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Physiopathologie
Les modifications physiologiques causées par le paludisme sont directement ou indirectement liées à la schizogonie érythrocytaire. Leur gravité dépend de l’espèce plasmodiale, de la densité parasitaire et de la prémunition de l’hôte.
La fièvre est due à l’éclatement des rosaces qui libèrent dans le torrent circulatoire, un pigment malarique (hémozoïne). Ce dernier se comporte comme une substance pyrogène dont l’effet est comparable à celui d’une endotoxine.
Les érythrocytes sont détruits par les parasites qu’ils hébergent, favorisant l’installation de l’anémie due à l’hémolyse permanente. Les hématies peuvent être saines par un mécanisme immunologique surtout dans les infections à P. falciparum lorsqu’elles fixent les antigènes plasmodiaux.
L’hémoglobine libérée par l’hémolyse provoquée est partiellement transformée dans le foie en bilirubine. L’excès est éliminé dans les urines (hémoglobinurie).
La splénomégalie notée dans l’infection paludéenne est provoquée par l’hypertrophie de la pulpe blanche (lymphocytes petits et grands, cellules réticulaires, macrophages).
L’hyperactivité des cellules de Küpffer chargées de la phagocytose arrive à obstruer les veines lobulaires. L’hépatomégalie est légère et ne survient qu’au bout d’une longue période.
La formation de complexes antigènes-anticorps et leur dépôt dans la membrane basale causent une surcharge affectant par conséquent le rein et entraînant une diminution de la capacité d’épuration de cet organe, particulièrement sollicité en cas d’hémolyse. Le blocage rénal par destruction massive de globules rouges est le danger principal de la fièvre bilieuse hémoglobinurique.
La schizogonie profonde de P. falciparum est à l’origine de complications redoutables dont le paludisme cérébral. Celui-ci consiste en des thromboses capillaires, responsables de lésions vasculaires et hémorragiques. Ces dernières provoquent des altérations dégénératives des cellules nerveuses, entourées d’infiltrats cellulaires.
Trois principales hypothèses sont retenues sur les mécanismes physiopathologiques du paludisme cérébral
L’hypothèse mécanique : Encore appelée effet sludge, ou théorie de l’envasement, elle repose sur la séquestration d’hématies parasitées dans les capillaires et les veinules cérébraux. Ces hématies contiennent surtout des schizontes, des corps en rosace, et plus rarement des trophozoïtes matures. Elles s’agglutinent, forment des microthrombi, et provoquent une baisse du flux sanguin cérébral. Il en résulte une hypoxie avec ischémie locale. Les hypothèses étiologiques à cette théorie mécanique sont multiples: déformabilité réduite des hématies parasitées, présence de thrombi, modification de l’endothélium cérébral avec des phénomènes de cytoadhérence entre hématies parasitées et cellules endothéliales et formation de « rosettes ».
L’hypothèse de l’augmentation de la perméabilité capillaire : Elle a comme support, la production de kinines par le parasite, qui seraient à l’origine d’une augmentation de la perméabilité capillaire, avec fuite du plasma et des protéines à travers la barrière hémo-méningée ; il résulterait un œdème cérébral avec coma, puis une hémoconcentration et une stase sanguine (avec chute du flux microcirculatoire).
L’hypothèse immunologique : le mécanisme évoqué ici est une vascularité à immuns complexes circulants, car la présence d’immuns complexes circulants, de cryoglobulines et la diminution du complément sont fréquemment observées au cours de l’accès pernicieux. En outre, le rôle de médiateurs sécrétés par les macrophages stimulés, dans la survenue de lésions neurologiques dans l’accès pernicieux a été évoqué. La participation du tumor necrosis factor alpha (TNFa) a été confirmée chez l’animal (43, 44). Rôles de médiateurs tels le TNFa et les interleukines 1, 2 et 6 ont été confirmés chez l’homme [5, 8, 48, 72].
Formes cliniques
Les manifestations de la maladie sont polymorphes. Il en est ainsi dans leur expression comme dans leur gravité. Les divers aspects donnent lieu à des tableaux cliniques distincts [6, 37, 72]
Le paludisme de primo-invasion
Il atteint généralement l’enfant et le sujet neuf. Il comporte deux phases :
– l’incubation qui dure 20 jours est cliniquement muette,
– l’invasion, peu spécifique, est marquée par l’apparition d’une fièvre continue. Le tableau clinique associe anorexie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, céphalées et myalgies. A l’examen clinique, le foie augmente souvent de volume. Par contre, la rate reste normale [72].
Accès palustre simple
La gravité et l’évolution d’un accès palustre dépendent de l’espèce plasmodiale impliquée, mais également de l’âge du patient, de ses caractéristiques génétiques, de son état d’immunité et de nutrition, ainsi que de son état général de santé.
La période d’incubation : l’intervalle entre l’infection et les premiers signes cliniques est d’environ 7 à 12 jours après une piqûre infestante dans le cas de paludisme à P. falciparum.
La fièvre est au premier plan, suivie des myalgies, des courbatures, des troubles digestifs à type de nausées, vomissement, douleurs abdominales.
– La période d’état
des frissons intenses (1 à 2 heures),
une température corporelle élevée (40-41 ºC pendant 1 à 4 heures),
un stade de sueurs abondantes précédant la disparition de la fièvre, entre 1 à 2 heures.
Les intervalles entre les accès sont déterminés par la longueur du cycle érythrocytaire de l’espèce plasmodiale impliquée. L’ensemble de l’accès dure de 8 à 12 heures.
On parle de :
fièvre tierce, toutes les 48 heures pour P. falciparum, P. vivax et P. ovale. fièvre quarte, toutes les 72 heures pour P. malariae.
A l’examen, outre l’herpès labial, on note une hépatomégalie, parfois une splénomégalie, absente au début du cycle et n’apparaissant qu’après un certain délai d’évolution. Toutefois, elle est fréquente au cours des accès de réinfestations.
L’évolution est favorable en quelques jours sous traitement correct. En absence de traitement ou lors d’un traitement mal administré, une rechute peut subvenir quelques semaines ou quelques mois plus tard.
L’accès peut aussi évoluer vers des complications parmi lesquelles la plus redoutée est l’accès pernicieux ou le paludisme grave [9, 27, 72].
Paludisme viscéral évolutif
Il survient en zone d’endémie, essentiellement chez les enfants soumis à des infestations répétées à P. falciparum et/ou P. vivax et assujettis à une chimio prophylaxie irrégulière ou peu efficace. A cette forme subaiguë ou chronique du paludisme, le praticien associe les caractéristiques suivantes : une anémie, parfois intense, voire avec complications, un subictère, une splénomégalie constante, une fébricule irrégulière à 38°C, parfois des poussées thermiques plus importantes et un retard staturo-pondérale chez l’enfant. L’altération de l’état général est évidente : asthénie, anorexie, amaigrissement. L’état du malade s’aggrave jusqu’à la cachexie. Malgré tout cela, les antipaludiques apportent une guérison spectaculaire [72].
Fièvre bilieuse hémoglobinurique
Elle est une complication actuellement rarissime survenant chez des individus, anciennement atteints de paludisme à P. falciparum, vivant dans les pays de forte endémie et traités par la quinine. Elle est consécutive à un éclatement des globules rouges à l’intérieur des vaisseaux (hémolyse intra vasculaire). Elle constitue une manifestation d’ordre immuno-allergique. Le début brutal est marqué par des lombalgies violentes, un état de prostration, une fièvre avec vomissements, un ictère hémolytique, une anémie et un collapsus [72].
Accès pernicieux
On l’appelle plus généralement paludisme grave. Il est caractérisé par l’importance de la souffrance cérébrale. Il constitue le grand drame du paludisme à P. falciparum. Cette encéphalopathie aiguë fébrile résulte d’une intense multiplication des hématozoaires dans les capillaires viscéraux et intracérébraux. L’OMS définit le paludisme sévère comme la présence d’hématozoaires dans le sang associée à l’un des signes suivants : fièvre à plus de 40°C, pouls à plus de 200 battements/min, coma d’emblée, état convulsif, hypertonie surtout paroxystique, anémie à moins de 3g/dl, œdème pulmonaire, hépatomégalie, déshydratation et hypoglycémie.
Le paludisme grave atteint les sujets dépourvus d’immunité en zone de forte endémie. Il s’agit surtout d’enfants de 4 mois à 4 ans et des sujets neufs ou transplantés s’ils négligent leur chimioprophylaxie.
En zone d’hypo endémie ou le paludisme est plutôt saisonnier, les adultes autochtones mal prémunis ne sont pas épargnés par l’accès pernicieux.
Pouvant généralement être lié à une parasitémie élevée, le paludisme grave est surtout fréquent sous les tropiques, en fin d’hivernage, période de transmission active du paludisme.
Son évolution dépend de la rapidité et de la qualité du traitement. Lorsqu’il est administré dans les normes du temps, la guérison survient sans séquelles. En absence de traitement, il est souvent fatal en 2 ou 3 jours [13, 72].
Autres formes
On peut citer, le paludisme transfusionnel, le paludisme de la femme enceinte.
Diagnostic biologique
C’est le diagnostic de certitude par la mise en évidence du parasite dans le sang
Diagnostic direct
Il consiste en la mise en évidence du parasite. On distingue :
Goutte épaisse et Frottis mince
Ils demeurent les techniques microscopiques conventionnelles de référence et nécessitent une méthodologie simple, mais précise et rigoureuse.
Le frottis mince permet l’étude morphologique des hématozoaires et le diagnostic différentiel entre les espèces plasmodiales (il reste toujours un défi même pour un lecteur averti). Sa sensibilité est 100 parasites/μl de sang.
La goutte épaisse est largement utilisée pour le diagnostic de routine. Sa sensibilité est d’environ 10-20 parasites/μl de sang [29, 101].
Techniques de la biologie moléculaire
Ces techniques sont basées sur la détection du matériel génétique du parasite (ADN). Elles sont très sensibles et très spécifiques et le plus souvent utilisées dans le domaine de la recherche. L’amplification génique par PCR est la technique la plus utilisée [25, 34, 37].
Polymerase Chain Reaction : PCR
C’est une technique très sensible qui permet de détecter de très faibles parasitémies de l’ordre de 0.3 parasite/μl de sang avec une possibilité de quantification de l’ADN plasmodial en utilisant la PCR quantitative. Ses exigences en matériel et son coût font qu’elle soit encore réservée aux laboratoires spécialisés [38, 46, 49].
Amplification isotherme de l’ADN induite par boucle : LAMP
C’est une nouvelle méthode moléculaire simple et rapide, reposant sur une amplification isotherme de l’ADN. La LAMP est un test qualitatif à des fins de diagnostic pour la détection de très faibles parasitémies de Plasmodium sp, dans des échantillons de sang humain et peut se réaliser sur l’illumipro-10TM (Illumigene® Malaria) [47, 70].
Diagnostic indirect
Il repose sur la détection d’antigènes ou d’anticorps plasmodiaux. Les moyens de diagnostic indirect les plus utilisés sont les tests de diagnostic rapides (TDR) et la sérologie.
Tests de Diagnostic Rapide : TDR
Il s’agit de trousses de détection prêtes à l’emploi qui permettent en quelques minutes et sans matériel particulier, de mettre en évidence la présence de Plasmodium.
C’est une méthode immuno-chromatographique qui utilise des anticorps monoclonaux dirigés contre les antigènes (HRP2, PLDH) ou les enzymes (Aldolase) du Plasmodium qui sont fixés sur des bandelettes de nitrocellulose.
La persistance des antigènes plusieurs jours après guérison constituent un des inconvénients majeurs de ces tests [66, 101].
Diagnostic sérologique
Cette technique permet de mettre en évidence des anticorps anti-Plasmodium dans le sérum des sujets. Elle n’a pas d’intérêt pour un diagnostic d’urgence. La sérologie a un intérêt surtout épidémiologique (évaluer l’endémicité d’une région donnée).
TRAITEMENT
Le traitement du paludisme est basé sur l’utilisation de médicaments antipaludiques, qui sont des molécules chimiques dirigés contre les différentes formes et stades parasitaires.
L’OMS recommande d’utiliser les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) pour traiter les cas de paludisme simple à P. falciparum. Les CTA ont été adoptées comme traitement de première intention au Sénégal depuis 2006.
Traitement du paludisme simple
Principales molécules antipaludiques
Schizonticides
Ce sont des molécules qui, par divers mécanismes, tuent les parasites lorsqu’ils sont au stade de schizonte. Les schizonticides comprennent deux groupes :
• La quinine et ses dérivés
La quinine et ses dérivés agissent en interférant avec l’utilisation de l’hémoglobine dans la vacuole nutritive et inhibent ainsi la formation de l’hémozoïne
– les amino-alcools : la quinine
– les amino-4-quinoléine : la chloroquine, l’amodiaquine
– les amino-8-quinoléine : la primaquine
• L’artémisinine et ses dérivés
Gamétocytocides
Dans ce groupe, on a l’artémisinine (et ses dérivés) et la primaquine qui sont connus pour leur action gamétocytocide. Ce sont aussi des antipaludiques de type peroxyde, qui interfèrent avec l’utilisation de l’hémoglobine par libération de radicaux libres, toxiques pour le parasite. On peut citer comme exemple l’artémisinine, l’arthéméter, l’artésunate, la dihydroartémisinine [32]
Autres molécules antipaludiques
• Les antifolates
Ils agissent au niveau de la voie de synthèse des folates qui est essentielle dans la synthèse des acides nucléiques.
Les antifolates sont divisés en deux groupes :
les antifoliques qui inhibent la dihydroptéroate synthétase et produisent l’acide folique. Exemple : la Sulfadoxine.
les antifoliniques qui inhibent la dihydrofolate réductase intervenant dans la production de l’acide folique. Exemple : Proguanil, Pyriméthamine.
• Les naphtoquinones
L’atovaquone est un inhibiteur des fonctions mitochondriales qui bloque la chaine de transfert d’électron au niveau de son enzyme clé, la dihydrooratate déshydrogénase.
• Les antibiotiques
Les tétracyclines (doxycycline) et les macrolides (clindamycine) agissent sur la synthèse protéique par inhibition de certaines fonctions de l’apicoplaste.
Associations d’antipaludiques
L’O.M.S classe les associations d’antipaludiques en deux grands groupes :
– Les associations à base d’artémisinine
Ces associations thérapeutiques consistent à administrer simultanément au moins deux schizonticides sanguins agissant indépendamment l’un de l’autre et dont la cible biochimique dans l’hématozoaire est différente. Elles reposent sur un double principe :
• Une association médicamenteuse est souvent efficace
• Dans le cas très improbable où un hématozoaire mutant résistant à l’un des médicaments apparaît spontanément au cours de l’infestation, il serait tué par l’autre molécule.
Les CTA présentent différents avantages :
elles permettent d’obtenir une clairance parasitaire rapide et une disparition des symptômes en réduisant le nombre d’hématozoaires d’un facteur de 100 à 1000/cycle asexué.
Les composés artémisiniques réduisent le portage des gamétocytes et par conséquent la transmissibilité du paludisme.
Bonne tolérance.
La clairance parasitaire de 100% pour les CTA est tributaire de l’efficacité du médicament associé, lequel doit persister à une concentration parasiticide jusqu’à ce que tous les hématozoaires infestants aient été tués. Pour cela un traitement de 3 jours à base d’artémisinine est nécessaire afin de réduire la parasitémie d’au moins 90%. Dans cette hypothèse, on a la certitude que la molécule associée n’aura plus qu’à éliminer environ 10% de la parasitémie, ce qui permet la réduction du risque d’apparition de résistance.
L’O.M.S. recommande les associations suivantes :
Arthéméter + Luméfantrine (COARTEM®).
Artésunate + Amodiaquine (COARSUCAM®).
Artésunate + Méfloquine (ARTEQUIN®).
Artésunate + SulfadoxineŔPyrimethamine (ARSUDAR®)
Dihydroartémisinine+ Pipéraquine (DuoCOTEXIN®),
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE PALUDISME
I. GENERALITES
I.1. Définition
I.2. Agent pathogène
I.3. Vecteur
I.4. Mode de transmission
I.5. Facteurs favorisant la transmission
I.6. Cycle biologique du Plasmodium
I.7. Répartition dans le monde
I.8. Répartition au Sénégal
I.9. Physiopathologie
II. Formes cliniques
II.1. Le paludisme de primo-invasion
II.2. Accès palustre simple
II.3. Paludisme viscéral évolutif
II.4. Fièvre bilieuse hémoglobinurique
II.5. Le paludisme grave
II.5.1. Accès pernicieux
II.6. Autres formes
III. Diagnostic biologique
III.1. Diagnostic direct
III.1.1. Goutte épaisse et Frottis mince
III.1.2. Techniques de la biologie moléculaire
III.1.2.1. Polymerase Chain Reaction : PCR
III.1.2.2 Amplification isotherme de l’ADN induite par boucle : LAMP
III.2. Diagnostic indirect
III.2.1. Tests de Diagnostic Rapide : TDR
III.2.2. Diagnostic sérologique
IV. TRAITEMENT
IV.1. Traitement du paludisme simple
IV.1.1. Principales molécules antipaludiques
IV.1.1.1. Schizonticides
IV.1.1.2. Gamétocytocides
IV.1.1.3. Autres molécules antipaludiques
IV.2. Traitement du paludisme grave
IV.2.1. Molécules utilisées pour le traitement du paludisme grave
IV.2.1.1. Quinine injectable
IV.2.1.2. Artésunate injectable
IV.2.1.3. Artémether injectable
IV.3. Directives thérapeutiques au Sénégal
IV.3.1. Instructions pour l’application des protocoles de traitement du paludisme
IV.3.2. Directives relatives au traitement du paludisme grave au Sénégal
V. Chimioresistance
V.1. Définition
V.2. Etude des marqueurs moléculaires
VI. PROPHYLAXIE
VI.1. But
VI.1.1. Chimioprophylaxie
VI.1.2. Protection du sujet sain
VI.1.3. Vaccination
DEUXIEME PARTIE
I. METHODOLOGIE :
I.1. Cadre d’étude
I.2. Type d’enquête :
I.3. La population et durée de l’étude :
I.4. Critères d’inclusion :
I.5. Critères de non inclusion :
I.6. Laboratoire
I.7. Méthodes de collecte des données :
I.8. Saisie analyse et gestion de données
I.9. Aspects éthiques :
II. Résultats
II.1. Caractéristiques générales :
II.1.1. Fréquence d’hospitalisation :
I.1.2. Age
I.1.3. Sexe
I.1.4. Niveau socio-économique :
I.1.5. Lieu de résidence
I.1.6. Scolarisation :
I.1.8. Mode d’admission :
I.1.9. Motifs de consultation
II.2. Caractéristiques cliniques et biologiques
II.2.1. Signes généraux
II.2.1.1. Etat général
II.2.1.2. Ictère
II. 2.1.3. Etat de conscience
II.2.1.4. Détresse respiratoire
II.2.2. Signes physiques
II.2.3. L’hypoglycémie
II.2.4. Parasitémie
II.2.5. Hémogramme
II.2.5.1. Anémie
II.2.5.2. Thrombopénie :
II.3. Traitement
II.4. Durée d’hospitalisation
II.5. Critères de gravité
II.6. Mortalité
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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