ANALOGUES DE LA GnRH EN ADMINISTRATION CHRONIQUE CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL

ANALOGUES DE LA GnRH EN ADMINISTRATION CHRONIQUE CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL

Libération de LH et de FSH par les cellules de l’antéhypophyse.

Libération stimulée par la GnRH

La dénomination ‘’complexe hypothalamo-hypophysaire’’ vient du fait que ces deux organes sont intimement liés anatomiquement et physiologiquement. Il est communément admis qu’une libération de GnRH dans le système porte hypophysaire est suivie d’une libération de LH et FSH par les cellules gonadotropes. Nous venons d’aborder la pulsatilité de la sécrétion de GnRH, celle ci est déterminante dans les modalités de libération des gonadotrophines. Chaque fois que la pulsatilité de la sécrétion de GnRH a été démontrée, chaque pic de LH était précédé d’un pic de GnRH, mais chaque pic de GnRH n’est pas forcément suivi d’un pic de LH. La liaison entre l’activité électrique de l’hypothalamus, la libération de GnRH et la libération de LH au cours du temps est illustrée dans les figures 13 et 14. En fonction de l’espèce étudiée les variations de la fréquence des pics de GnRH induits expérimentalement provoquent des augmentations de la fréquence des pics de LH voire de FSH ou des diminutions. Une administration continue de GnRH provoque après une première phase de stimulation, une absence totale de sécrétion de LH et de FSH chez le rat et d’autres espèces (Broekmans et al., 1993). L’ensemble de ces constatations s’inscrit dans la théorie de l’oscillateur cérébral développée par Knobil (1980). Dans ce modèle, les variations de la fréquence des pics de sécrétion de GnRH permettent d’une part l’apparition de l’état pubertaire chez les individus, mais aussi la maîtrise de leur cycle sexuel et de la saisonnalité de leur activité sexuelle. La figure 15 présente l’expérience menée par Knobil (1980) mettant en évidence l’importance de la sécrétion pulsatile de GnRH par l’organisme dans la réponse des cellules hypophysaires sécrétant la LH. Nous aborderons en détail ce type de la réaction avec les propriétés des agonistes de la GnRH dans chaque espèce. D’autre part, une équipe a examiné la possibilité d’une sécrétion autonome de LH, c’est-à-dire sans aucune stimulation par la GnRH (Lewy et al., 1996). Les résultats qu’ils ont obtenus in vitro montrent qu’il existe une sécrétion autonome de LH suivant un rythme sinusoïdal d’une période de seize heures. Leur hypothèse serait que l’hypothalamus ne servirait que d’un modulateur du niveau des sécrétions et de l’amplitude des sécrétions hypophysaires.

Libération stimulée par d’autres médiateurs que la GnRH

 Suite à la découverte de la GnRH et de son rôle, il fut admis que la GnRH était le seul facteur de libération des gonadotrophines et qu’il n’existait qu’un seul type de récepteur à la GnRH sur les cellules hypophysaires responsables de la libération de LH et de FSH. Clayton et Catt décrivaient en 1981 un seul type de récepteur ayant une constante d’affinité élevée vis-à-vis de la GnRH : Kd=1,3×10-9 M et au nombre de 10 000 à 15 000 par cellule. Ces observations ont été récemment remises en cause quant à l’exclusivité de la GnRH dans la régulation de la sécrétion des gonadotrophines. Il apparaît qu’il existe des stimulations croisées entre les différents facteurs hypothalamiques de libération des hormones hypophysaires (Villalobos et al., 1997). Ces expériences mettent en évidence qu’il existe parmi l’ensemble des cellules hypophysaires sécrétant des gonadotrophines 47 à 55 % d’entre elles qui sont sensibles aux autres facteurs hypothalamiques de libération des hormones hypophysaires. La figure 16 présente le résultat de ces expériences concernant la réponse en augmentation de la concentration en calcium intracellulaire de quatre types de cellules hypothalamiques soumises à quatre facteurs hypothalamiques différents. La figure 17 présente la réponse de cellules hypophysaires synthétisant la FSH aux stimulations de différents facteurs hypothalamiques. On notera que ces cellules synthétisant de la FSH ne répondent pas uniquement à la GnRH, mais qu’un pourcentage important d’entre elles est sensible à d’autres facteurs libérés par l’hypothalamus. La conclusion de ces travaux est que la régulation de la sécrétion des différentes hormones hypophysaires, gonadotrophines comprises, ne serait pas simplement fonction de la régulation due au facteur hypothalamique qui leur est propre mais à une association de stimulations des facteurs hypothalamiques. Ces interactions pourraient expliquer la modulation des réponses aux stimulations par la GnRH en fonction de l’état de stress, de lactation, de croissance et autres paramètres des individus étudiés.

Table des matières

Table des abréviations
Index des figures
Index des tableaux
Introduction
PREMIERE PARTIE ASPECTS FONDAMENTAUX CONCERNANT LES ANALOGUES DE LA GnRH
I.Rappel du rôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire dans la régulation des fonctions de reproduction.
A.La GnRH naturelle dans le système hypothalamo-hypophysaire
1.Nature biochimique de la GnRH et sa synthèse par l’organisme
2.Mode de sécrétion de la GnRH
3.Catabolisme de la GnRH naturelle
4.Interaction de la GnRH avec les récepteurs hypophysaires
a.Première étape : liaison de la GnRH aux récepteurs membranaires des cellules gonadotropes de l’antéhypophyse
b.Deuxième étape : de l’activation des récepteurs à la sécrétion de LH, une succession de messages intracellulaires
5.Présence de récepteurs à la GnRH ailleurs que sur les cellules gonadotropes de l’hypophyse
B.Conséquences de la sécrétion de GnRH sur l’activité hypophysaire et sur l’activité des organes sexuels.
1.Libération de LH et de FSH par les cellules de l’antéhypophyse
a.Libération stimulée par la GnRH
b.Libération stimulée par d’autres médiateurs que la GnRH.
2.Régulation des fonctions endocriniennes
a.Chez le mâle
b.Chez la femelle
3.Impact de la sécrétion des gonadotrophines sur les organes reproducteurs.
II.Les analogues de synthèse de la GnRH, agonistes et antagonistes en administration chronique
A.Synthèse et objectifs de synthèse des analogues de la GnRH
1.Développement des agonistes
2.Développement des antagonistes
B.Interactions des analogues de la GnRH avec les récepteurs hypophysaires
1.Interactions des agonistes
2. Intéractions des antagonistes
III. Intérêt des systèmes à diffusion continue des analogues
DEUXIEME PARTIE APPLICATIONS ACTUELLES ET ENVISAGEES DES ANALOGUES DE LA GnRH EN ADMINISTRATION CHRONIQUE CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
I.Utilisations des analogues de la GnRH en système longue action en médecine humaine
A.Maîtrise de la reproduction
1.Protocoles de fécondation in vitro et de transfert embryonnaire
2.Méthodes de contraception chez l’homme et la femme
B.Intervention dans des traitements d’affections concernant les organes génitaux et le pancréas
1.Polykystose ovarienne
2.Puberté précoce
3.Endométriose
4.Hypertrophie bénigne de la prostate
5.Tumeurs de la prostate
6.Tumeurs utérine
7.Cancer du sein
8. Tumeurs épithéliales de l’ovaire
9. Tumeurs du pancréas
II. Utilisations envisagées des analogues de la GnRH en systèmes longue action en médecine vétérinaire
A.Chez les carnivores.
1.Rappels de physiologie et de médecine de la fonction de reproduction du chien et du chat
a.Chez le chien
b. Chez le chat
2.Pharmacologie des analogues de la GnRH chez le chien
a.Pharmacologie des agonistes
b.Pharmacologie des antagonistes
3.Utilisations potentielles des agonistes de la GnRH chez les carnivores
a.Contraception chez le chien mâle
b.Traitement des affections prostatiques
c.Contraception chez la chienne
d.Contraception chez la chatte
e.Induction d’œstrus en période d’anœstrus chez la chienne
f.Traitement des tumeurs mammaires chez la chienne
B.Chez les ruminants
1.Rappel des particularités de la fonction de reproduction chez les bovins.
2.Particularités des récepteurs à la GnRH chez les bovins
3. Réponse des ruminants aux administrations chroniques d’analogues de la GnRH
a.Chez la vache i. Effet de l’administration chronique d’agoniste de la GnRH sur la sécrétion de LH et FSH
ii.Effet de l’administration chronique d’un agoniste de la GnRH sur la croissance folliculaire
iii.Effet de l’administration d’antagoniste de la GnRH sur l’ovulation
iv.Effet de l’administration chronique d’un agoniste de la GnRH sur la concentration en progestérone
b.Chez le bovin mâle. i.Effet de l’administration chronique d’un agoniste de la GnRH sur les concentrations en gonadotrophines
ii.Effet de l’administration chronique d’un agoniste de la GnRH sur la concentration en testostérone
4.Utilisation des analogues de la GnRH en reproduction assistée chez les ruminants. a.Utilisation d’un antagoniste de la GnRH dans un protocole de superovulation chez la chèvre
b.Utilisation d’implants d’agoniste de la GnRH dans des protocoles de superovulation chez la génisse
c.Utilisation d’implants contenant un agoniste de la GnRH dans un protocole de synchronisation des chaleurs pour insémination artificielle sur des vaches subfertiles en lactation
d.Réduction de l’anœstrus post partum chez la vache allaitante par un implant contenant un agoniste de la GnRH
e.Contraception chez la génisse pour contrôler la période de mise à la reproduction
C.Utilisation d’implants contenant des analogues de la GnRH chez la jument
1.Rappels de physiologie de la reproduction équine
2.Contrôle de l’ovulation de la jument par des implants délivrant un agoniste de la GnRH
3.Induction d’œstrus en période d’anœstrus chez la jument avec des implants d’agonistes de la GnRH
D.Utilisation d’implants d’agonistes de la GnRH comme alternative à la castration chirurgicale des mâles en production porcine
Conclusion
Bibliographie

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