas documentées, mais son estimation est de 50% (17,37).
Le génome viral peut persister dans les voies respiratoires jusqu’à huit jours dans les cas bénins (38), et plus longtemps dans les cas plus graves, avec un pic dans la deuxième semaine suivant l’infection (38,39). Une excrétiondu virus est observée jusqu’à 4 semaines après les premiers symptômes. La durée médiane de détection de l’ARN viral est observée pendant 20 jours après le début de la maladie. Uneexcrétion prolongée du virus a été signalée dans les écouvillons nasopharyngés (jusqu’à 63 jours chez les patients adultes) (40,41).
Il n’existe actuellement aucun traitement, curatif ou prophylactique, contre la COVID-19. Plusieurs essais cliniques sont en cours. En l’état actuel des connaissances, le meilleur moyen de réduire le risque d’être infectéou de propager la maladie est le respect d’une distance physique d’un mètre ou plus et du port d’un masque facial. Les autorités françaises surveillent de près cette épidémie et d’énormes ressources ont été mobilisées pour l’endiguer (42) .

STRUCTURE ET CLASSIFICATION

L’ordre « Nidovirales » comprend les virus qui utilisent un ensemble imbriqué d’ARNm nécessaires à leur réplication. Les coronavirus appartiennent à cet ordre, et plus précisément à la famille desCoronaviridae. Il existe 2 sous familles de Coronaviridae, dont l’une, qualifiée d’Orthocoronavirinae, est composée de quatre sous-groupes, appelés alpha, beta, delta et gamma. Les coronavirus qui infectent les humains sont au nombre de 7 et appartiennent à deux de ces genres (les coronavirus alpha et bêta).
On retrouve dans le genre beta (Betacoronavirus) le SARS-CoV-1, le MERS-CoV, et le SARS-CoV-2 (23,43).
Ce sont des virus enveloppés, de 60 à 220 nm de diamètre possédant une nucléocapside hélicoïdale (22,44). Dans le chapitre précédent, on considérait que l’enveloppe d’un virus les rendait dans la plupart des cas fragiles. Ce ne serait visiblement pas le cas pour les coronavirus car on le retrouve dans l’environnement et dans les selles. Parmi les glycoprotéines de surface enchâssées dansl’enveloppe (glycoprotéines de spicule S dite protéine spike, glycoprotéine transmembranaire M et la protéine d’enveloppe E), les glycoprotéines S, responsables de l’attachement du virus à la cellule hôte et leur conférant cet aspect de couronne au microscope électronique,seraient à l’origine de cette résistance.
Ils possèdent un génome constitué d’ARN linéaire mon caténaire, non segmenté, de polarité positive, et portent une structure coiffeen 5’ et est poly-adénylé en 3’ leur permettant d’être directement traduit en protéines. Ils ont legénome le plus long parmi les virus à ARN (27 à 32 kb), celui-ci codant pour 7 à 10 protéines .
D’après les preuves génomiques, il est peu probableque le virus soit le produit d’une manipulation in vitro, d’un passage en culture cellulaire ou qu’il soitd’origine synthétique. Le 30 janvier 2020, le séquençage complet du SARS-CoV-2 est établi puis partagé par l’Institut Pasteur. Son génome possède environ 80%d’identité génétique commune avec le SARS-CoV-1 et présente une très forte homologie (96%) avec plusieurs coronavirus retrouvés chez les chauves-souris du genre Rhinolophus (Rhinolophus affinis), notamment le RaTG13-CoV (22,17,46–51). Une modification aussi importante qu’une recombinaison, aurait fortement réduit le niveau de ressemblance du virus avec les autres coronavirus (50,51).

PHYSIOPATHOLOGIE

Réplication virale

Comprendre comment le SARS-CoV-2 pénètre dans la cellule et se réplique permet d’obtenir des informations précieuses, à la fois sur sa pathogenèse, mais aussi sur ses cibles médicamenteuses et pour la conception d’un potentiel vaccin.
Des travaux antérieurs sur le SARS-CoV-1 ont démontré que ce virus cible principalement les voies aériennes (les cellules épithéliales alvéolaires, endothéliales vasculaires, et les macrophages pulmonaires notamment), dont les tissus expriment un récepteur cellulaire prédominant, celui de l’enzymede conversion de l’angiotensine II (ACE2) (52). Le SARS-CoV-2 ayant de grandes similitudes phylogénétiques avec le SARS-CoV-1, sa liaison à ce même récepteur a été étudiée. Des expériences réaliséesin vitro et le séquençage primaire de la protéine de surface S du SARS-CoV-2, ont permis d’établir que cette dernière possède une très haute affinité pour le récepteur ACE2 des cellules humaines (52,53). Une telle affinité est très probablement le produit de mutations et de la sélection naturelle, ce qui renforce l’hypothèse émises par les études réfutant toute origine synthétique en comparant la structure de la protéine Spike du SARS-CoV-2 avec celle d’un coronavirus de chauve-souris (50,54).
La glycoprotéine S exprimée à la surface des particules virales comprend deux sous-unités : S1 et S2. La sous-unité S1 contient le domaine de liaison au récepteur cellulaire (RBD) et la sous-unité S2, un peptide de fusion. Une modification importante du RBD est observée par rapport au SARS-CoV-1, et confère au ARS-CoV-2 un gain d’affinité pour le récepteur ACE2, contribuant ainsi à une augmentation de son potentiel infectieux (22,55,56).
La liaison entre le RBD et l’ACE2 permet l’attachement du virus à sa cellule hôte.
Il s’ensuit une étape clé de l’entrée du virus, leclivage de la protéine S par des protéases cellulaires. Parmi ces protéases, l’une d’entre elles, présente à la surface de la cellule, la protéase transmembranaire « Sérine Protéase 2 » (TMPRSS-2), est indispensable au passage du virus vers le milieu intracellulaire. Le clivage de la protéine S induit un changement conformationnel et rend accessible le peptide de fusion de la sous-unité S2 pour qu’il puisse assurer la fusion avec la membrane cellulaire. Toutes ces étapes aboutissent à l’entrée du virus dans la cellule par endocytose (17,52,55,57,58).
Le génome viral est libéré dans le cytoplasme de lacellule et est traduit en protéines. Environ un tiers de l’ARN des CoV code pour des protéines structurales comme celles de la membrane, de l’enveloppe et de la nucléocapside. Les deux tiers restants contiennent un cadre ouvert de lecture, appelé ORF1. Sa traductiongénère plusieurs polypeptides, pp1a et pp1ab principalement, qui seront alors exposés à des protéines multifonctionnelles munies d’une activité protéase : la nsp3 (contenant des domaines protéases homologues à la papaïne) et la nsp5 appartenant à la famille de la chymotryp sine.
Après maturation protéolytique, les protéines ditesnon structurales sont produites. Ces dernières possèdent une activité protéase responsable de leur auto-clivage en plusieurs protéines matures ; elles s’assemblent alors pour former une structure appelée complexe réplicase-transcriptase (CRT). Ce complexe est capable de transcrire les ARNm subgénomiques codant à leur tour les protéines structurales, mais aussi de répliquer l’ARN génomique (17,59–61).
L’ARN génomique formé est encapsidé par des protéines virales structurales, dont la protéine N, dans le réticulum endoplasmique. Le virus nouvellement constitué est acheminé à la surface de la cellule infectée en suivant la voie de sécrétion « classique », composée d’un bourgeonnement dans l’appareil de Golgi. Il y acquiert son enveloppe dotée de la glycoprotéine S, puis est libéré dans le milieu extracellulaire par « exocytose », apte à infecter d’autres cellules (57,61,62).

Complications physiopathologiques

L’ACE2 est une protéine (plus précisément une carboxypeptidase) homologue de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (appelée ACE). Elle est impliquée dans la régulation de certaines fonctions cardiovasculaires, pulmonaires et rénales par le biais notamment du système rénine/angiotensine/aldostéron (SRAA) régulant elle-même la pression artérielle (PA). Elle catalyse le clivage de l’angiotensine I en angiotensine 1-9, et celui de l’angiotensine II (doué d’effets vasoconstricteur, pro-fibrosant, pro-inflammatoire et stimulant la sécrétion d’aldostérone) en angiotensine vasodilatatrice 1-7 (propriétés opposées à celles de l’angiotensine II). Autrement dit, indirectement, l’ACE2 a un rôle vasodilatateur, anti-fibrosant, anti-inflammatoire et diminue la sécrétion d’aldostérone.
En se fixant sur ce récepteur, le virus entre non seulement dans la cellule, mais il induit de surcroît une régulation à la baisse de l’ACE2, perturbant la balance physiologique, et entraînant une dysfonction de l’organisme.
ACE1 = Enzyme de conversion de l’angiotensine 1
ACE2 = Enzyme de conversion de l’angiotensine 2
ARAII : Antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II
IEC : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
Le SARS-CoV-2, tout comme le SARS-CoV-1, est un virus dit cytopathique. Il provoque des lésions pouvant aller jusqu’à la mort des cellules et tissus infectés au cours de sa réplication.
Le virus détourne la machinerie de la cellule et entraîne une pyroptose (libération d’ATP, d’acides nucléiques…). Autrement dit, il ent raîne une mort cellulaire programmée hautement inflammatoire, couramment observée avec les virus cytopathiques. Cette destruction de cellules, notamment pulmonaires, déclenche une réponse immunitaire locale (libération de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires : IL-6, IFNγ, IP-10, MCP1 …) puis un afflux sanguin massif vers le(s) site(s) infecté(s) de cellules de l’inflammation telles que des macrophages, des monocytes, des cellules T et des cellules B de la réponse immunitaire adaptative. Dans la plupart des cas, ce processus, ayant pour but d’éliminer les cellules infectées avant que le virus ne se propage, est capable de contenir l’infection et de disparaître progressivement, permettant de fait, le rétablissement du patient. Dans d’autres cas, environ 10 à 15 jours après l’apparition des symptômes, un dysfonctionnement de la réponse immunitaire peut se produire et l’on observe alors une suractivation de la voie immunitaire innée et adaptative, une tempête cytokin que, et une hypercoagulation. Tous ces phénomènes provoquent des lésions menant à une pneumopathie hypoxémiante, voire une défaillance multi-viscérale (17).
Il a été observé que les patients atteints de formes sévères de COVID-19, présentaient une tempête cytokinique. Cela se traduit par des concentrations sanguines d’IL-2, IL-7, IL-10, G- CSF, IP-10, MCP1, MIP1α et de TNF très élevées, ainsi qu’un proportion accrue de CD14+ CD16+ inflammatoires dans le sang périphérique, responsables d’un taux élevé d’IL-6 (64,65). Une étude rapporte que des taux élevés edG-CSF et d’IL-6, sont étroitement corrélés à la gravité des patients infectés par laCOVID-19 (41).
En plus des dommages locaux, la tempête cytokiniquea également des effets systémiques. Des concentrations élevées de cytokines circulantes comme le TNF, peuvent provoquer des lésions myocardiques et une insuffisance cardio-circulatoire. Les patients ayant des comorbidités sont plus susceptibles de développer un tel dysfonctionnement et sont plus sensibles aux complications engendrées (55).
Les dommages cellulaires indirects ainsi induits s’ajoutent à ceux directement causés par le virus (desquamation des cellules alvéolaires, formation d’une membrane hyaline et œdème pulmonaire). Cela limite l’efficacité de l’échange gazeux dans le poumon, entraînant des difficultés respiratoires et des faibles niveaux d’oxygène dans le sang. Le poumon devient de fait, vulnérable aux infections secondaires.

EVOLUTION CLINIQUE

De même que pour la plupart des virus de sa famille, le SARS-CoV-2 est responsable d’une maladie respiratoire à expression clinique tr ès hétérogène, puisque ses manifestations chez l’Homme vont généralement d’une rhinite à la détresse respiratoire, voire au décès.
Les signes cliniques les plus fréquents de la COVID-19 sont ceux d’une infection respiratoire aigüe, allant de formes pauci-symptoma tiques, voire asymptomatiques, chez 30 à 60% des sujets infectés, en particulier chez les enfants les plus jeunes (moins de 12 ans) à une forme symptomatique pouvant évoquer une pneumonie, avec ou sans signes de gravité (syndrome de détresse respiratoire aigüe, voire défaillance multi-viscérale) (66).
Selon le pays, le type d’étude, les caractéristique des patients, mais aussi selon le stade de la maladie, les symptômes observés et leur fréquence sont très hétérogènes. Il est donc difficile d’en faire une description caractéristique et exhaustive.

Les atteintes cliniques typiques ou initialement décrites

Les formes respiratoires majoritaires
La pneumopathie semble être la manifestation de l’infection la plus fréquente, caractérisée principalement par de la fièvre, uneoux,t une dyspnée et des infiltrats bilatéraux à l’imagerie thoracique. Il n’y a pas de caractéristique clinique spécifique permettant de distinguer de manière fiable la forme respiratoire de COVID-19 des autres infections respiratoires virales.
La réponse inflammatoire de l’hôte entraîne une accumulation de cellules immunitaires dans les poumons. La conséquence en est la même que pour la pyroptose causée par le virus, à savoir une destruction des parois alvéolaires, et de ce fait une diminution de l’absorption d’oxygène. La principale complication de l’infection grave par le SARS-CoV-2 est le syndrome de détresse respiratoireaiguë (SDRA), qui se caractérise par une dyspnée et une insuffisance respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique. Les surinfections bactériennes ou fongiques en sontdes complications fréquentes.
Les signes généraux
D’après une étude menée sur 1590 patients hospitalisés en Chine, les principaux symptômes retrouvés sont la fièvre, une toux sèche, une asthénie, des symptômes respiratoires (dyspnée), et des myalgies/arthralgie. Dans une plus faible proportion, on retrouve des pharyngalgies, des céphalées, des frissons, un état nauséeux associé à des vomissements et de la diarrhée (17).
Une étude observationnelle portant sur 1 420 patients hospitalisés dans différents hôpitaux européens, atteints d’une maladie légère uo modérée, a indiqué que les symptômes les plus fréquents étaient les céphalées (70,3%),’anosmiel (70,2%), l’obstruction nasale (67,8%), la toux (63,2%), l’asthénie (63,3%), la myalgie (62,5%), la rhinorrhée (60,1%), l’agueusie (54,2%) et la pharyngalgie (52,9%). La fièvre a été signalée par 45,4% des patients (67).
Une analyse de données provenant de 4 203 patients,pour la plupart originaires de Chine, a permis d’identifier la fièvre (80,5%), latoux (58,3%) et la dyspnée (23,8%) comme étant les symptômes cliniques les plus courants (68).
Une étude menée auprès de 20 133 patients hospitalisés dans des services de soins aigus en Angleterre, a regroupé les symptômes de la manière suivante : un groupe de symptômes respiratoires avec toux, crachats, dyspnée et fièvre ; un groupe de symptômes musculosquelettiques avec myalgies, arthralgies, céphalées et asthénie ; un groupe de symptômes entériques avec douleurs abdominales, vomissements et diarrhée (69).
D’après l’institut Pasteur, les premières manifestations chez un sujet symptomatique sont les céphalées, les myalgies et l’asthénie. Lafièvre et les signes respiratoires arrivent secondairement, souvent deux ou trois jours après les premiers symptômes (70).
Le Consortium international sur les infections respiratoires aiguës sévères et émergentes (ISARIC) a collecté les données cliniques de 25 849 cas hospitalisés de COVID-19, la plupart provenant du Royaume-Uni. Celui-ci rapporte que les cinq symptômes les plus fréquents à l’admission sont la fièvre, la dyspnée,la toux, l’asthénie/malaise et la confusion (71).

Les atteintes atypiques ou initialement non décrites

Les formes neurologiques

Des signes d’atteinte du système nerveux central, s’exprimant en particulier chez les personnes âgées sous la forme de confusion, de malaises, de pertes brutales du goût ou/et de l’odorat, ont été décrits. Ces événements moinsquentsfré permettent néanmoins d’évoquer plus spécifiquement le diagnostic de COVID-19 (70,72–74).
Ces manifestations cliniques peuvent être classéesen deux catégories :
– système nerveux central (SNC) : les étourdissements, les céphalées, les troubles de la conscience (caractérisés par leur niveau : somnolence jusqu’au coma, et leur contenu : confusion et délire), les encéphalopathies, les troubles cérébrovasculaires aigus, l’ataxie et les convulsions. Un article New-yorkais signale une augmentation anormale d’accidents vasculaires ischémiques associés à une infection auSARS-CoV-2, chez des patients de moins de 50 ans (75).
– système nerveux périphérique (SNP) : l’anosmie tel’agueusie, les troubles de la vision, et les neuropathies périphériques.L’anosmie et l’agueusie sont des symptômes décrits et ont la meilleure valeur prédictive vis–àvis de l’infection COVID. Une enquête européenne montre les éléments suivants : 86% des atientsp infectés vont présenter une anosmie et 88% une agueusie. Ces troubles sont décrits à partir des 6-7 ème jours des symptômes, et peuvent survenir soit avant l’apparit ion des symptômes généraux et ORL (dans 12% des cas), soit pendant (65% des cas), ou soit après (23% des cas). Le délai de récupération de ces facultés est aléatoire. Dans eunétude, 44% des patients récupèrent leur odorat dans un délai de 15 jours mais ce délai peutêtre plus long (76).
La pénétration du virus dans le SNC par voie hématogène ou neuronale rétrograde, lui permettant d’atteindre les récepteurs ACE2 présents dans le système nerveux et les muscles squelettiques, peut expliquer cette symptomatologie. La présence du SARS-CoV-2 dans le liquide céphalo-rachidien et dans les tissu cérébraux confirme cette hypothèse. La perte de l’odorat serait potentiellement due à la p résence du virus le long des terminaisons nerveuses nasales.
Une étude publiée le 8 juillet 2020, montre que lesséquelles neurologiques sont fréquentes et peuvent persister jusqu’à plus de 3 mois après l’hospitalisation (77).
Les signes dermatologiques
Une étude rétrospective sur 132 patients, décrit deux types de lésions : soit des lésions associant macules, papules et nodules rouges violacés (72%), soit des lésions de type érythème polymorphe associant macules érythémateuset vésicules < 1cm (28%) (78).
Les signes ophtalmologiques
Une étude qui porte sur 38 patients montre que lesconjonctivites sont fréquentes (31,6% des cas) et sont associées à des formes systémiquesplus sévères. Le virus serait retrouvé dans les excrétions lacrymales (79).
En résumé, il a été principalement décrit des signes peu ou non spécifiques, retrouvés dans de nombreuses maladies infectieuses, tels que de la fièvre, une asthénie, des symptômes respiratoires (toux et dyspnée), des myalgies/arthralgies, des céphalées, des diarrhées, et des nausées et vomissements. Les effets que l’on peut considérer comme secondaires sont les pharyngalgies, les frissons, et les rhinorrhées. Des signes plus atypiques des infections virales, tels que les éruptions cutanées, la confusion, l’anosmie, l’agueusie, les paresthésies et les douleurs thoraciques sont également observés.

Les complications multi-viscérales

Comme vu précédemment, les complications de la maladie ne sont pas seulement dues aux dommages causés par le virus se liant auxnombreuses cellules exprimant l’ACE2 présents dans l’endothélium vasculaire mais aussi àla réponse de l’hôte. Une inflammation vasculaire systémique non contrôlée et le virus lui-même, peuvent provoquer des lésions et défaillances de plusieurs organes, en particulier pour les fonctions cardiaques, hépatiques et/ou rénales (55,80).
Les complications vasculaires et cardiaques
Il est suggéré que le SARS-CoV-2 provoque des lésions également sur les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins, entraînant une fuite vasculaire et une hypercoagulabilité. Ceci favorise la formation de caillots sanguins et d’emboles thrombotiques dans divers organes (les embolies pulmonaires sont fréquemment associées à la symptomatologie) et alimente le SDRA par une inflammation généralisée (55).
Le parasitisme des cellules sanguines est également lié à des séquelles cardiovasculaires, telles que des lésions myocardiques, des arythmies, des cardiomyopathies et une insuffisance cardiaque (17,68,81).
Les complications hépatiques et rénales
Jusqu’à la moitié des patients hospitalisés présentent des perturbations du bilan hépatique, en particulier, une augmentation des transaminases est fréquemment observée. Plus spécifiquement, au cours des infections virales, l’augmentation des TGO (glutamate-oxaloacetate-transaminase) est plus forte que celle des TGP (glutamate-pyruvate transaminase) permettant ainsi d’observer un ratio TGO/TGP>1. L’emballement du système immunitaire et la prise de médicaments peuvent êtredes facteurs aggravants.
Les lésions rénales sont courantes dans les cas graves et sont corrélées aux décès des patients. Le virus peut atteindre les reins directement et mener à une insuffisance rénale ainsi qu’à une chute de la pression artérielle (17,55).

Les facteurs de risque de gravité

Les atteintes cardiovasculaires et les défaillances multi-viscérales constatées dans les infections graves semblent sans lien apparent avec la pneumopathie initiale. La survenue de ces complications caractérisant la maladie comme grave est corrélée à l’âge des patients (formes les plus graves particulièrement observéeschez les personnes âgées) mais aussi en cas de comorbidités telles qu’une hypertension artérielle, des maladies cardio-vasculaires ou respiratoires sous-jacentes, ou un diabète non contrôlé (82). Un rapport du centre chinois de contrôle et de prévention des maladies portant sur l’analyse de 72 314 cas identifie un taux de mortalité à 10,5% en cas de maladies cardiovasculaires, 7,3% pour le diabète, 6,3% pour les maladies respiratoires chroniques, 6,0% pour l’hypertension et 5,6% pour le cancer (83).
Une étude anglaise a comparé les profils de 5 683patients décédés de la COVID-19 avec 17,4 millions d’adultes enregistrés via le National Health System (NHS). Ils identifient ainsi comme facteur de risque de décès : le sexe masculin, l’âge avancé et la précarité, le diabète non contrôlé, l’asthme sévère, et diversesautres conditions médicales antérieures.
Une étude identifie un cluster de gènes 3p21.31 comme locus de susceptibilité génétique chez les patients atteints de formes sévères de la COVID-19, et confirme une implication potentielle du système de groupe sanguin ABO. Les résultats sont conformes aux résultats antérieurs qui associent un risque accru de COVID-19 sévère au groupe sanguin A et un risque réduit au groupe sanguin O (84).
Une étude confirme l’influence de l’IMC sur la sévérité de la COVID chez les patients de moins de 60 ans. A noter qu’un patient ayant un IMC > 25 était associé à un risque plus élevé de développer une pneumopathie hypoxémiante ou de nécessiter une ventilation mécanique. L’IMC est considéré comme unfacteur prédictif d’hospitalisation et de complication respiratoire (85).

REPONSES IMMUNITAIRES VIS-A-VIS DU VIRUS

Une immunité collective, obtenue par une immunisation naturelle protectrice ou par la vaccination, est considérée comme suffisante à al condition qu’il y ait suffisamment de sujets protégés pour qu’un individu infecté ne transmette plus le pathogène. Plus le paramètre R0 est élevé, plus le pourcentage de sujets immunisés devra être élevé pour obtenir une immunité collective. Il se calcule à l’aide de la formule suivante : n (%) = (1 – 1/R0) x 100.
Par exemple, le R0 de la grippe saisonnière étant de 2 et celui de la rougeole compris entre 12 et 20, on obtient respectivement n = 50% et n = 95%. Concernant le SARS-CoV-2, il est estimé à environ 70% mais à l’unique conditi on que l’infection protège le sujet, ce qui n’est pour l’instant pas démontré, en particulier ourp ceux qui n’ont été que porteurs asymptomatiques (86).
Une accumulation de lymphocytes T dans les sites infectés est à l’origine de la lymphopénie observée chez de nombreux patients. Leslymphocytes T CD8+ sont essentiels pour attaquer et tuer directement les cellules infectées par le virus, tandis que les lymphocytes T CD4+ sont indispensables pour activer à la fois les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes B. Ces derniers sont eux-mêmes indispensables à la production de cytokines et d’anticorps. Les lymphocytes B se développent environ 1 semaine après l’apparition des premiers symptômes.
Le sérum sanguin d’une personne infectée par un virus, contient de nombreux anticorps différents, dont plusieurs centaines, dirigées contre différentes composantes du virus (épitopes viraux). Mais la capacité d’un anticorps à reconnaître un virus ne signifie pas qu’il est capable de le neutraliser (87). De nombreux tests sérologiques sont disponibles à ce jour et permettent de fournir des informations sur l’étendue de l’infection et d’estimer si l’immunité générée est protectrice. Dans un premiertemps, les anticorps produits par les lymphocytes B semblent être dirigés contre la protéine de la nucléocapside puis dans un second temps, des anticorps dirigés contre la glycoprotéine d’enveloppe S se développent. Certaines études émettent l’idée que la séroconversion se produit dans la seconde semaine suivant l’apparition des symptômes, avec un délai médian de 5 à 12 jours pour les anticorps IgM et de 14 jours pour les IgG et les IgA. Les premiers rapports suggèrent que certaines personnes infectées peuvent avoir une séroconversio retardée ou absente (55).

Table des matières

LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
ABREVIATIONS ET ACRONYMES
INTRODUCTION
1 GENERALITES SUR LES VIRUS
1.1 Origines
1.2 Définition
1.3 Structure
1.3.1 Le génome viral
1.3.2 La capside
1.3.3 L’enveloppe
1.4 Classification
1.5 Multiplication des virus
1.6 Prise en charge des pathologies virales
2 LE SARS-COV-2
2.1 Les épidémies de coronavirus
2.2 Transmission du virus
2.3 Structure et classification
2.4 Physiopathologie
2.4.1 Réplication virale
2.4.2 Complications physiopathologiques
2.5 Evolution clinique
2.5.1 Les atteintes cliniques typiques ou initialement décrites
2.5.2 Les atteintes atypiques ou initialement non décrites
2.5.3 Les complications multi-viscérales
2.5.4 Les facteurs de risque de gravité
2.6 Réponses immunitaires vis-à-vis du virus
2.7 Moyens diagnostics
3 ANALYSE DE LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES PATIENTS COVID AU CHU DE ROUEN DE MARS 2020 A MAI 2020
3.1 Etat des lieux au CHU de Rouen
3.2 Etat des connaissances sur la prise en charge thérapeutique des patients infectés par la COVID-19 en mars 2020
3.2.1 Principales molécules candidates
3.2.2 Les essais cliniques majeurs
3.3 Objectifs de l’étude
3.4 Matériels et méthodes
3.4.1 Choix de la prise en charge antivirale au CHU de Rouen
3.4.2 Constitution de la cohorte
3.4.3 Exploitation des données
3.4.4 Technique de dosage
3.4.5 Analyses statistiques
3.5 Résultats
3.5.1 Caractéristiques démographiques des patients
3.5.2 La prise en charge hospitalière
3.5.3 Conditions de prescription du lopinavir associé au ritonavir
3.5.4 Suivi clinico-biologique de la prescription de lopinavir associé au ritonavir
3.5.5 Adaptation de la prescription de lopinavir associé au ritonavir
3.6 Discussion
3.7 Perspectives
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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